H4K16ac es una modificación epigenética de la proteína de empaquetamiento de ADN Histona H4 . Es una marca que indica la acetilación en el decimosexto residuo de lisina de la proteína histona H4.
H4K16ac está en particularidad de tener dos de activación transcripcional y la represión actividades.
La pérdida de H4K20me3 junto con una reducción de H4K16ac es un fuerte indicador de cáncer.
Acetilación y desacetilación de lisina
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/3/35/Lysine_acetylation.svg/400px-Lysine_acetylation.svg.png)
Las proteínas se acetilan típicamente en residuos de lisina y esta reacción se basa en acetil-coenzima A como donante de grupo acetilo. En la acetilación y desacetilación de histonas, las proteínas de histonas se acetilan y desacetilan en residuos de lisina en la cola N-terminal como parte de la regulación génica . Normalmente, estas reacciones son catalizadas por enzimas con actividad histona acetiltransferasa (HAT) o histona desacetilasa (HDAC), aunque las HAT y HDAC también pueden modificar el estado de acetilación de proteínas que no son histonas. [1]
La regulación de factores de transcripción, proteínas efectoras, chaperonas moleculares y proteínas citoesqueléticas por acetilación y desacetilación es un importante mecanismo regulador postraduccional [2]. Estos mecanismos reguladores son análogos a la fosforilación y desfosforilación por la acción de quinasas y fosfatasas . El estado de acetilación de una proteína no solo puede modificar su actividad, sino que recientemente se ha sugerido que esta modificación postraduccional también puede dialogar con la fosforilación , metilación , ubiquitinación , sumoilación y otros para el control dinámico de la señalización celular. [3] [4] [5]
En el campo de la epigenética , se ha demostrado que la acetilación (y desacetilación ) de histonas son mecanismos importantes en la regulación de la transcripción de genes. Las histonas, sin embargo, no son las únicas proteínas reguladas por acetilación postraduccional .
Nomenclatura
H4K16ac indica acetilación de lisina 16 en la subunidad de la proteína histona H4: [6]
Abbr. | Significado |
H4 | Familia de histonas H4 |
K | abreviatura estándar de lisina |
dieciséis | posición del residuo de aminoácido (contando desde el extremo N) |
C.A | grupo acetilo |
Modificaciones de histonas
El ADN genómico de las células eucariotas se envuelve alrededor de moléculas de proteínas especiales conocidas como histonas . Los complejos formados por el bucle del ADN se conocen como cromatina . La unidad estructural básica de la cromatina es el nucleosoma : este consiste en el núcleo octámero de las histonas (H2A, H2B, H3 y H4), así como una histona enlazadora y alrededor de 180 pares de bases de ADN. Estas histonas centrales son ricas en residuos de lisina y arginina. El extremo carboxilo (C) terminal de estas histonas contribuye a las interacciones histona-histona, así como a las interacciones histona-ADN. Las colas cargadas del terminal amino (N) son el sitio de las modificaciones postraduccionales, como la que se observa en H3K36me3 . [7] [8]
Implicaciones epigenéticas
La modificación postraduccional de las colas de histonas por complejos modificadores de histonas o complejos remodeladores de cromatina es interpretada por la célula y conduce a una salida transcripcional combinatoria compleja. Se cree que un código de histonas dicta la expresión de genes mediante una interacción compleja entre las histonas en una región en particular. [9] La comprensión e interpretación actuales de las histonas proviene de dos proyectos a gran escala: ENCODE y la hoja de ruta Epigenómica. [10] El propósito del estudio epigenómico fue investigar los cambios epigenéticos en todo el genoma. Esto condujo a estados de cromatina que definen regiones genómicas agrupando las interacciones de diferentes proteínas y / o modificaciones de histonas. Los estados de cromatina se investigaron en células de Drosophila observando la ubicación de unión de proteínas en el genoma. El uso de la secuenciación de ChIP reveló regiones en el genoma caracterizadas por diferentes bandas. [11] También se perfilaron diferentes etapas de desarrollo en Drosophila, se hizo hincapié en la relevancia de la modificación de histonas. [12] Una mirada a los datos obtenidos condujo a la definición de estados de cromatina basados en modificaciones de histonas. [13]
