Immunodysregulation poliendocrinopatía enteropatía ligada al cromosoma X (o IPEX ) síndrome es una rara enfermedad vinculada a la disfunción del gen que codifica el factor de transcripción caja forkhead P3 ( FOXP3 ), ampliamente considerado como el regulador maestro de la células T reguladoras linaje. [5] [6] Conduce a la disfunción de las células T reguladoras CD4 + y la posterior autoinmunidad . [7] El trastorno es uno de los síndromes poliendocrinos autoinmunes y se manifiesta con enteropatía autoinmune, psoriasiforme o dermatitis eccematosa , distrofia ungueal , endocrinopatías autoinmunes y afecciones cutáneas autoinmunes como la alopecia universal y el penfigoide bulloso . [7] [2] El tratamiento de IPEX ha tenido un éxito limitado en el tratamiento del síndrome mediante el trasplante de médula ósea . [8]
Síndrome de IPEX | |
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Otros nombres | Enteropatía autoinmune tipo 1 [1] |
El síndrome de IPEX se hereda por vía recesiva ligada al cromosoma X | |
Especialidad | Inmunología |
Síntomas | Linfadenopatía [2] |
Causas | Mutación del gen FOXP3 [1] |
Método de diagnóstico | Historia familiar, prueba genética [1] |
Tratamiento | TPN (propósito nutricional), ciclosporina A y FK506, trasplante de médula ósea [3] [4] |
Presentación
El criterio más representativo para el diagnóstico del síndrome de IPEX es la enteropatía autoinmune. Los primeros síntomas de la enteropatía comienzan en el primer día de vida y se caracterizan por diarrea, vómitos, gastritis, íleo y colitis. El segundo sello distintivo es la diabetes tipo 1 (DT1) y la peor complicación es la destrucción del páncreas confirmada por exámenes histológicos. La dermatitis es el siguiente signo y puede presentarse en tres formas: eccematiforme (principalmente dermatitis atópica), ictiosiforme y psoriasiforme o combinaciones de ellas. Otras manifestaciones cutáneas pueden incluir queilitis, onicodistrofia y alopecia. Además de las tres triadas más importantes de síntomas durante este síndrom, otros síntomas no tan típicos incluyen: disfunción tiroidea y renal, recuentos reducidos de trombocitos y neutrófilos, artritis, esplenomegalia, linfadenopatía e infecciones. [9]
Historia familiar de pacientes IPEX
Los pacientes de IPEX generalmente nacen con un peso y una longitud normales a término. No obstante, los primeros síntomas pueden presentarse en los primeros días de vida, [10] y algunos casos notificados etiquetados como recién nacidos con retraso del crecimiento intrauterino y evidencia de meconio en el líquido amniótico. [11]
Tríada de síntomas
Un curso grave de la enfermedad se caracteriza por una tríada de síntomas: diarrea intratable, diabetes tipo 1 y eccema . [12]
Las manifestaciones clínicas incluyen: enteropatía, manifestaciones cutáneas, endocrinopatía, anomalías hematológicas, infecciones, anemia hemolítica autoinmune y alergia alimentaria. [12]
Genética
El síndrome de IPEX se hereda en los hombres de forma recesiva ligada al cromosoma X , ya que el gen FOXP3, cuya ubicación citogenética es Xp11.23, está involucrado en el mecanismo de esta afección. [5] [6] El gen FOXP3 tiene 12 exones y su marco abierto de lectura completa codifica 431 aminoácidos. FOXP3 es un miembro de la familia FKH de factores de transcripción y contiene un dominio amino-terminal rico en prolina (PRR), dominios de dedo central de zinc (ZF) y cremallera de leucina (LZ) importantes para las interacciones proteína-proteína, y un carboxilo-terminal Dominio FKH necesario para la localización nuclear y la actividad de unión al ADN. En los seres humanos, los exones 2 y 7 se cortan y excluyen de la proteína. [9] Se ha encontrado una gran variedad de mutaciones, incluidas sustituciones