Isodicéntrico 15 , también llamado idic (15) , tetrasomía parcial 15q o duplicación invertida 15 ( inv dup 15 ), es una anomalía cromosómica en la que un niño nace con material genético adicional del cromosoma 15. Las personas con idic (15) nacen típicamente con 47 cromosomas en las células de su cuerpo, en lugar de los 46 normales. El cromosoma adicional está formado por una parte del cromosoma 15 que se ha duplicado de un extremo a otro como una imagen especular. Es la presencia de este material genético adicional lo que se cree que explica los síntomas observados en algunas personas con idic (15). Los individuos con idic (15) tienen un total de cuatro copias de esta región del cromosoma 15 en lugar de las dos copias habituales (1 copia cada una en los cromosomas materno y paterno ).
Isodicéntrico 15 | |
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Otros nombres | Tetrasomía 15q no telomérica [1] |
Un ejemplo de isodicéntrico 15. Se pueden ver los pasos entre 4x, 3x y 2x. |
El síndrome también se conoce a menudo con el término síndrome de duplicación del cromosoma 15q11.2-q13.1 , abreviado como síndrome Dup15q (principalmente en los Estados Unidos). El síndrome Dup15q incluye tanto idic (15) como intersticial 15q11.2-q13.1, otro tipo de duplicación que causa rasgos clínicos similares.
El cromosoma extra se encuentra ocasionalmente en estado de mosaico , es decir, algunas de las células portan el cromosoma marcador. Sin embargo, principalmente debido a la inestabilidad del marcador y la tendencia a perderse durante la división celular ( mitosis ), algunas células son completamente normales con 46 cromosomas. Ocasionalmente, las células pueden tener más de un idic (15), lo que da como resultado 48 o 49 cromosomas en todas o algunas de sus células. Se podría esperar un cuadro clínico similar, aunque en un grado más leve, en individuos que tienen el material extra del cromosoma 15 como una duplicación intersticial (cuando la pieza extra del cromosoma 15 se incluye dentro del brazo largo de una de las dos copias del cromosoma 15, en lugar de que como un pequeño cromosoma 'marcador' extra) - a menudo abreviado como int dup (15) ; el individuo tiene así 46 cromosomas. [2] [3]
Signos y síntomas
La gravedad de los síntomas de idic (15) varía mucho entre los individuos. Las personas con idic (15) suelen tener retrasos en el desarrollo del lenguaje y las habilidades motoras, como caminar o sentarse. Otros rasgos pueden incluir tono muscular bajo ( hipotonía ), convulsiones (> 50%), baja estatura y discapacidad intelectual . Los rasgos faciales distintivos asociados con idic (15), cuando están presentes, suelen ser muy sutiles, pero pueden incluir pliegues epicantales ( pliegues de la piel en las esquinas internas de uno o ambos ojos), fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo , frente ancha, un puente nasal aplanado. , nariz de botón y paladar alto y arqueado (techo de la boca). Algunas personas muestran otros signos que a menudo pueden asociarse con afecciones cromosómicas, como pectus excavatum o un pliegue palmar transversal único unilateral o bilateral . Muchas personas con idic (15) muestran características de autismo , como problemas de comunicación e interacciones sociales, intereses obsesivos (a menudo con mecanismos interactivos como ruedas, puertas o interruptores), ciclos de sueño impredecibles (y una necesidad reducida de dormir) y repetición. y comportamientos estereotipados (por ejemplo, alinear juguetes, jugar con un juguete de la misma manera una y otra vez, aletear con las manos, mecerse hacia adelante y hacia atrás). El procesamiento sensorial a menudo se ve afectado, especialmente el sistema vestibular. A menudo se observa un umbral de dolor elevado. [4] Si se desarrolla el habla, a menudo es ecolalico, pero algunas personas captan algo del lenguaje. Con una persona gravemente afectada, puede haber una incapacidad para caminar o hablar. [ cita requerida ]
Genética
Generalmente, idic (15) no se hereda; se dice que aparece de novo , en un miembro de la familia, por casualidad. En la mayoría de los casos, el cromosoma anormal se genera en las células germinales de la madre: los ovocitos . Este hallazgo se debe a un sesgo de verificación ; los casos con idic de origen materno (15) suelen tener hallazgos clínicos y llaman la atención, pero aquellos con idic de origen paterno (15) normalmente no lo hacen. Por lo tanto, los casos diagnosticados suelen ser pacientes en los que el material duplicado se deriva del óvulo de la madre en lugar del espermatozoide del padre. [5]