El genoma humano se anotó con estados de cromatina. Estos estados anotados se pueden utilizar como nuevas formas de anotar un genoma independientemente de la secuencia del genoma subyacente. Esta independencia de la secuencia de ADN refuerza la naturaleza epigenética de las modificaciones de histonas. Los estados de cromatina también son útiles para identificar elementos reguladores que no tienen una secuencia definida, como los potenciadores . Este nivel adicional de anotación permite una comprensión más profunda de la regulación de genes específicos de la célula. [14]
Importancia
En segundo lugar, puede bloquear la función de los remodeladores de cromatina. [15] En tercer lugar, neutraliza la carga positiva de las lisinas. [15] La acetilación de histona H4 en lisina 16 (H4K16Ac) es especialmente importante para la estructura y función de la cromatina en una variedad de eucariotas y es catalizada por histonas lisina acetiltransferasas específicas (HAT). H4K16 es particularmente interesante porque es el único sitio acetilable de la cola N-terminal de H4 y puede influir en la formación de una estructura compacta de cromatina de orden superior. [15] La hipoacetilación de H4K16 parece provocar un retraso en el reclutamiento de las proteínas de reparación del ADN en los sitios de daño del ADN en un modelo de ratón de envejecimiento prematuro, como el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford . [16] H4K16Ac también tiene funciones en la activación transcripcional y el mantenimiento de la eucromatina . [17]
Activación y represión
H4K16ac es inusual porque está asociado tanto con la activación como con la represión transcripcional. El bromodominio de TIP5, parte de NoRC, se une a H4K16ac y luego el complejo NoRC silencia el ADNr con HAT y DNMT. [18]
También hay una reducción en los niveles de H3K56ac durante el envejecimiento y un aumento en los niveles de H4K16ac. [19] El aumento de H4K16ac en las células de levadura viejas se asocia con la disminución de los niveles de HDAC Sir2, que puede aumentar la esperanza de vida cuando se sobreexpresa. [19]
Marcador de cáncer
La pérdida de la marca represiva H4K20me3 define el cáncer junto con una reducción de la marca H4K16ac activante. No está claro cómo la pérdida de una marca represiva y activadora es un indicador de cáncer. [20] No está claro exactamente cómo, pero esta reducción ocurre en secuencias repetitivas junto con la metilación general del ADN reducida. [18]
Métodos
La acetilación de la marca de histona se puede detectar de varias formas:
1. La secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina (secuenciación de ChIP ) mide la cantidad de enriquecimiento de ADN una vez que se une a una proteína objetivo y se inmunoprecipita . Da como resultado una buena optimización y se utiliza in vivo para revelar la unión ADN-proteína que se produce en las células. ChIP-Seq se puede utilizar para identificar y cuantificar varios fragmentos de ADN para diferentes modificaciones de histonas a lo largo de una región genómica. [21]
2. La secuenciación de nucleasas microcócicas ( MNase-seq ) se usa para investigar regiones que están unidas por nucleosomas bien posicionados. El uso de la enzima nucleasa microcócica se emplea para identificar la posición de los nucleosomas. Se observa que los nucleosomas bien posicionados tienen un enriquecimiento de secuencias. [22]
3. El ensayo de secuenciación de cromatina accesible a transposasa ( ATAC-seq ) se utiliza para buscar regiones libres de nucleosomas (cromatina abierta). Utiliza transposón Tn5 hiperactivo para resaltar la localización del nucleosoma. [23] [24] [25]
Ver también
- Acetilación de histonas
Referencias
- ^ Sadoul K, Boyault C, Pabion M, Khochbin S (2008). "Regulación del recambio proteico por acetiltransferasas y desacetilasas". Biochimie . 90 (2): 306–12. doi : 10.1016 / j.biochi.2007.06.009 . PMID 17681659 .
- ^ Glozak MA, Sengupta N, Zhang X, Seto E (2005). "Acetilación y desacetilación de proteínas no histonas". Gene . 363 : 15-23. doi : 10.1016 / j.gene.2005.09.010 . PMID 16289629 .