de bases únicas, deleciones y mutaciones de corte y empalme. Una consecuencia del mal funcionamiento de la expresión de FOXP3 conduce a un defecto en la producción de Treg. Esos pacientes no tienen células Treg CD4 + / CD25 + / FOXP3 + circulantes. Se ha descrito una expresión reducida de FOXP3, y estos pacientes pueden expresar niveles normales de proteína disfuncional, lo que conduce a síntomas leves más adelante en la vida o durante el período neonatal. En caso de sospecha de síndrome IPEX, los pacientes deben someterse a pruebas genéticas, incluso si las células T FOXP31 están presentes en la periferia. [13] La mutación de FOXP3 que conduce a la expresión de una proteína que funciona mal a menudo se localiza en el dominio de unión al ADN llamado dominio forkhead . La proteína truncada no puede unirse a su sitio de unión al ADN y, por lo tanto, su función con respecto al desarrollo y funcionamiento de los linfocitos reguladores T está alterada. La ausencia o disfunción de las células T reguladoras es la causa de los síntomas autoinmunes . [14]
Los datos de 2018 describen más de 70 mutaciones en el gen FOXP3 que conducen al síndrome IPEX. No obstante, este número sigue cambiando con la llegada de nuevos casos y descubrimientos. [15] Por ejemplo, en 2010 solo se conocían 20 mutaciones de FOXP3 en la literatura. [14]
Vías FOXP3
FOXP3 puede funcionar como represor y trans- activador de células Treg dependiendo de las interacciones con otras proteínas. FOXP3 expresa su actividad controlando la transcripción e influyendo en los cambios epigenéticos y modificaciones postranscripcionales. El dominio represor N-terminal de FOXP3 puede cambiar la transcripción o la regulación epigenética de las células Treg. La actividad de transcripción está cambiando mediante la interacción del dominio N-terminal con Eos, que se asocia con CtBP1 y forma un complejo correpresor que se une al promotor de IL2 y permite que FOXP3 reprima la transcripción de IL2 en células Treg. FOXP3 forma complejos con histona desacetilasa (HDAC) siete, HDAC9, y la histona acetil transferasa TIP60 convierte la actividad epigenética de las células Treg. El dominio N-terminal de FOXP3 también puede interactuar con RORγ y RORα antagonizando la acción de estos factores de transcripción, inhibiendo así la diferenciación de células TH17. FOXP3 está vinculado con la señalización de TCR por factores de transcripción descendente. Todos estos hallazgos verifican la importancia de FOXP3 en la regulación de la actividad transcripcional / represión de las células Treg. [9]
Mecanismo
Esta autoinmunidad llamada IPEX es un ataque del propio sistema inmunológico del cuerpo contra los propios tejidos y órganos del cuerpo. [4] La aparición temprana de esta enfermedad en los hombres provoca un agrandamiento severo de los órganos linfoides secundarios y diabetes insulinodependiente [ cita médica necesaria ]
Esta condición indica la pérdida de células reguladoras T CD4 + CD25 + , y expresan el factor de transcripción Foxp3. La disminución de Foxp3 es una consecuencia de la activación no controlada de las células T, que es secundaria a la pérdida de las células T reguladoras . [dieciséis]
Las causas de muerte incluyen hemorragia, sepsis, diarrea intratable y complicaciones diabéticas [8]
Diagnóstico
La detección temprana de la enfermedad es crucial porque la mortalidad es alta sin tratamiento. [13] El diagnóstico de síndrome de inmunodisregulación poliendocrinopatía enteropatía ligado al cromosoma X es consistente con los siguientes criterios: [1] [4]
- Tríada clínica
- Historia familiar
- Hallazgos de laboratorio : concentración sérica elevada de IgE, eosinofilia, anemia autoinmune y disminución del número de células Treg FOXP3.
