De histocompatibilidad de leucocitos humanos complejos DO (HLA-DO) es una intracelular, dimérica no clásica Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) de clase II de proteína compuesta de α- y β -subunidades que interactúan con HLA-DM con el fin de afinar inmunodominante epítopo selección. [1] [2] Como molécula de MHC de clase II no clásica, HLA-DO es una proteína accesoria no polimórfica que ayuda en la carga y acompañamiento de péptidos antigénicos , a diferencia de sus contrapartes clásicas, que son polimórficase implicado en la presentación de antígenos. [3] [4] [5] Aunque queda más por dilucidar sobre la función de HLA-DO, su distribución única en el cuerpo de los mamíferos, es decir, la expresión exclusiva de HLA-DO en las células B , células epiteliales medulares tímicas y Células dendríticas: indican que puede ser de importancia fisiológica y ha inspirado más investigaciones. [3] [6] Aunque HLA-DM se puede encontrar sin HLA-DO, HLA-DO solo se encuentra en complejo con HLA-DM y exhibe inestabilidad en ausencia de HLA-DM. La conservación evolutiva tanto de DM como de DO, denota aún más su importancia biológica y potencial para conferir beneficios evolutivos a su anfitrión. [6][7] [8]
Los estudios sobre líneas de células de fibroblastos transfectadas con HLA-DO y sobre el homólogo de ratón HLA-DO, H-2O, proporcionan la mayor parte del conocimiento actual sobre la proteína. [9] En 1985, las cadenas α y β se descubrieron por separado, y en 1990, se descubrió que ambas cadenas se coexpresaban en una proteína en H-2O. [7] [8] A diferencia de otras moléculas del MHC de clase II, el interferón gamma no induce la expresión de HLA-DO. [1]
Durante la infección , el antígeno exógeno se internaliza por fagocitosis o endocitosis mediada por receptores y se procesa en compartimentos que contienen enzimas hidrolíticas de acidez creciente. [1] [10] Para unirse a la proteína MHC de clase II , HLA-DM cataliza el intercambio de CLIP , una proteína que ocupa el surco de unión del MHC de clase II, con el oligopéptido antigénico. HLA-DO está fuertemente asociado con HLA-DM durante todo el intercambio catalizado. HLA-DM también juega un papel en causar cambios conformacionales en el surco MHC IIconduciendo a la liberación de péptidos de ajuste deficiente, o "sensibles a DM", para estimular la presentación de péptidos de mayor afinidad. [11]
A diferencia de las proteínas clásicas del MHC II , pero como el HLA-DM, el HLA-DO no se une a los oligopéptidos procesados del antígeno. [12] Más bien, HLA-DO se une a una proteína HLA-DM del MHC II no clásica compañera en el MHC de clase II en el sitio de catálisis de intercambio de péptidos, lo que sugiere que actúa como una especie de regulador. Lo que sugiere además la función tangencial de OD y DM, el movimiento de OD desde el retículo endoplásmico al sitio de procesamiento de MHC II depende completamente de la asociación de OD con DM. [12]
Estudios recientes sobre los mecanismos del HLA-DO menos estudiado sugieren que puede funcionar de manera reguladora sobre la capacidad de HLA-DM para elegir epítopos inmunodominantes presentados en el timo . [11] Un estudio in vivo con ratones con un knockout de HLA-DO condujo a una mayor predisposición a la enfermedad inmunológica autorreactiva . [11] La investigación sugiere que esto puede deberse a la falta de HLA-DO como regulador de HLA-DM, ya que un knockout de DO conduce a una menor diversidad en la unión de MHC II ya que solo los péptidos insensibles a HLA-DM permanecerán unidos al surco . [13] [11] [14] De manera similar, HLA-DO también se expresa en las células B, lo que indica la posibilidad de ajustar la capacidad deLos linfocitos B presentan una variedad de epítopos inmunodominantes, en contraposición a los péptidos que sólo se ajustan bien y no se ven afectados por la DM. [10]
Antes de que la cristalografía de rayos X aclarara la estructura tridimensional del HLA-DO complejado , su estructura cristalina se modeló a partir de estudios de homología con las proteínas clásicas del MHC de clase II. [4] [8] [2] Después de la cristalización de la proteína, se encontró que HLA-DO era conformacionalmente similar a la proteína clásica del MHC de clase II, con alteraciones en el extremo N-terminal . [4] [9] [2] La estructura de la proteína HLA-DO libre, sin embargo, queda por dilucidar. [9]