- ^ Yang XJ, Seto E (2008). "Acetilación de lisina: diafonía codificada con otras modificaciones postraduccionales" . Mol. Celular . 31 (4): 449–61. doi : 10.1016 / j.molcel.2008.07.002 . PMC 2551738 . PMID 18722172 .
- ^ Eddé B, Denoulet P, de Néchaud B, Koulakoff A, Berwald-Netter Y, Gros F (1989). "Modificaciones postraduccionales de tubulina en neuronas de cerebro de ratón cultivadas y astroglia". Biol. Celular . 65 (2): 109-117. doi : 10.1016 / 0248-4900 (89) 90018-x . PMID 2736326 .
- ^ Maruta H, Greer K, Rosenbaum JL (1986). "La acetilación de la alfa-tubulina y su relación con el montaje y desmontaje de microtúbulos" . J. Cell Biol . 103 (2): 571–579. doi : 10.1083 / jcb.103.2.571 . PMC 2113826 . PMID 3733880 .
- ^ Huang, Suming; Litt, Michael D .; Ann Blakey, C. (30 de noviembre de 2015). Expresión y regulación de genes epigenéticos . págs. 21–38. ISBN 9780127999586.
- ^ Ruthenburg AJ, Li H, Patel DJ, Allis CD (diciembre de 2007). "Compromiso multivalente de modificaciones de cromatina por módulos de enlace enlazados" . Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 8 (12): 983–94. doi : 10.1038 / nrm2298 . PMC 4690530 . PMID 18037899 .
- ^ Kouzarides T (febrero de 2007). "Modificaciones de cromatina y su función". Celular . 128 (4): 693–705. doi : 10.1016 / j.cell.2007.02.005 . PMID 17320507 .
- ^ Jenuwein T, Allis CD (agosto de 2001). "Traducir el código de histonas" . Ciencia . 293 (5532): 1074–1080. CiteSeerX 10.1.1.453.900 . doi : 10.1126 / science.1063127 . PMID 11498575 .
- ^ Birney E , Stamatoyannopoulos JA , Dutta A , Guigó R, Gingeras TR, Margulies EH, et al. (Consorcio del Proyecto ENCODE) (junio de 2007). "Identificación y análisis de elementos funcionales en el 1% del genoma humano por el proyecto piloto ENCODE" . Naturaleza . 447 (7146): 799–816. Código Bibliográfico : 2007Natur.447..799B . doi : 10.1038 / nature05874 . PMC 2212820 . PMID 17571346 .
- ^ Filion GJ, van Bemmel JG, Braunschweig U, Talhout W, Kind J, Ward LD, Brugman W, de Castro IJ, Kerkhoven RM, Bussemaker HJ, van Steensel B (octubre de 2010). "El mapeo sistemático de la ubicación de proteínas revela cinco tipos principales de cromatina en las células de Drosophila" . Celular . 143 (2): 212–24. doi : 10.1016 / j.cell.2010.09.009 . PMC 3119929 . PMID 20888037 .
- ^ Roy S, Ernst J, Kharchenko PV, Kheradpour P, Negre N, Eaton ML, et al. (Consorcio modENCODE) (diciembre de 2010). "Identificación de elementos funcionales y circuitos reguladores por Drosophila modENCODE" . Ciencia . 330 (6012): 1787–97. Código Bibliográfico : 2010Sci ... 330.1787R . doi : 10.1126 / science.1198374 . PMC 3192495 . PMID 21177974 .
- ^ Kharchenko PV, Alekseyenko AA, Schwartz YB, Minoda A, Riddle NC, Ernst J, et al. (Marzo de 2011). "Análisis completo del paisaje de la cromatina en Drosophila melanogaster" . Naturaleza . 471 (7339): 480–5. Código Bibliográfico : 2011Natur.471..480K . doi : 10.1038 / nature09725 . PMC 3109908 . PMID 21179089 .