Las personas con idic (15) tienen material genético adicional que se ha desarrollado a partir del cromosoma 15. El material generalmente existe como un pequeño cromosoma 15 adicional; a veces llamado cromosoma marcador o cromosoma anormalmente estructural extra (ESAC). El marcador suele existir como un cromosoma isodicéntrico; es decir, 2 copias de una parte específica del brazo largo del cromosoma 15q11.2-q13.1 que se refleja y duplica, con 2 centrómeros y 2 satélites de ADN . Los marcadores más pequeños parecen ser inofensivos y pueden pasar desapercibidos. Sin embargo, si son lo suficientemente grandes como para contener varios genes importantes, pueden resultar en el "síndrome idic (15)", que se caracteriza por problemas de aprendizaje, autismo y otros síntomas neurológicos. [6] Una de las regiones responsables de los síntomas del síndrome idic (15) es la región crítica de PWS / AS que lleva el nombre de los síndromes de Prader-Willi y / o Angelman . [ cita requerida ]
Cromosoma 15 isodicéntrico y autismo
Durante más de 12 años, los científicos han notado que algunas personas con autismo también tienen idic (15). De hecho, idic (15) es el problema cromosómico identificado con mayor frecuencia en personas con autismo . (Una anomalía cromosómica implica material cromosómico extra o faltante, no cambios dentro de los genes como el síndrome del X frágil ). Se sugiere que la coexistencia de autismo e idic (15) no es casual. Puede haber un gen o genes en la región 15q11-q13 que estén relacionados con el desarrollo del autismo en algunos individuos. [ cita requerida ]
Los estudios de investigación genética de individuos sin anomalías cromosómicas también apoyan esta idea de que un gen relacionado con el autismo puede estar presente en 15q11.2-q13.1 Específicamente, los estudios de investigación encontraron que ciertos marcadores de ADN de la región (15q1.2-q13.1) se encontraron con más frecuencia en personas con autismo que en personas sin autismo. Aunque estos marcadores de ADN son demasiado pequeños para ser genes, sugieren que los investigadores pueden estar acercándose a encontrar un gen del autismo en esta región. [7]
Un estudio reciente informó la introducción de dos copias adicionales de un solo gen presente en la región 15q11.2-q13.1, Ube3a, en ratones para modelar el número de copias del gen expresado en el cerebro en idic (15). [8] Estos ratones mostraron deficiencias conductuales relacionadas con el autismo, incluida la interacción social deficiente, la comunicación vocal ultrasónica reducida y el aumento de la conducta repetitiva (auto-aseo). [9]
Poner en pantalla
En general, idic (15) ocurre de novo, pero los padres deben estar cariotipados para asegurarse de que no se herede, principalmente porque esto afectará el curso del asesoramiento genético brindado a la familia. Si la anomalía se encuentra antes del nacimiento y uno de los padres alberga el marcador, el niño tiene posibilidades de no ser portador de la mutación. Sin embargo, se deben realizar más pruebas para demostrar que el marcador no se ha reordenado mientras se hereda. Esta información también es necesaria para el asesoramiento de futuros embarazos. Cada familia es única y, por lo tanto, debe manejarse de forma individual. [6]
Diagnóstico
El cromosoma adicional en personas con idic (15) se puede detectar fácilmente mediante análisis de cromosomas (cariotipo). Por lo general, se requieren pruebas adicionales. FISH ( hibridación fluorescente in situ ) se utiliza para confirmar el diagnóstico distinguiendo idic (15) de otros cromosomas marcadores supernumerarios. Array CGH se puede utilizar para determinar el contenido de genes y la magnitud de la variación del número de copias de modo que se pueda prever el cuadro clínico. [10] Las duplicaciones intersticiales del cromosoma 15 pueden ser más difíciles de detectar en un análisis cromosómico de rutina, pero son claramente identificables mediante un estudio FISH 15q. Las familias siempre deben discutir los resultados de los estudios de cromosomas y FISH con un asesor genético u otros profesionales de la genética para garantizar una interpretación precisa. [ cita requerida ]
Gestión
En la actualidad, no existe un tratamiento específico que pueda deshacer alguna anomalía cromosómica, ni el patrón genético observado en personas con idic (15). El material cromosómico adicional en los afectados estaba presente en la concepción o poco después , y sus efectos sobre el desarrollo del cerebro comenzaron a tener lugar mucho antes de que naciera el niño. Hay terapias disponibles para ayudar a abordar muchos de los síntomas asociados con idic (15). Las terapias física, ocupacional y del habla, junto con las técnicas de educación especial, pueden estimular a los niños con idic (15) a desarrollar su máximo potencial.
