El sistema glioxalasa es un conjunto de enzimas que llevan a cabo la desintoxicación del metilglioxal y los demás aldehídos reactivos que se producen como parte normal del metabolismo . [1] Este sistema se ha estudiado tanto en bacterias como en eucariotas . [2] [3]
Esta desintoxicación se logra mediante la acción secuencial de dos enzimas dependientes de tiol; en primer lugar, la glioxalasa І , que cataliza la isomerización del aducto hemitioacetal formado espontáneamente entre glutatión y 2-oxoaldehídos (como metilglioxal) en S-2-hidroxiacilglutatión. [4] [5] En segundo lugar, la glioxalasa ІІ hidroliza estos tiolesteres y, en el caso del catabolismo del metilglioxal, produce D-lactato y GSH a partir de SD-lactoil-glutatión. [6]
Este sistema muestra muchas de las características típicas de las enzimas que eliminan las toxinas endógenas. En primer lugar, en contraste con la asombrosa variedad de sustratos de muchas de las enzimas involucradas en el metabolismo xenobiótico , muestra una especificidad de sustrato estrecha. [2] En segundo lugar, los tioles intracelulares son necesarios como parte de su mecanismo enzimático y, en tercer lugar, el sistema actúa para reciclar los metabolitos reactivos a una forma que puede ser útil para el metabolismo celular.
Descripción general de la vía de la glioxalasa
Glioxalasa I (GLO1), glioxalasa II (GLO2) y glutatión reducido (GSH). En las bacterias, hay una enzima adicional que funciona si no hay GSH, se llama la tercera proteína glioxalasa, glioxalasa 3 (GLO3). GLO3 aún no se ha encontrado en humanos. [7]
La vía comienza con metilglioxal (MG), que se produce a partir de reacciones no enzimáticas con DHAP o G3P producidas en la glucólisis. Luego, el metilglioxal se convierte en Sd-lactoilglutatión por la enzima GLO1 con una cantidad catalítica de GSH, del cual se hidroliza en D-lactato no tóxico a través de GLO2, durante el cual el GSH se reforma para ser consumido nuevamente por GLO1 con una nueva molécula de MG. El D-lactato finalmente se metaboliza en piruvato . [7]
Regulación
Existen varios inductores de moléculas pequeñas que pueden inducir la vía de la glioxalasa al promover la función GLO1 para aumentar la conversión de MG en D-lactato, que se denominan activadores de GLO1, o al reducir directamente los niveles de MG o los niveles de sustrato de MG, que se denominan eliminadores de MG. . Activadores Glo1 incluyen la droga sintética candesartán o compuestos naturales resveratrol , fisetina , la combinación binaria de trans-resveratrol y hesperetina (Tres-HESP), manguiferina , isotiocianato de alilo , fenetilo isotiocianato , sulforafano , y metil bardoxolone , y eliminadores de MG incluyen aminoguanidina , alagebrium y benfotiamina . También está la piridoxamina de molécula pequeña , que actúa como activador de GLO1 y eliminador de MG. [7]
Se han descubierto muchos inhibidores de GLO1 ya que la actividad de GLO1 tiende a promoverse en las células cancerosas, por lo que GLO1 sirve como un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento con medicamentos contra el cáncer y ha sido el foco de muchos estudios de investigación sobre su regulación en las células tumorales. [7]
Aplicaciones médicas / Farmacología
La hiperglucemia , un efecto secundario causado por la diabetes, se combina con el estrés oxidativo para crear productos finales de glicación avanzada (AGE) que pueden conducir a la retinopatía diabética (RD) y causar síntomas como ceguera en adultos. [8]
La manipulación del sistema de glioxalasa en la retina de ratones ha demostrado que existe la posibilidad de dirigirse al sistema de glioxalasa para usarlo como tratamiento terapéutico para la ER al reducir la producción de AGE. [8]
El estrés oxidativo puede provocar el empeoramiento de enfermedades neurológicas como el Alzheimer , el Parkinson y el trastorno del espectro autista . Se ha descubierto que los flavonoides , un tipo de antioxidante que combate el estrés oxidativo en el cuerpo, ayudan a disminuir la producción de especies radicales de oxígeno (ROS) principalmente al prevenir la formación de radicales libres, pero también parcialmente al promover la vía de la glioxalasa a través del aumento de la transcripción de GSH. y subunidades constituyentes de GSH para aumentar los niveles intracelulares de GSH. [9]
Principales vías metabólicas que convergen en el ciclo de la glioxalasa
Aunque la vía de la glioxalasa es el principal sistema metabólico que reduce los niveles de metilglioxal en la célula, también se ha encontrado que otras enzimas convierten el metilglioxal en especies no productoras de AGE: específicamente, el 99% de la MG es procesada por el metabolismo de la glioxalasa, mientras que menos del 1% se metaboliza en hidroxiacetona por las aldoceto reductasas (AKR) o en piruvato por las aldehído deshidrogenasas (ALDH). [7] Se ha descubierto que otras reacciones producen MG que también se alimenta de la vía de la glioxalasa. Estas reacciones incluyen catabolismo de treonina y acetona , peroxidación de lípidos , autooxidación de glucosa y degradación de proteínas glucosiladas. [7]
Ver también
- Antioxidante
- Producto final de glicación avanzada
Referencias
- ^ Vander Jagt DL (1989). "El sistema glioxalasa". En Dolphin D, Poulson R, Avramovic O (eds.). En glutatión: aspectos químicos, bioquímicos y médicos. Parte A . Nueva York: John Wiley & Sons. págs. 597–641.
- ^ a b Dixon DP, Cummins L, Cole DJ, Edwards R (junio de 1998). "Sistemas de desintoxicación mediados por glutatión en plantas". Opinión actual en biología vegetal . 1 (3): 258–66. doi : 10.1016 / S1369-5266 (98) 80114-3 . PMID 10066594 .
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