- ^ Kundaje A, Meuleman W, Ernst J, Bilenky M, Yen A, Heravi-Moussavi A, Kheradpour P, Zhang Z, et al. (Roadmap Epigenomics Consortium) (febrero de 2015). "Análisis integrativo de 111 epigenomas humanos de referencia" . Naturaleza . 518 (7539): 317–30. Código Bibliográfico : 2015Natur.518..317. . doi : 10.1038 / nature14248 . PMC 4530010 . PMID 25693563 .
- ^ a b c Taylor GC, Eskeland R, Hekimoglu-Balkan B, Pradeepa MM, Bickmore WA (diciembre de 2013). "La acetilación de H4K16 marca genes activos y potenciadores de células madre embrionarias, pero no altera la compactación de la cromatina" . Investigación del genoma . 23 (12): 2053–65. doi : 10.1101 / gr.155028.113 . PMC 3847775 . PMID 23990607 .
- ^ Krishnan V, Chow MZ, Wang Z, Zhang L, Liu B, Liu X, Zhou Z (julio de 2011). "La hipoacetilación de la lisina 16 de la histona H4 está asociada con la reparación defectuosa del ADN y la senescencia prematura en ratones deficientes en Zmpste24" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (30): 12325–30. Código bibliográfico : 2011PNAS..10812325K . doi : 10.1073 / pnas.1102789108 . PMC 3145730 . PMID 21746928 .
- ^ Shogren-Knaak M, Ishii H, Sun JM, Pazin MJ, Davie JR, Peterson CL (febrero de 2006). "La acetilación de la histona H4-K16 controla la estructura de la cromatina y las interacciones de las proteínas" . Ciencia . 311 (5762): 844–7. Código Bibliográfico : 2006Sci ... 311..844S . doi : 10.1126 / science.1124000 . PMID 16469925 .
- ^ a b "Revisión de Histone H4K16" . Consultado el 23 de noviembre de 2019 .
- ^ a b Sen P, Shah PP, Nativio R, Berger SL (agosto de 2016). "Mecanismos epigenéticos de longevidad y envejecimiento" . Celular . 166 (4): 822–839. doi : 10.1016 / j.cell.2016.07.050 . PMC 5821249 . PMID 27518561 .
- ^ Wang, Y .; Jia, S. (2009). "Los grados marcan la diferencia: la multifuncionalidad de la metilación de la histona H4 lisina 20" . Epigenética . 4 (5): 273–6. doi : 10.4161 / epi.4.5.9212 . PMC 5116398 . PMID 19571682 .
- ^ "Secuenciación IP de cromatina de genoma completo (ChIP-Seq)" (PDF) . Illumina . Consultado el 23 de octubre de 2019 .
- ^ "MAINE-Seq / Mnase-Seq" . illumina . Consultado el 23 de octubre de 2019 .
- ^ Buenrostro, Jason D .; Wu, Beijing; Chang, Howard Y .; Greenleaf, William J. (2015). "ATAC-seq: un método para evaluar la accesibilidad a la cromatina en todo el genoma" . Protocolos actuales en biología molecular . 109 : 21.29.1–21.29.9. doi : 10.1002 / 0471142727.mb2129s109 . ISBN 9780471142720. PMC 4374986 . PMID 25559105 .
- ^ Schep, Alicia N .; Buenrostro, Jason D .; Denny, Sarah K .; Schwartz, Katja; Sherlock, Gavin; Greenleaf, William J. (2015). "Las huellas dactilares de nucleosomas estructurados permiten el mapeo de alta resolución de la arquitectura de la cromatina dentro de las regiones reguladoras" . Investigación del genoma . 25 (11): 1757-1770. doi : 10.1101 / gr.192294.115 . ISSN 1088-9051 . PMC 4617971 . PMID 26314830 .
- ^ Song, L .; Crawford, GE (2010). "DNasa-seq: una técnica de alta resolución para el mapeo de elementos reguladores de genes activos a través del genoma de células de mamíferos" . Protocolos de Cold Spring Harbor . 2010 (2): pdb.prot5384. doi : 10.1101 / pdb.prot5384 . ISSN 1559-6095 . PMC 3627383 . PMID 20150147 .