Ibrutinib , vendido bajo el nombre de marca Imbruvica entre otros, es un fármaco de molécula pequeña que se une de forma permanente a una proteína, de Bruton tirosina quinasa (BTK), que es importante en las células B . Se usa para tratar cánceres de células B como el linfoma de células del manto , la leucemia linfocítica crónica y la macroglobulinemia de Waldenström . [3]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Imbruvica, otros |
Otros nombres | PCI-32765, CRA-032765 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a614007 |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Por vía oral ( cápsulas ) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Enlace proteico | 97,3% |
Metabolismo | Hepático ( CYP3A y CYP2D6 ) |
Vida media de eliminación | 4-6 horas |
Excreción | Heces (80%), orina (10%) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Ligando PDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.232.543 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 25 H 24 N 6 O 2 |
Masa molar | 440.507 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Usos médicos
Ibrutinib se usa para tratar la leucemia linfocítica crónica (CLL), macroglobulinemia de Waldenström , y como tratamiento de segunda línea para el linfoma de células del manto , linfoma de la zona marginal , y crónica enfermedad injerto contra huésped . [4] [3] La inhibición de BTK por ibrutinib altera la vía de señalización de BCR, que es una dependencia clave de las células B malignas, pero se ha demostrado que la inhibición de BTK también interfiere con la señalización de CD40, la adhesión y migración de células B.
En los Estados Unidos, ibrutinib está indicado para el tratamiento de adultos con linfoma de células del manto (MCL) que han recibido al menos una terapia previa, adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) / linfoma linfocítico pequeño (SLL) con o sin deleción 17p, adultos con macroglobulinemia de Waldenström (MW), adultos con linfoma de zona marginal (MZL) que requieren terapia sistémica y han recibido al menos una terapia previa basada en anti-CD20, adultos con enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGVHD) después del fracaso de una o más líneas de la terapia sistémica. [3] [5] [6] [7] [8]
Es un tratamiento de primera línea en personas con CLL que requieren tratamiento y han sido diagnosticadas recientemente. [9] También se puede usar en CLL que recae. [9]
Efectos adversos
Los efectos adversos muy frecuentes (frecuencia> 10%) incluyen neumonía , infección del tracto respiratorio superior , sinusitis , infección cutánea, recuento bajo de neutrófilos , recuento bajo de plaquetas , dolor de cabeza, sangrado, hematomas, diarrea, vómitos, inflamación de la boca y los labios , náuseas, estreñimiento. , erupción cutánea, dolor en las articulaciones , espasmos musculares, dolor musculoesquelético, fiebre y edema . [4]
Los efectos adversos frecuentes (frecuencia del 1 al 10%) incluyen sepsis , infección del tracto urinario , cáncer de piel no melanoma ( carcinoma de células basales , carcinoma de células escamosas ), recuento bajo de leucocitos , recuento bajo de linfocitos , enfermedad pulmonar intersticial , síndrome de lisis tumoral [10 ] niveles altos de ácido úrico , mareos , visión borrosa, fibrilación auricular , hematoma subdural , hemorragias nasales, pequeños hematomas de vasos sanguíneos rotos , presión arterial alta , urticaria y enrojecimiento o rubor de la piel. [4]
Farmacología
La biodisponibilidad oral de ibrutinib es del 3,9% en ayunas, del 8,4% en estado de alimentación y del 15,9% después del consumo de zumo de pomelo . [11]
Mecanismo
Se ha informado que ibrutinib reduce la quimiotaxis de células de leucemia linfocítica crónica hacia las quimiocinas CXCL12 y CXCL13 , e inhibe la adhesión celular después de la estimulación en el receptor de células B (BCR). [12] [13] Además, ibrutinib modula a la baja la expresión de CD20 (objetivo de rituximab / ofatumumab ) al dirigirse al eje CXCR4 / SDF1. [14] Juntos, estos datos son consistentes con un modelo mecanicista por el cual ibrutinib bloquea la señalización de BCR, lo que lleva a las células a la apoptosis y / o interrumpe la migración celular y la adherencia a microambientes tumorales protectores.
En estudios preclínicos sobre células de leucemia linfocítica crónica (LLC), se ha informado que ibrutinib promueve la apoptosis, inhibe la proliferación y también evita que las células de LLC respondan a los estímulos de supervivencia proporcionados por el microambiente. [14] Esto también conduce a una reducción de los niveles de MCL1 (proteína antiapoptótica) en las células B malignas. [14] El tratamiento de las células CLL activadas con ibrutinib dio como resultado la inhibición de la fosforilación de tirosina BTK y también anuló eficazmente las vías de supervivencia posteriores activadas por esta quinasa, incluidas ERK1 / 2 , PI3K y NF-κB . Además, ibrutinib inhibió la proliferación de células de CLL in vitro, bloqueando eficazmente las señales de supervivencia proporcionadas externamente a las células de CLL desde el microambiente, incluidos factores solubles ( BAFF , IL-6 , IL-4 y TNF-α ), compromiso de fibronectina y contacto de células estromales.
