HNF1 homeobox A (factor nuclear de hepatocitos 1 homeobox A), también conocido como HNF1A , es un gen humano en el cromosoma 12 . [5] [6] [7] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. [8] La proteína codificada por este gen es un factor de transcripción que se expresa en gran medida en el hígado y participa en la regulación de la expresión de varios genes específicos del hígado. [9] Se sabe que las mutaciones en el gen HNF1A causan diabetes . [10] El gen HNF1A también contiene uno de 27 SNPasociado con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias . [11]
HNF1A | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | HNF1A , HNF-1A, HNF1, IDDM20, LFB1, MODY3, TCF-1, TCF1, HNF1 homeobox A, HNF4A, HNF1alpha | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 142410 MGI : 98504 HomoloGene : 459 GeneCards : HNF1A | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (ARNm) |
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RefSeq (proteína) |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 12: 120,98 - 121 Mb | Crónicas 5: 114,95 - 114,97 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
Gene
El gen HNF1A reside en el cromosoma 12 en la banda 12q24.2 y contiene 10 [12] exones . [7] Este gen produce 8 isoformas a través del empalme alternativo . [13]
Proteína
Esta proteína pertenece a la familia de homeobox HNF1 . [13] Contiene 3 dominios funcionales: un dominio de dimerización N-terminal ( residuos 1-32), un motivo de unión al ADN bipartito que contiene un homeodominio POU atípico (residuos 98-280) y un dominio de transactivación C-terminal (residuos 281–631). [14] [15] También hay un enlazador flexible (residuos 33-97) que conecta los dominios de dimerización y unión al ADN. [15] Se han resuelto estructuras cristalinas para el dominio de dimerización, que forma un paquete de cuatro hélices donde dos hélices α están separadas por una vuelta; el motivo de unión al ADN, que forma una estructura de hélice-vuelta-hélice ; y el homeodominio POU, que se compone de tres hélices α, contenido en el motivo. Este homeodominio se considera atípico debido a un bucle extendido insertado entre la segunda y la tercera hélices en relación con el pliegue del homeodominio canónico. Se cree que la inserción atípica estabiliza la interfaz para mejorar la eficiencia transcripcional . [14] Mientras tanto, el dominio de dimerización es responsable de la homo y heterodimerización de HNF-1α. El dímero resultante contiene una "mini cremallera" rígida, que comprende α-hélices 1 y 1 ', unidas por un giro cerrado no canónico a un terminal C flexible que comprende α-hélices 2 y 2'. [15]
Función
HNF-1α es un factor de transcripción expresado en órganos de origen endodermo , incluidos hígado , riñones , páncreas , intestinos , estómago , bazo , timo , testículos y queratinocitos y melanocitos en la piel humana . [16] Se ha demostrado que afecta el crecimiento de las células epiteliales intestinales y la diferenciación de los linajes celulares . Por ejemplo, HNF1A es un factor de transcripción intrínseco celular importante en la linfopoyesis B del adulto . [17] [18] [19] Se informó la participación de HNF-1α en el metabolismo de la glucosa y la diabetes , incluida la participación en la expresión del transportador GLUT1 y GLUT2 en las células β pancreáticas y la expresión del gen de la enzima convertidora de angiotensina 2 en los islotes pancreáticos . [20] [21] HNF-1α podría promover la transcripción de varias proteínas involucradas en el manejo de la diabetes tipo II, incluida la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV / CD26). [22] [23] HNF-1α también participa en varias vías metabólicas de otros órganos, como ser un regulador transcripcional de los transportadores de ácidos biliares en el intestino y los riñones. [24] HNF-1α participa en la promoción de transportadores de cationes orgánicos hepáticos, que captan ciertas clases de productos farmacéuticos; por lo tanto, la pérdida de su función puede provocar problemas en el metabolismo de los fármacos. [25] Además, HNF-1α regula la expresión de proteínas de fase aguda , como el fibrinógeno , la proteína C reactiva y el receptor de interleucina 1 , que están involucrados con la inflamación. [26] Además, se observaron niveles significativamente más bajos de HNF-1α en tumores pancreáticos y adenomas hepatocelulares que en tejidos adyacentes normales, lo que sugiere que HNF-1α podría desempeñar un posible papel supresor de tumores. [27] [28]
Significación clínica
Las mutaciones de HNF1A pueden causar diabetes de madurez en los jóvenes de tipo 3 , una de las formas de "diabetes monogénica" [6] , así como adenoma hepatocelular . La proteína HNF-1 está presente en el carcinoma de células claras de ovario [29] [30]
En humanos, las mutaciones en HNF1A causan diabetes que responde a agentes de sulfonilurea en dosis bajas. [31] La identificación de la sensibilidad extrema a la sulfonilurea en pacientes con diabetes mellitus debido a mutaciones heterocigotas en HNF1A presenta un claro ejemplo de la relevancia de HNF1A en pacientes con diabetes y cómo la farmacogenética puede contribuir en la atención del paciente. [32] Por ejemplo, los pacientes con diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes debido a mutaciones en HNF1A (que representa aproximadamente el 3% de todos los casos de diabetes mellitus diagnosticados antes de los 30 años) son extremadamente sensibles al tratamiento con sulfonilureas y pueden realizar la transición con éxito tratamiento con insulina. [10] Asimismo, se ha descrito que los pacientes con diabetes causada por mutaciones en el gen HNF1A son sensibles a los efectos hipoglucémicos de las sulfonilureas. La causa de la hiperglucemia parece alterar la respuesta a los hipoglucemiantes. Por consiguiente, la diabetes inducida por HNF-1α tiene una marcada sensibilidad a las sulfonilureas. Este efecto farmacogenético es consistente con los modelos de deficiencia de HNF-1α, y la base genética de la hiperglucemia puede tener implicaciones para el manejo del paciente. [10] La variación genética común dentro de HNF1A también se asocia con el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y una mayor penetrancia de la diabetes de inicio temprano [33]
Marcador clínico
Un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples locus basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen HNF1A, identificó individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria tanto incidentes como recurrentes, así como un beneficio clínico mejorado de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorios adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [11]
Interacciones
Se ha demostrado que HNF1A interactúa con:
- Proteína de unión a CREB [34] y
- EP300 , [35]
- PCAF , [34]
- PCBD1 , [36] [37]
- RAC3 , [34] y
- Src . [34]
Ver también
- Factores nucleares de hepatocitos
- Diabetes de madurez en los jóvenes
Referencias
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