El receptor celular 2 del virus de la hepatitis A (HAVCR2), también conocido como inmunoglobulina de células T y que contiene dominio de mucina-3 (TIM-3), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen HAVCR2 . HAVCR2 se describió por primera vez en 2002 como una molécula de superficie celular expresada en células Tc1 CD4 + Th1 y CD8 + productoras de IFNγ . [5] [6] Posteriormente, la expresión se detectó en células Th17, [7] células T reguladoras, [8] y células inmunes innatas ( células dendríticas , células NK , monocitos ). [9]
HAVCR2 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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5F71 |
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Identificadores |
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Alias | HAVCR2 , HAVcr-2, KIM-3, TIM3, TIMD-3, TIMD3, Tim-3, CD366, receptor celular 2 del virus de la hepatitis A, SPTCL |
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Identificaciones externas | OMIM : 606652 MGI : 2159682 HomoloGene : 129541 GeneCards : HAVCR2 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 5 (humano) [1] |
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| Banda | 5q33.3 | Comienzo | 157.085.832 pb [1] |
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Final | 157.142.869 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 11 (ratón) [2] |
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| Banda | 11 | 11 B1.1 | Comienzo | 46.454.935 pb [2] |
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Final | 46.481.255 pb [2] |
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Patrón de expresión de ARN |
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| Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • unión a iones metálicos • GO: 0001948 unión a proteínas
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Componente celular | • componente integral de la membrana • membrana • unión celular • endosoma temprano • sinapsis inmunológica • superficie celular • complejo mediador
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Proceso biológico | • regulación negativa de la citotoxicidad mediada por células asesinas naturales dirigida contra el objetivo de la célula tumoral • regulación negativa de la respuesta de defensa a la bacteria • regulación negativa de la producción de interferón-gamma • regulación negativa de la formación de sinapsis inmunológica • respuesta inmune adaptativa • proceso materno involucrado en el embarazo femenino • positivo regulación de la producción de citoquinas • regulación negativa de la activación de las células asesinas naturales • proceso del sistema inmune • regulación negativa de la respuesta inmune a las células tumorales • regulación negativa de la producción de interleucina-6 • regulación negativa de la producción de granulocitos factor estimulante de colonias • natural killer tolerancia de células inducción • regulación positiva de la producción de interferón-gamma • regulación positiva de la activación de macrófagos • regulación de la inducción de tolerancia dependiente de la respuesta inmune • regulación negativa de la respuesta inmune de tipo T-helper 1 • regulación positiva de la respuesta de defensa a la bacteria • regulación positiva de interleu producción de kin-4 • regulación negativa de la expresión génica • regulación positiva de la señalización NIK / NF-kappaB • regulación negativa de la activación de células dendríticas mieloides • activación de macrófagos implicados en la respuesta inmunitaria • regulación negativa de la proliferación de células T • regulación positiva de la proliferación de células T • regulación positiva de la cascada ERK1 y ERK2 • regulación positiva de la respuesta inmune innata • regulación negativa de la producción de interferón-alfa • regulación negativa de la respuesta inmune innata • regulación positiva de la producción de quimiocinas • regulación negativa de la activación de las células T a través del contacto del receptor de las células T con el antígeno unido a la molécula de MHC en la célula presentadora de antígeno • regulación negativa de la producción del factor de necrosis tumoral • vía de señalización del receptor 9 toll-like • regulación negativa de la producción de interferón tipo I • respuesta inmune innata • respuesta inflamatoria • regulación negativa de la producción de interleucina-3 • regulación negativa de Actividad del factor de transcripción NF-kappaB y • vía de señalización del receptor 3 tipo toll • regulación negativa de la producción de interleucina-2 • respuesta celular al lipopolisacárido • regulación positiva de la producción de interleucina-1 • vía de señalización del receptor tipo toll 7 • GO: 0051637 respuesta de defensa a bacterias Gram-positivas • regulación de la transcripción por la ARN polimerasa II
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 5: 157,09 - 157,14 Mb | Crónicas 11: 46,45 - 46,48 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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HAVCR2 pertenece a las proteínas receptoras de superficie celular de la familia TIM. Estas proteínas comparten una estructura similar, en la que la región extracelular consta de un dominio de inmunoglobulina variable único (IgV) distal de membrana y un dominio de mucina glicosilada de longitud variable ubicado más cerca de la membrana. [10] El dominio intracelular de HAVCR2 se llama cola citoplasmática C-terminal. Contiene cinco residuos de tirosina conservados que interactúan con múltiples componentes del complejo del receptor de células T (TCR) [11] [12] y regula negativamente su función. [13]
HAVCR2 es un punto de control inmunológico y, junto con otros receptores inhibidores, incluida la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1) y la proteína 3 del gen de activación de linfocitos (LAG3), median el agotamiento de las células T CD8 + . [14] HAVCR2 también se ha demostrado como una proteína de la superficie celular CD4 + Th1 específica que regula la activación de los macrófagos y aumenta la gravedad de la encefalomielitis autoinmune experimental en ratones. [5]
HAVCR2 es activado principalmente por galectina-9 . [15] El compromiso conduce a la estimulación de una afluencia de calcio al espacio intracelular y la inducción de la muerte celular programada, apoptosis . [16] Como consecuencia, se produce una supresión de las respuestas Th1 y Th17 y la inducción de tolerancia inmunitaria. Además de la galectina-9, se han identificado un par de otros ligandos, como la fosfatidilserina (PtdSer), [17] la proteína 1 del grupo de alta movilidad ( HMGB1 ) [18] y la molécula de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario 1 ( CEACAM1 ). [19] Se ha demostrado que la unión de PtdSer causa una captación de células apoptóticas y reduce la presentación cruzada de antígenos asociados a células moribundas por las células dendríticas. [20] La unión de HMGB1 puede interferir con la estimulación del ácido nucleico y suprime la activación de la respuesta inmune innata. [18] El papel de la participación de CEACAM1 aún no está claro.
Análisis inmunohistoquímico de HAVCR2 en tejido de carcinoma de pulmón humano incluido en parafina.
Expresión HAVCR2 es de hasta regulada en los linfocitos infiltrantes de tumores en pulmón , [8] gástrico , [21] de cabeza y cuello , [22] schwannoma , [23] melanoma [24] y folicular linfoma de células B no Hodgkin . [25]
La vía HAVCR2 puede interactuar con la vía PD-1 en las células T CD8 + disfuncionales y las Treg en el cáncer. [26] [8] HAVCR2 se expresa principalmente en células T CD8 + activadas y suprime la activación de macrófagos después de la inhibición de PD-1. [27] Se observó una regulación al alza en los tumores que progresaban después de la terapia anti-PD-1. [28] Esto parece ser una forma de resistencia adaptativa a la inmunoterapia. Ensayos clínicos múltiples de fase 1/2 con anticuerpos monoclonales anti-HAVCR2 (LY3321367, [29] Eli Lilly and Company; MBG453, [30] Novartis Pharmaceuticals; TSR-022, [31] Tesaro, Inc.) en combinación con anti-PD -1 o terapias anti-PD-L1 están en curso.
El papel de HAVCR2 en la disfunción de las células T se ha investigado en infecciones virales crónicas. [32]