La gramicidina S o gramicidina soviética [1] es un antibiótico eficaz contra algunas bacterias grampositivas y gramnegativas , así como algunos hongos .
Datos clinicos | |
---|---|
Vías de administración | Actual |
Identificadores | |
| |
Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
NIAID ChemDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 60 H 92 N 12 O 10 |
Masa molar | 1 141 0,470 g · mol -1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
(verificar) |
Es un derivado de la gramicidina , producida por la bacteria gram-positiva Bacillus brevis . La gramicidina S es un ciclodecapéptido, construido como dos pentapéptidos idénticos unidos de la cabeza a la cola, formalmente escrito como ciclo (- Val - Orn - Leu -D- Phe - Pro -) 2 . Es decir, forma una estructura de anillo compuesta por cinco aminoácidos diferentes, cada uno usado dos veces dentro de la estructura. [2] Otro punto interesante es que utiliza dos aminoácidos poco comunes en los péptidos : la ornitina y el estereoisómero atípico de la fenilalanina . Es sintetizado por la gramicidina S sintetasa. [3]
Biosíntesis
La vía biosintética de la gramicidina S consta de dos enzimas de péptido sintasas no ribosomales ( NRPS ), gramicidina S sintetasa I (GrsA) y gramicidina S sintetasa II (GrsB), para dar un producto como decapéptido cíclico. Dentro de la vía biosintética, hay un total de cinco módulos que reconocen, activan y condensan específicamente los aminoácidos a gramicidina S. El módulo inicial GrsA consta de tres dominios: Dominio de adenilación (A) donde incorpora el aminoácido y lo activa por adenilación. utilizando ATP, dominio de tiolación (T) o proteína portadora de peptidilo (PCP) en la que el aminoácido adenilado se une covalentemente al grupo 4´-fosfopanteteína y este se carga en la serina conservada en el dominio T, dominio de epimerización (E) donde epimeriza el L-aminoácido en D-aminoácido. [4] [5] [6] El módulo de inicio GrsA carga D-Phe en el sistema.
El segundo grupo de enzimas GrsB contiene cuatro módulos , cada uno de los cuales contiene dominios de condensación (C), adenilación (A) y tiolación (T) y dominio de tioesterasa (TE) al final. El dominio C forma un enlace peptídico entre dos aminoácidos, D-Phe y L-Pro. L-Val, L-Orn y L-Leu se incorporan secuencialmente en los siguientes tres módulos de GrsB. Después de repetir la síntesis del módulo completo una vez más, el dominio TE cicla y libera los dos péptidos y los dimeriza juntos para formar el producto final. [7]
Historia
La gramicidina S fue descubierta por el microbiólogo ruso Georgyi Frantsevitch Gause y su esposa Maria Brazhnikova en 1942. En el año, la gramicidina S se estaba utilizando en los hospitales militares soviéticos para tratar infecciones y finalmente se usó en las líneas del frente de combate en 1946. [8] Gause fue galardonado con el Premio Stalin de Medicina por su descubrimiento en 1946. En 1944, el Ministerio de Salud de la URSS envió a Gran Bretaña a Gramicidin S a través de la Cruz Roja Internacional en un esfuerzo de colaboración para establecer la estructura exacta. El químico inglés Richard Synge demostró que el compuesto era un antibiótico original y un polipéptido mediante cromatografía en papel. [9] Más tarde recibiría el Premio Nobel por su trabajo en cromatografía. La estructura cristalina fue finalmente establecida por Dorothy Hodgkin y Gerhard Schmidt ; Margaret Thatcher trabajó durante un período en 1947 con Gerhard Schmidt en el antibiótico Gramicidin S, como un proyecto de investigación de pregrado. La importancia de la gramicidina S y la investigación de antibióticos en general fue tan grande que Gause no fue perseguido durante el período de lisenkoísmo en la URSS, mientras que muchos de sus colegas sí lo fueron. De hecho, fue su necesidad de desarrollar nuevas cepas para producir antibióticos en masa lo que permitió colaboraciones políticamente sancionadas con genetistas como Joseph Rapoport y Alexander Malinovsky, quienes participarían activamente en la caída del lysenkoísmo. [8]
Estructura y efecto farmacológico
La gramicidina S se diferencia de otros tipos de gramicidina en que es un decapéptido cíclico catiónico y tiene una estructura de hoja beta antiparalela. La molécula de gramicidina S es anfifílica , con aminoácidos hidrófobos (cadenas laterales D-Phe, Val, Leu) y aminoácidos cargados (L-Orn). Presenta una fuerte actividad antibiótica frente a hongos gramnegativos y grampositivos e incluso frente a varios hongos patógenos. [11] El modo de acción no está del todo acordado, pero generalmente se acepta que se trata de la ruptura de la membrana lipídica y la mejora de la permeabilidad de la membrana citoplasmática bacteriana. [12] Desafortunadamente, al ser hemolítica incluso en concentraciones bajas, la gramicidina S solo se usa como aplicaciones tópicas en la actualidad. Además, la gramicidina S se ha empleado como espermicida y terapéutica para las úlceras genitales causadas por enfermedades de transmisión sexual . [13]
Referencias
- ↑ Gause GF, Brazhnikova MG (1944). "Gramicidin S y su uso en el tratamiento de heridas infectadas". Naturaleza . 154 (3918): 703. Bibcode : 1944Natur.154..703G . doi : 10.1038 / 154703a0 . S2CID 4125407 .
