Vénulas endoteliales altas ( HEV ) están especializados post capilar venosa hinchazones caracterizado por las células endoteliales regordetas en contraposición a la más delgada usual células endoteliales encuentran en regulares vénulas . Los HEV permiten que los linfocitos que circulan en la sangre entren directamente en un ganglio linfático (atravesando el HEV). [1] [2]
En los seres humanos, los HEV se encuentran en todos los órganos linfoides secundarios (con la excepción del bazo , donde la sangre sale a través de arteriolas abiertas y entra en la pulpa roja ), incluidos cientos de ganglios linfáticos dispersos en el cuerpo, amígdalas y adenoides en la faringe, placas de Peyer. (IP) en el intestino delgado, el apéndice y pequeños agregados de tejido linfoide en el estómago y el intestino grueso. [3] A diferencia de las células endoteliales de otros vasos, las células endoteliales altas de los HEV tienen una apariencia distintiva, que consiste en una morfología cuboidey con varios receptores para interactuar con leucocitos (expresan ligandos especializados para linfocitos y son capaces de soportar altos niveles de extravasación de linfocitos ). [3] Los HEV permiten que los linfocitos no tratados entren y salgan de los ganglios linfáticos del sistema circulatorio. Las células HEV expresan addressins , que son moléculas de adhesión específicas que se unen a las L-selectinas en los linfocitos y las anclan a la pared HEV en preparación para cruzar el endotelio.
Las células endoteliales de los HEV tienen una apariencia "regordeta" diferente de la morfología plana de las células endoteliales que recubren otros vasos y, por lo tanto, se denominan células endoteliales altas en función de su grosor. [3] Otra característica de los HEV, revelada por el examen con microscopio óptico, es la presencia de una gran cantidad de linfocitos dentro de sus paredes. Esto ilustra la función de los HEV en el reclutamiento de linfocitos y explica por qué estos vasos estaban implicados en el tráfico de linfocitos desde el momento de su descripción inicial.
La necesidad de HEV
Para que se produzca una respuesta inmune adaptativa , es necesario activar las células T. Las células T se activan al reconocer antígenos extraños unidos a células presentadoras de antígeno (APC), en particular, células dendríticas . [4] Para que las células T ingenuas se unan a su antígeno específico, necesitan experimentar contacto físico con esas células. Dado que los niveles de antígeno suelen ser bajos, sería improbable el contacto en la circulación sanguínea. Por lo tanto, las células T necesitan una región a la que puedan ir para tomar muestras de antígenos extraños que han entrado en el cuerpo. Cuando una APC, como una célula dendrítica, se une a un antígeno extraño, se activa y se mueve hacia los ganglios linfáticos (sitios para la toma de muestras de antígenos por las células T) a través de vasos linfáticos aferentes. Las células T ingenuas en la circulación se mueven regularmente a través de los ganglios linfáticos a través del HEV para escanear la APC en busca de antígenos extraños. Cuando se encuentran con un antígeno de este tipo, la célula se activa, lo que hace que el sistema inmunológico genere una respuesta contra el agente causante de la infección.
El agotamiento de las células dendríticas CD11c + en el ratón alteró significativamente el fenotipo del HEV. El fenotipo normal de HEV posiblemente se mantenga mediante linfotoxina secretada por DC (TNF-beta). [5]
Movimiento celular a través de HEV
Las células endoteliales cuboidales del HEV expresan las moléculas de adhesión GlyCAM-1 (en el HEV mucoso es MAdCAM-1 ), ICAM-1 y CD34 . También secretan la quimiocina CCL21 . Las células T vírgenes expresan el receptor CCR7 y las moléculas de adhesión L-selectina y LFA-1. [4] A medida que las células T ingenuas se mueven a través de la circulación, "ruedan" sobre las células endoteliales en las paredes de los vasos. El mecanismo rodante ayuda a las moléculas de L-selectina en la superficie de las células T vírgenes a interactuar débilmente con las moléculas GlyCAM-1 y CD34 en las células HEV. La quimiocina CCL21 luego se une a su receptor CCR7 expresado en la célula T. Esta unión induce un cambio conformacional en la molécula de LFA-1, lo que hace que se una estrechamente a ICAM-1. [6] Esta unión estrecha detiene el movimiento adicional de las células T que luego pueden moverse entre las células HEV hacia el ganglio linfático mediante un proceso denominado "diapédesis" (o extravasación).
