La reparación dirigida por homología ( HDR ) es un mecanismo en las células para reparar lesiones de ADN de doble cadena . [1] La forma más común de HDR es la recombinación homóloga . El mecanismo HDR solo puede ser utilizado por la célula cuando hay una pieza homóloga de ADN presente en el núcleo , principalmente en las fases G2 y S del ciclo celular . Otros ejemplos de reparación dirigida por homología incluyen el recocido de una sola hebra y la replicación inducida por rotura. Cuando el ADN homólogo está ausente, se lleva a cabo otro proceso llamado unión de extremos no homólogos ( NHEJ ). [2] [3]
Supresión del cáncer
La HDR es importante para suprimir la formación de cáncer . HDR mantiene la estabilidad genómica reparando hebras de ADN rotas; se supone que está libre de errores debido al uso de una plantilla. Cuando el NHEJ repara una lesión de ADN de doble hebra, no hay una plantilla de ADN de validación presente, por lo que puede resultar en la formación de una nueva hebra de ADN con pérdida de información. Una secuencia de nucleótidos diferente en la cadena de ADN da como resultado una proteína diferente expresada en la célula. Este error proteico puede hacer que fallen los procesos de la célula. Por ejemplo, un receptor de la célula que puede recibir una señal para dejar de dividirse puede funcionar mal, por lo que la célula ignora la señal y sigue dividiéndose y puede formar un cáncer. La importancia de HDR se puede ver en el hecho de que el mecanismo se conserva a lo largo de la evolución . El mecanismo HDR también se ha encontrado en organismos más simples , como la levadura .
Vía biológica
La vía de la HDR aún no se ha aclarado por completo ( marzo de 2008 ). Sin embargo, varios resultados experimentales apuntan a la validez de ciertos modelos. En general, se acepta que la histona H2AX (denominada γH2AX) se fosforila segundos después de que se produzca el daño. El H2AX se fosforila en toda el área que rodea el daño, no solo precisamente en la rotura. Por lo tanto, se ha sugerido que γH2AX funciona como un componente adhesivo para atraer proteínas a la ubicación dañada. Varios grupos de investigación han sugerido que la fosforilación de H2AX se realiza mediante ATM y ATR en cooperación con MDC1. Se ha sugerido que antes o mientras el H2AX está involucrado en la vía de reparación, el complejo MRN (que consta de Mre11, Rad50 y NBS1) es atraído por los extremos rotos del ADN y otros complejos MRN para mantener unidos los extremos rotos. Esta acción del complejo MRN puede prevenir roturas cromosómicas. En algún momento posterior, los extremos del ADN se procesan de modo que se eliminan los residuos innecesarios de grupos químicos y se forman salientes de una sola hebra. Mientras tanto, desde el principio, cada pieza de ADN monocatenario está cubierta por la proteína RPA (Proteína de replicación A). Es probable que la función de RPA mantenga estables las piezas de ADN monocatenario hasta que la pieza complementaria sea resintetizada por una polimerasa . Después de esto, Rad51 reemplaza a RPA y forma filamentos en la hebra de ADN. Trabajando junto con BRCA2 (Breast Cancer Associated), Rad51 acopla una pieza de ADN complementaria que invade la hebra de ADN rota para formar una plantilla para la polimerasa. La polimerasa se mantiene en la cadena de ADN mediante PCNA (antígeno nuclear de células proliferativas). El PCNA forma patrones típicos en el núcleo de la célula a través de los cuales se puede determinar el ciclo celular actual. La polimerasa sintetiza la parte faltante de la hebra rota. Cuando se reconstruye la hebra rota, ambas hebras deben desacoplarse nuevamente. Se han sugerido varias formas de "desacoplamiento", pero la evidencia aún no es suficiente para elegir entre los modelos ( marzo de 2008 ). Una vez que se separan las hebras, se realiza el proceso.
La co-localización de Rad51 con el daño indica que se ha iniciado HDR en lugar de NHEJ. Por el contrario, la presencia de un complejo Ku (Ku70 y Ku80) indica que se ha iniciado NHEJ en lugar de HDR.
HDR y NHEJ reparan roturas de doble hebra. Otros mecanismos como NER (reparación por escisión de nucleótidos), BER (reparación por escisión de base) y MMR reconocen las lesiones y las reemplazan mediante la perturbación de una sola hebra.