En términos del manejo médico de los síntomas asociados con el síndrome de duplicación del cromosoma 15q11.2-q13.1, las familias deben ser conscientes de que las personas con duplicaciones del cromosoma 15 pueden tolerar los medicamentos de manera diferente y pueden ser más sensibles a los efectos secundarios de algunas clases de medicamentos, como como los medicamentos de tipo inhibidor de la recaptación de serotonina (ISRS). [11] Por lo tanto, estos deben usarse con precaución y cualquier medicamento nuevo debe instituirse en un entorno controlado, con titulación lenta de los niveles y con un criterio de valoración claro en cuanto a cuál es el resultado esperado del tratamiento.
Existe un mayor riesgo de muerte súbita e inesperada entre los niños y adultos con este síndrome. La causa completa aún no se comprende, pero generalmente se atribuye a SUDEP (muerte súbita inexplicable en la epilepsia). [12]
Epidemiología
Aproximadamente la mitad de todos los cromosomas "marcadores" son idicos (15) pero idic (15) en sí mismo es una de las anomalías cromosómicas raras. La incidencia al nacer parece ser de 1 en 30.000 [13] con una proporción de sexos de casi 1: 1; sin embargo, dado que las características dismórficas están ausentes o son sutiles y las malformaciones importantes son raras, es posible que se considere que el análisis cromosómico no está indicado, y algunos individuos, particularmente en los grupos de mayor edad, probablemente permanezcan sin diagnosticar. [13] Existen organizaciones para familias con hijos idic (15) que ofrecen amplia información y apoyo. [3]
Investigar
Los pacientes con idic (15) e int dup (15) a menudo presentan una firma distintiva de electroencefalografía (EEG) o un biomarcador en forma de oscilaciones de frecuencia beta espontánea de alta amplitud (12-30 Hz). Esta firma de EEG se observó por primera vez como un patrón cualitativo en las lecturas clínicas de EEG y luego fue descrita cuantitativamente por investigadores de la Universidad de California en Los Ángeles y sus colaboradores dentro de la red de clínicas nacionales Dup15q. [14] Este grupo de investigadores encontró que la actividad beta en niños con síndrome Dup15q es significativamente mayor que la observada en (1) niños sanos y con desarrollo típico de la misma edad y (2) niños de la misma edad y coeficiente intelectual con autismo no causado por un trastorno genético conocido (es decir, TEA no sindrómico). La firma del EEG parece casi idéntica a las oscilaciones beta inducidas por fármacos de benzodiazepina que modulan los receptores GABA A , lo que sugiere que la firma está impulsada por la sobreexpresión de los genes GABRA5 , GABRB3 y GABRG3 del receptor GABA A duplicados que se encuentran en 15q11.2-q13.1. Este biomarcador puede facilitar el seguimiento del tratamiento y la identificación de los mecanismos de enfermedades moleculares. [ cita requerida ]
Referencias
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