- Pruebas genéticas: pruebas de un solo gen y panel multigénico.
Tratamiento
En términos de tratamiento, se hace lo siguiente para controlar el síndrome IPEX en los individuos afectados (los corticosteroides son el primer tratamiento que se usa): [4] [3]
- TPN (propósito nutricional)
- Ciclosporina A y FK506
- Sirolimus (si el FK506 resultara no efectivo)
- Factor estimulante de colonias de granulocitos
- Transplante de médula osea
- Rituximab
Investigar
En la investigación no humana que se ha realizado, también hay un modelo de ratón especial que simula el desarrollo y la progresión del síndrome IPEX. Los ratones modelo se denominan "ratones escabrosos" y se han insertado 2 pares de bases en el gen Foxp3. Esto conduce a una mutación por desplazamiento del marco de lectura en el gen Foxp3 y la proteína expresada se trunca, lo que provoca una deficiencia funcional de las células Treg. En consecuencia, las células T CD4 + autorreactivas y las células inflamatorias están causando daño tisular. Además de las células T CD4 +, las células B contribuyen al trastorno de inflamación al producir autoanticuerpos como los anticuerpos antinucleares. [17] Los ratones sufren de agrandamiento del bazo y de los ganglios linfáticos, enrojecimiento de los ojos y anomalías cutáneas. Los ratones también sufren problemas de inmunidad y después de aproximadamente 3 semanas mueren. [15]
Ver también
- Síndrome poliendocrino autoinmune
- FOXP3
- Síndrome poliendocrino autoinmune tipo 2
Referencias
- ^ a b c d "Orphanet: síndrome ligado al X de enteropatía poliendocrinopatía desregulación inmune" . www.orpha.net . Consultado el 18 de abril de 2017 .
- ^ a b "Inmunodisregulación, poliendocrinopatía y enteropatía ligada al cromosoma X | Centro de información de enfermedades genéticas y raras (GARD) - un programa NCATS" . rarediseases.info.nih.gov . Consultado el 16 de abril de 2017 .
- ^ a b Eisenbarth GS (13 de diciembre de 2010). Inmunoendocrinología: aspectos científicos y clínicos . Springer Science & Business Media. págs. 129-138. ISBN 9781603274784.
- ^ a b c d Hannibal M, Torgerson T (1 de enero de 1993). "Síndrome de IPEX" . En RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, Bird TD, Ledbetter N, Mefford H (eds.). GeneReviews . Seattle (WA): Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301297 .actualización 2011
- ^ a b "Síndrome de IPEX" . Referencia casera de la genética . Consultado el 16 de abril de 2017 .
- ^ a b "Gen FOXP3" . Referencia casera de la genética . Consultado el 16 de abril de 2017 .
- ^ a b Rapini RP, Bolognia JL, Jorizzo JL (2007). Dermatología: Set de 2 volúmenes . San Luis: Mosby. pag. 72. ISBN 978-1-4160-2999-1.
- ^ a b Wildin RS, Smyk-Pearson S, Filipovich AH (agosto de 2002). "Características clínicas y moleculares de la inmunodisregulación, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X (IPEX)" . Revista de Genética Médica . 39 (8): 537–45. doi : 10.1136 / jmg.39.8.537 . PMC 1735203 . PMID 12161590 .
- ^ a b c Bacchetta, Rosa; Barzaghi, Federica; Roncarolo, Maria-Grazia (2018). "Del síndrome de IPEX a la mutación FOXP3: una lección sobre la desregulación inmunológica" . Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1417 (1): 5-22. Código Bib : 2018NYASA1417 .... 5B . doi : 10.1111 / nyas.13011 . ISSN 1749-6632 . PMID 26918796 .
- ^ Barzaghi F, Passerini L, Bacchetta R (2012). "Desregulación inmunológica, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X: un paradigma de inmunodeficiencia con autoinmunidad" . Fronteras en inmunología . 3 : 211. doi : 10.3389 / fimmu.2012.00211 . PMC 3459184 . PMID 23060872 .