Mitosis
En la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae, la reparación dirigida por homología es principalmente una respuesta al daño espontáneo o inducido que se produce durante el crecimiento vegetativo. [4] (También revisado en Bernstein y Bernstein, pp 220-221 [5] ). Para que las células de levadura experimenten una reparación dirigida por homología, debe estar presente en el mismo núcleo una segunda molécula de ADN que contenga una homología de secuencia con la región a reparar. En una célula diploide en la fase G1 del ciclo celular , dicha molécula está presente en forma de cromosoma homólogo . Sin embargo, en la etapa G2 del ciclo celular (después de la replicación del ADN), también está presente una segunda molécula de ADN homóloga: la cromátida hermana . La evidencia indica que, debido a la relación cercana especial que comparten, las cromátidas hermanas no solo se prefieren a las cromátidas homólogas distantes como sustratos para la reparación recombinacional, sino que tienen la capacidad de reparar más daños en el ADN que los homólogos. [6]
Mitosis
Durante la meiosis, hasta un tercio de todos los eventos de reparación dirigidos por homología ocurren entre cromátidas hermanas . [7] Los dos tercios restantes, o más, de la reparación dirigida por homología se produce como resultado de la interacción entre cromátidas homólogas no hermanas.
Ver también
Referencias
- ^ Malzahn, Aimee; Lowder, Levi; Qi, Yiping (24 de abril de 2017). "Edición del genoma vegetal con TALEN y CRISPR" . Células y biociencias . 7 (1): 21. doi : 10.1186 / s13578-017-0148-4 . ISSN 2045-3701 . PMC 5404292 . PMID 28451378 .
- ^ Pardo, B; Gómez-González, B; Aguilera, A (marzo de 2009). "Reparación de ADN en células de mamíferos: reparación de rotura de doble cadena de ADN: cómo arreglar una relación rota". Ciencias de la vida celular y molecular . 66 (6): 1039–1056. doi : 10.1007 / s00018-009-8740-3 . PMID 19153654 .
- ^ Bolderson, Emma; Richard, Derek J .; Zhou, Bin-Bing S. (2009). "Avances recientes en la terapia contra el cáncer dirigida a proteínas implicadas en la reparación de roturas de doble hebra del ADN" . Investigación clínica del cáncer . 15 (20): 6314–6320. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-09-0096 . PMID 19808869 .
- ^ Coïc E, Feldman T, Landman AS, Haber JE (2008). "Mecanismos de recombinación mitótica espontánea e inducida por UV independiente de Rad52 en Saccharomyces cerevisiae" . Genética . 179 (1): 199–211. doi : 10.1534 / genetics.108.087189 . PMC 2390599 . PMID 18458103 .
- ^ Bernstein C, Bernstein H. (1991) Envejecimiento, sexo y reparación del ADN . Prensa académica, San Diego. ISBN 978-0120928606 parcialmente disponible en https://books.google.com/books?id=BaXYYUXy71cC&pg=PA3&lpg=PA3&dq=Aging,+Sex,+and+DNA+Repair&source=bl&ots=9E6VrRl7fJ&sig=kqUROJfViV6E&sig=kqUROJfViV6E&sig=kqUROJfViV6E4 = 0CFUQ6AEwBg # v = onepage & q = Envejecimiento% 2C% 20Sex% 2C% 20and% 20DNA% 20Repair & f = false
- ^ Kadyk LC, Hartwell LH (1992). "Se prefieren las cromátidas hermanas sobre los homólogos como sustratos para la reparación recombinacional en Saccharomyces cerevisiae" . Genética . 132 (2): 387–402. PMC 1205144 . PMID 1427035 .
- ^ Goldfarb T, Lichten M (2010). "Uso frecuente y eficiente de la cromátida hermana para la reparación de roturas de doble hebra del ADN durante la meiosis de la levadura en gemación" . PLOS Biología . 8 (10): e1000520. doi : 10.1371 / journal.pbio.1000520 . PMC 2957403 . PMID 20976044 .
Otras lecturas
- Regulación de la elección de la vía de reparación de rotura de doble hebra del ADN ( artículo completo en PDF gratuito )