- ^ Llamas-Saiz AL, Grotenbreg GM, Overhand M, van Raaij MJ (marzo de 2007). "Canales de hoja beta retorcidos helicoidales de doble hebra en cristales de gramicidina S cultivados en presencia de ácidos trifluoroacético y clorhídrico". Acta Crystallographica. Sección D, Cristalografía biológica . 63 (Pt 3): 401–7. doi : 10.1107 / S0907444906056435 . PMID 17327677 .
- ^ Conti E, Stachelhaus T, Marahiel MA, Brick P (julio de 1997). "Base estructural para la activación de fenilalanina en la biosíntesis no ribosomal de gramicidina S" . El diario EMBO . 16 (14): 4174–83. doi : 10.1093 / emboj / 16.14.4174 . PMC 1170043 . PMID 9250661 .
- ^ Stachelhaus T, Marahiel MA (marzo de 1995). "Estructura modular de péptidos sintetasas revelada por disección de la enzima multifuncional GrsA" . La revista de química biológica . 270 (11): 6163–9. doi : 10.1074 / jbc.270.11.6163 . PMID 7534306 . S2CID 10325408 .
- ^ von Döhren H, Keller U, Vater J, Zocher R (noviembre de 1997). "Péptidos sintetasas multifuncionales". Revisiones químicas . 97 (7): 2675–2706. doi : 10.1021 / cr9600262 . PMID 11851477 .
- ^ Sieber SA, Marahiel MA (febrero de 2005). "Mecanismos moleculares subyacentes a la síntesis de péptidos no ribosomales: enfoques de nuevos antibióticos". Revisiones químicas . 105 (2): 715–38. doi : 10.1021 / cr0301191 . PMID 15700962 .
- ^ Miller LM, Mazur MT, McLoughlin SM, Kelleher NL (octubre de 2005). "Interrogación en paralelo de intermedios covalentes en la biosíntesis de gramicidina S mediante espectrometría de masas de alta resolución" . Ciencia de las proteínas . 14 (10): 2702–12. doi : 10.1110 / ps.051553705 . PMC 2253301 . PMID 16195555 .
- ^ a b Gall YM, Konashev MB (2001). "El descubrimiento de Gramicidin S: la transformación intelectual de GF Gause de biólogo a investigador de antibióticos y sobre su significado para el destino de la genética rusa". Historia y Filosofía de las Ciencias de la Vida . 23 (1): 137–50. PMID 12212443 .
- ^ "RLM Synge (bioquímico británico)" . Enciclopedia Británica en línea .
- ^ Yamada K, Unno M, Kobayashi K, Oku H, Yamamura H, Araki S, et al. (Octubre de 2002). "Estereoquímica de cadenas laterales de ornitina protegidas de derivados de gramicidina S: estructura cristalina de rayos X del derivado bis-Boc-tetra-N-metilo de gramicidina S". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 124 (43): 12684–8. doi : 10.1021 / ja020307t . PMID 12392415 .
- ^ Kondejewski LH, Farmer SW, Wishart DS, Kay CM, Hancock RE, Hodges RS (octubre de 1996). "Modulación de estructura y actividad antibacteriana y hemolítica por tamaño de anillo en análogos cíclicos de gramicidina S" . La revista de química biológica . 271 (41): 25261–8. doi : 10.1074 / jbc.271.41.25261 . PMID 8810288 . S2CID 2015112 .
- ^ Prenner EJ, Lewis RN, Neuman KC, Gruner SM, Kondejewski LH, Hodges RS, McElhaney RN (junio de 1997). "Fases no laminares inducidas por la interacción de la gramicidina S con bicapas lipídicas. Una posible relación con la actividad disruptiva de la membrana". Bioquímica . 36 (25): 7906–16. doi : 10.1021 / bi962785k . PMID 9201936 .
- ^ Krylov YF (1993). Compendio de productos medicinales de Rusia (en ruso). Moscú: Inpharmchem Press. pag. 343.