En los primeros estudios clínicos, se ha descrito que la actividad de ibrutinib incluye una rápida reducción de la linfadenopatía acompañada de una linfocitosis transitoria , lo que sugiere que el fármaco podría tener efectos directos sobre la localización celular o la migración a factores en microambientes tisulares. [15]
Historia
Ibrutinib fue creado por científicos de Celera Genomics como un compuesto de herramientas para estudiar la función BTK; se une covalentemente a su objetivo, que es ideal para un reactivo, pero generalmente no se considera ideal para medicamentos. [dieciséis]
En 2006, en el curso de la adquisición de un programa centrado en HDAC de Celera después de que su propio programa de descubrimiento inicial había fallado, Pharmacyclics también adquirió el programa de descubrimiento de inhibidores BTK de moléculas pequeñas de Celera por $ 2 millones en efectivo y $ 1 millón en acciones y nombró el compuesto de la herramienta. PCI-32765. [16] [17] En 2011, después de que el fármaco completó los ensayos de fase II, Johnson & Johnson y Pharmacyclics acordaron desarrollar conjuntamente el fármaco, y J&J pagó a Pharmacyclics $ 150 millones por adelantado y $ 825 millones en hitos. [18] Pharmacyclics fue adquirida por AbbVie en mayo de 2015, y Abbvie proyectó ventas globales de mil millones de dólares en 2016 y 5 mil millones de dólares en 2020. [19]
Fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) el 13 de noviembre de 2013 para el tratamiento del linfoma de células del manto . [5] El 12 de febrero de 2014, la FDA amplió el uso aprobado de ibrutinib a la leucemia linfocítica crónica (LLC). [20] [21] Fue aprobado para la macroglobulinemia de Waldenström en 2015. [6] [22]
En marzo de 2015, Pharmacyclics y AbbVie acordaron que Abbvie adquiriría Pharmacyclics por $ 21 mil millones; [23] el trato se completó en mayo. [24]
En marzo de 2016, se aprobó una nueva indicación de ibrutinib en los Estados Unidos para pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC). [25]
En mayo de 2016, se aprobó una nueva indicación de ibrutinib en los Estados Unidos para la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma linfocítico pequeño (SLL). [26]
En enero de 2017, se aprobó una nueva indicación de ibrutinib en los Estados Unidos para el tratamiento de adultos con linfoma de zona marginal (MZL) en recaída / refractario (R / R) que requieren terapia sistémica y han recibido al menos un anti-CD20- terapia basada. [27]
En agosto de 2017, la FDA aprobó una nueva indicación de ibrutinib para tratar la enfermedad de injerto contra huésped . Fue el primer medicamento aprobado por la FDA para esta afección. [7] [8] [28]
En febrero de 2018, se aprobó una formulación en tableta de ibrutinib para su uso en los Estados Unidos. [29]
En agosto de 2018, ibrutinib en combinación con rituximab fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de adultos con macroglobulinemia de Waldenström (MW), un tipo raro e incurable de linfoma no Hodgkin (LNH). [30]
En enero de 2019, ibrutinib en combinación con obinutuzumab fue aprobado para el tratamiento de adultos con leucemia linfocítica crónica / linfoma linfocítico pequeño (CLL / SLL) no tratados previamente. [31]
En abril de 2020, la FDA amplió la indicación de ibrutinib para incluir su combinación con rituximab para el tratamiento inicial de adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico pequeño (SLL). [32] La aprobación se basó en el ensayo E1912 (NCT02048813), un ensayo 2: 1 aleatorizado, multicéntrico, abierto y controlado activamente de ibrutinib con rituximab en comparación con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) en 529 sujetos adultos de 70 años o más joven con CLL o SLL no tratada previamente que requiera terapia sistémica. [32]
Costo
El costo típico de ibrutinib en los Estados Unidos es de aproximadamente $ 148,000 al año. La investigación preliminar centrada en la PK / PD descubrió que las personas podrían recibir un régimen de ibrutinib más bajo y menos costoso sin perder eficacia; sin embargo, no se han publicado datos que muestren la eficacia de dosis más bajas.
Janssen Pharmaceutica and Pharmacyclics introdujo una nueva formulación de tableta de dosis única con una estructura de precios plana en la primera mitad de 2018 y descontinuó la formulación en cápsula. Esto provocó una protesta ya que se percibió que triplicaba el costo del medicamento para el paciente promedio. [33] Los pacientes que recibieron las dosis recomendadas y aprobadas por la FDA no habrían visto ningún cambio de precio o una disminución de precio con la estructura de precios de las tabletas.
Desde entonces, Janssen Pharmaceutica y Pharmacyclics han revertido la decisión de descontinuar la formulación en cápsulas con el medicamento actualmente disponible tanto en cápsulas como en tabletas. [34]
Ibrutinib se agregó al Programa de Beneficios Farmacéuticos de Australia en 2018. [35]
El ibrutinib genérico se añadió al Plan de Beneficios Farmacéuticos de la India en 2020. [36]
Referencias
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enlaces externos
- "Ibrutinib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Ibrutinib , Diccionario de fármacos del Instituto Nacional del Cáncer