- ^ Xavier-da-Silva MM, Moreira-Filho CA, Suzuki E, Patricio F, Coutinho A, Carneiro-Sampaio M (febrero de 2015). "IPEX de inicio fetal: informe de dos familias y revisión de la literatura" . Inmunología clínica . 156 (2): 131–40. doi : 10.1016 / j.clim.2014.12.007 . PMID 25546394 .
- ^ a b Park JH, Lee KH, Jeon B, Ochs HD, Lee JS, Gee HY, et al. (Junio de 2020). "Desregulación inmunológica, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X (IPEX): una revisión sistemática" . Revisiones de autoinmunidad . 19 (6): 102526. doi : 10.1016 / j.autrev.2020.102526 . PMID 32234571 .
- ^ a b Kitcharoensakkul, Maleewan; Cooper, Megan A. (1 de enero de 2020), Rose, Noel R .; Mackay, Ian R. (eds.), "Capítulo 28 - Autoinmunidad en los trastornos de inmunodeficiencia primaria" , Las enfermedades autoinmunes (sexta edición) , Academic Press, págs. 513–532, doi : 10.1016 / b978-0-12-812102- 3.00028-2 , ISBN 978-0-12-812102-3, consultado el 29 de enero de 2021
- ^ a b Michels AW, Gottlieb PA (mayo de 2010). "Síndromes poliglandulares autoinmunes". Reseñas de la naturaleza. Endocrinología . 6 (5): 270–7. doi : 10.1038 / nrendo.2010.40 . PMID 20309000 . S2CID 20395564 .
- ^ a b Bacchetta R, Barzaghi F, Roncarolo MG (abril de 2018). "Del síndrome de IPEX a la mutación FOXP3: una lección sobre la desregulación inmunológica" . Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1417 (1): 5-22. Código Bib : 2018NYASA1417 .... 5B . doi : 10.1111 / nyas.13011 . PMID 26918796 .
- ^ Verbsky JW, Chatila TA (diciembre de 2013). "Desregulación inmunológica, poliendocrinopatía, enteropatía, trastornos ligados al cromosoma X (IPEX) y relacionados con IPEX: una red en evolución de enfermedades autoinmunes hereditarias" . Opinión actual en pediatría . 25 (6): 708-14. doi : 10.1097 / MOP.0000000000000029 . PMC 4047515 . PMID 24240290 .
- ^ Yilmaz OK, Haeberle S, Zhang M, Fritzler MJ, Enk AH, Hadaschik EN (2019). "Ratones Scurfy desarrollan características de síndrome de superposición de enfermedad del tejido conectivo y enfermedad mixta del tejido conectivo en ausencia de células T reguladoras" . Fronteras en inmunología . 10 : 881. doi : 10.3389 / fimmu.2019.00881 . PMC 6491778 . PMID 31068947 .
Otras lecturas
- Bacchetta R, Barzaghi F, Roncarolo MG (abril de 2018). "Del síndrome de IPEX a la mutación FOXP3: una lección sobre la desregulación inmunológica" . Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1417 (1): 5-22. Código Bib : 2018NYASA1417 .... 5B . doi : 10.1111 / nyas.13011 . PMID 26918796 .
- Barzaghi F, Passerini L, Bacchetta R (1 de enero de 2012). "Desregulación inmunológica, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X: un paradigma de inmunodeficiencia con autoinmunidad" . Fronteras en inmunología . 3 : 211. doi : 10.3389 / fimmu.2012.00211 . PMC 3459184 . PMID 23060872 .
- Elzouki AY, Harfi HA, Nazer H, Stapleton FB, Oh W, Whitley RJ (10 de enero de 2012). Libro de texto de pediatría clínica . Springer Science & Business Media. ISBN 9783642022029.
enlaces externos
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