Macroglobulinemia de Waldenström ( / v æ l d ə n s t r ɛ m z ˌ m æ k r oʊ ˌ ɡ l ɒ b j ə l ə n i m i ə / ; [1] [2] WM ) es una tipo de cáncer que afecta a dos tipos de células B : células linfoplasmocitoides y células plasmáticas. Ambos tipos de células son glóbulos blancos. La WM se caracteriza por tener altos niveles de un anticuerpo circulante, la inmunoglobulina M (IgM), que es producida y secretada por las células involucradas en la enfermedad. La WM es un "linfoma indolente" (es decir, uno que tiende a crecer y diseminarse lentamente) y un tipo de enfermedad linfoproliferativa que comparte características clínicas con los linfomas no Hodgkin indolentes . [3] La MW se clasifica comúnmente como una forma de discrasia de células plasmáticas , similar a otras discrasias de células plasmáticas que, por ejemplo, conducen a mieloma múltiple , la MW suele estar precedida por dos fases clínicamente asintomáticas pero progresivamente más premalignas , gammapatía monoclonal IgM de significado indeterminado (es decir, GMSI IgM) y macroglobulinemia de Waldenström latente . El espectro de displasias WM difiere de otros espectros de discrasias de células plasmáticas en que involucra no solo células plasmáticas aberrantes sino también células linfoplasmocitoides aberrantes y que involucra IgM mientras que otras discrasias plasmáticas involucran otras isoformas de anticuerpos . [4] [5]
Macroglobulinemia de Waldenström | |
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Otros nombres | Linfoma linfoplasmocítico |
Especialidad | Hematología y oncología |
La WM es una enfermedad rara, con solo alrededor de 1,500 casos por año en los Estados Unidos . La WM ocurre con mayor frecuencia en adultos mayores. [6] Si bien la enfermedad es incurable, es tratable. Debido a su naturaleza indolente, muchos pacientes pueden llevar una vida activa y, cuando se requiere tratamiento, pueden experimentar años de remisión sin síntomas . [7]
Signos y síntomas
Los signos y síntomas de la WM incluyen debilidad , fatiga , pérdida de peso y supuración crónica de sangre por la nariz y las encías. [8] La neuropatía periférica ocurre en el 10% de los pacientes. En 30 a 40% de los casos hay agrandamiento de los ganglios linfáticos , el bazo o el hígado . [9] Otros posibles signos y síntomas incluyen visión borrosa o pérdida de la visión, dolor de cabeza y (raras veces) accidente cerebrovascular o coma . [ cita requerida ]
Causas
La macroglobulinemia de Waldenström se caracteriza por una proliferación clonal incontrolada de linfocitos B diferenciados terminalmente. Las mutaciones asociadas con mayor frecuencia, basadas en la secuenciación del genoma completo de 30 pacientes, son una mutación somática en MYD88 (90% de los pacientes) y una mutación somática en CXCR4 (27% de los pacientes). [10] Se ha demostrado una asociación con el locus 6p21.3 en el cromosoma 6 . [11] Existe un riesgo dos o tres veces mayor de WM en personas con antecedentes personales de enfermedades autoinmunes con autoanticuerpos , y un riesgo particularmente elevado asociado con inflamación del hígado , virus de inmunodeficiencia humana y rickettsiosis . [12]
Existen factores genéticos , y se ha demostrado que los familiares de primer grado de los pacientes con MW tienen un riesgo muy elevado de desarrollar también la enfermedad. [13] También hay pruebas que sugieren que los factores ambientales , incluida la exposición a la agricultura, los pesticidas, el polvo de madera y los disolventes orgánicos, pueden influir en el desarrollo de la WM. [14]
Genética
Aunque se cree que es una enfermedad esporádica, los estudios han demostrado una mayor susceptibilidad dentro de las familias, lo que indica un componente genético. [15] [16] Se encontró que una mutación en el gen MYD88 ocurre con frecuencia en los pacientes. [17] Las células WM muestran solo cambios mínimos en los estudios citogenéticos y de expresión génica . Sin embargo, su firma de miARN difiere de su contraparte normal. Por tanto, se cree que las modificaciones epigenéticas juegan un papel crucial en la enfermedad. [18]
La hibridación genómica comparativa identificó las siguientes anomalías cromosómicas : deleciones de 6q23 y 13q14 y ganancias de 3q13-q28, 6p y 18q. [19] FGFR3 está sobreexpresado. [20] Se han implicado las siguientes vías de señalización :
- CD154 / CD40 [21]
- Akt [22]
- ubiquitinación , activación de p53 , liberación de citocromo c [23]
- NF-κB [24] [25]
- WNT / beta-catenina [26]
- mTOR [27]
- ERK [24]
- MAPK [28]
- Bcl-2 [29]
La proteína tirosina quinasa Src se sobreexpresa en las células de macroglobulinemia de Waldenström en comparación con las células B de control. [30] La inhibición de Src detiene el ciclo celular en la fase G 1 y tiene poco efecto sobre la supervivencia de WM o células normales.
MicroARN involucrados en Waldenström: [31] [32]
- aumento de la expresión de miARN-363 *, [33] -206, [34] -494, [35] -155, [36] -184, [37] -542-3p. [38]
- disminución de la expresión de miARN-9 *. [39]
MicroRNA-155 regula la proliferación y el crecimiento de células WM in vitro e in vivo, inhibiendo las vías MAPK / ERK, PI3 / AKT y NF-κB.