Marcadores
A pesar de los intensos esfuerzos, se han descrito pocos marcadores específicos de HEV. El mejor marcador de HEV actualmente disponible es un epítopo de carbohidrato reconocido por el anticuerpo monoclonal (mAb) MECA-79, que tiñe todos los HEV dentro de los tejidos linfoides y no reacciona con las vénulas poscapilares o los grandes vasos del bazo, el timo o los tejidos no linfoides. El mAb MECA-79 inhibe la emigración de linfocitos a través de los HEV hacia los ganglios linfáticos in vivo y la adhesión de los linfocitos a los HEV de los ganglios linfáticos y las amígdalas in vitro . Aunque inicialmente se produjo contra HEV de ratón, el mAb muestra una amplia reactividad cruzada entre especies. El epítopo de carbohidrato MECA-79 decora una familia de contrarreceptores HEV para L-selectina, tanto en ratón como en humanos16. Se ha descrito otro mAb, HECA-452, que reconoce un epítopo de carbohidrato expresado en HEV humanos pero no en otros vasos. Sin embargo, a diferencia de MECA-79, este mAb no es específico de HEV: HECA-452 reconoce un epítopo de hidratos de carbono relacionados con la sialil-Lewis X y sialil-Lewis a oligosacáridos y, además de reaccionar con alta endotelio, reacciona cruzadamente con células monocíticas, dendrítica células y un subconjunto de linfocitos de memoria que se dirigen a la piel. [3]
Además, se han descrito otros dos marcadores HEV en el ratón:
- el mAb MECA-325 define un antígeno que puede ser inducido en células endoteliales no linfoides por interferón γ (IFN-γ); y
- El mAb MECA-367 reconoce la molécula 1 de adhesión celular de direccionamiento a la mucosa (MAdCAM-1), un contrarreceptor para la L-selectina y la integrina α4β7 que se expresa en los HEV de las mucosas y en las vénulas de la lámina propia intestinal, pero que puede inducirse en células endoteliales no mucosas por el factor de necrosis tumoral cx (TNF-α) y la IL-1. [3]
En la enfermedad inflamatoria crónica humana
Los vasos con características HEV aparecen en el tejido humano en asociación con una inflamación crónica de larga duración. [3] En la artritis reumatoide, se ha observado que el nivel de incorporación de sulfato, así como el 'volumen' (o 'altura') del endotelio en áreas de infiltración linfocítica en la membrana sinovial están estrechamente relacionados con la concentración de la linfocitos en los infiltrados perivasculares. [3] De manera similar, la expresión de MECA-79 y HECA-452 en estos vasos es más pronunciada en asociación con extensos infiltrados linfoides. Por lo tanto, es probable que el desarrollo de HEV genuinos en la membrana sinovial de pacientes con artritis reumatoide facilite la afluencia a gran escala de linfocitos, lo que lleva a la amplificación y mantenimiento de la inflamación crónica. El desarrollo de HEV después de un estímulo inflamatorio prolongado no se limita a la membrana sinovial enferma, sino que también puede ocurrir en otros tejidos, particularmente el intestino y la tiroides. Durante la inflamación crónica del intestino en las enfermedades inflamatorias del intestino ( enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa ) o la tiroides en la tiroiditis autoinmune ( enfermedad de Graves y tiroiditis de Hashimoto ), las áreas de infiltración linfocítica densa contienen vasos con endotelio grueso que expresa MECA-79 y HECA-452 . Estas observaciones sugieren que los HEV podrían desempeñar un papel importante en la patogenia de estas enfermedades al mediar en el reclutamiento anormal de linfocitos en el intestino o la tiroides. También se han detectado vénulas de MECA-79 + con endotelio regordete en otros sitios de inflamación crónica, incluidas muchas lesiones inflamatorias cutáneas. La presencia de vasos similares a MECA-79 + HEV en muchas enfermedades inflamatorias crónicas humanas diferentes indica que es probable que la L-selectina juegue un papel importante en la emigración de linfocitos en sitios inflamatorios crónicos. [3]
Referencias
- ^ Kuby, Janis; Kindt, Thomas J .; Goldsby, Richard A .; Osborne, Barbara A. (2007). Inmunología de Kuby . Nueva York: WH Freeman. ISBN 978-1-4292-0211-4. Tabla 14-1
- ^ Rapini, Ronald P .; Bolognia, Jean L .; Jorizzo, Joseph L. (2007). Dermatología: Set de 2 volúmenes . San Luis: Mosby. pag. 73. ISBN 978-1-4160-2999-1.
- ^ a b c d e f g h Girard JP, Springer TA (1995). "Vénulas de endotelio alto (HEV): endotelio especializado para la migración de linfocitos". Immunol. Hoy . 16 (9): 449–57. doi : 10.1016 / 0167-5699 (95) 80023-9 . PMID 7546210 .
- ^ a b Janeway, Charles (2005). Inmunobiología: el sistema inmunológico en salud y enfermedad . Nueva York: Garland Science. ISBN 0-8153-4101-6.
- ^ Las células dendríticas controlan la entrada de linfocitos a los ganglios linfáticos a través de vénulas endoteliales altas. Naturaleza. 2011 13 de noviembre; 479 (7374): 542-6. doi : 10.1038 / nature10540
- ^ Miranda Robertson; Anthony L. Defranco; Richard Locksley (2007). Inmunidad: La respuesta inmune a enfermedades infecciosas e inflamatorias (Primers in Biology) . Oxford University Press, Estados Unidos. págs. 16, 50, 130. ISBN 978-0-19-920614-8.