En las células WM, las histonas desacetilasas y los genes modificadores de histonas están desregulados. [40] Las células tumorales de médula ósea expresan los siguientes antígenos dianas CD20 (98,3%), CD22 (88,3%), CD40 (83,3%), CD52 (77,4%), IgM (83,3%), proteína central MUC1 (57,8%), y 1D10 (50%). [41]
Fisiopatología
Los síntomas incluyen visión borrosa o pérdida de visión, dolor de cabeza y (rara vez) accidente cerebrovascular o coma debido a los efectos de la paraproteína IgM , que puede causar un fenómeno autoinmune o crioglobulinemia . Otros síntomas de la MW se deben al síndrome de hiperviscosidad , que está presente en 6 a 20% de los pacientes. [42] [43] [44] [45] Esto se atribuye a que la proteína monoclonal IgM aumenta la viscosidad de la sangre formando agregados entre sí, uniendo el agua a través de su componente de carbohidratos y por su interacción con las células sanguíneas. [46]
Diagnóstico
El diagnóstico de macroglobulinemia de Waldenström depende de un pico de IgM monoclonal significativo evidente en los análisis de sangre y células malignas compatibles con la enfermedad en las muestras de biopsia de médula ósea . [47] Los análisis de sangre muestran el nivel de IgM en la sangre y la presencia de proteínas, o marcadores tumorales, que son los signos clave de la MW. Una biopsia de médula ósea proporciona una muestra de médula ósea, generalmente de la parte inferior de la parte posterior del hueso de la pelvis. La muestra se extrae a través de una aguja y se examina con un microscopio. Un patólogo identifica los linfocitos particulares que indican WM. La citometría de flujo se puede utilizar para examinar marcadores en la superficie celular o dentro de los linfocitos. [48]
Se pueden usar pruebas adicionales como la tomografía computarizada (CT o CAT) para evaluar el tórax, el abdomen y la pelvis, en particular la inflamación de los ganglios linfáticos, el hígado y el bazo. Una encuesta esquelética puede ayudar a distinguir entre la MW y el mieloma múltiple . [48] La anemia se encuentra típicamente en 80% de los pacientes con MW. Se puede observar un recuento bajo de glóbulos blancos y un recuento bajo de plaquetas en la sangre. También se puede encontrar un nivel bajo de neutrófilos (un tipo específico de glóbulo blanco) en algunas personas con WM. [47]
Las pruebas químicas incluyen niveles de lactato deshidrogenasa (LDH), niveles de ácido úrico, velocidad de sedimentación globular (VSG), función renal y hepática, niveles de proteínas totales y una proporción de albúmina a globulina. La VSG y el nivel de ácido úrico pueden estar elevados . En ocasiones, la creatinina se eleva y los electrolitos en ocasiones son anormales. Se observa un nivel alto de calcio en sangre en aproximadamente el 4% de los pacientes. El nivel de LDH suele estar elevado, lo que indica el grado de afectación tisular relacionada con la macroglobulinemia de Waldenström. Los resultados del factor reumatoide , las crioglobulinas, la prueba de antiglobulina directa y el título de crioaglutininas pueden ser positivos. Los resultados de las pruebas de microglobulina beta-2 y proteína C reactiva no son específicos para la macroglobulinemia de Waldenström. La microglobulina beta-2 está elevada en proporción a la masa tumoral. Puede haber anomalías de la coagulación. Deben realizarse pruebas de tiempo de protrombina , tiempo de tromboplastina parcial activada , tiempo de trombina y fibrinógeno. Los estudios de agregación plaquetaria son opcionales. Los resultados de la electroforesis de proteínas séricas indican evidencia de un pico monoclonal pero no pueden establecer el pico como IgM. Un componente M con movilidad de beta a gamma es muy sugestivo de macroglobulinemia de Waldenström. Los estudios de inmunoelectroforesis e inmunofijación ayudan a identificar el tipo de inmunoglobulina, la clonalidad de la cadena ligera y la monoclonalidad y cuantificación de la paraproteína. Se recomienda la electroforesis de alta resolución y la inmunofijación en suero y orina para ayudar a identificar y caracterizar la paraproteína IgM monoclonal. La cadena ligera de la proteína monoclonal suele ser la cadena ligera kappa. En ocasiones, los pacientes con macroglobulinemia de Waldenström pueden presentar más de una proteína M. Debe medirse la viscosidad del plasma. Los resultados de los estudios de caracterización de las inmunoglobulinas urinarias indican que las cadenas ligeras ( proteína de Bence Jones ), generalmente del tipo kappa, se encuentran en la orina. Las recolecciones de orina deben concentrarse. La proteinuria de Bender Jones se observa en aproximadamente el 40% de los pacientes y supera 1 g / d en aproximadamente el 3% de los pacientes. Los pacientes con hallazgos de neuropatía periférica deben someterse a estudios de conducción nerviosa y serología de glicoproteína asociada a antimielina. [ cita requerida ]
Los criterios para el diagnóstico de macroglobulinemia de Waldenström incluyen:
- Gammapatía monoclonal IgM que excluye la leucemia linfocítica crónica y el linfoma de células del manto
- Evidencia de anemia, síntomas constitucionales, hiperviscosidad, inflamación de los ganglios linfáticos o agrandamiento del hígado y el bazo que puede atribuirse a un trastorno linfoproliferativo subyacente. [49]
Tratamiento
No existe un tratamiento único aceptado para la WM. [50] Existe una marcada variación en el resultado clínico debido a lagunas en el conocimiento de la base molecular de la enfermedad. Las tasas de respuesta objetiva son altas (> 80%) pero las tasas de respuesta completa son bajas (0-15%). [51] El medicamento ibrutinib se dirige a la activación inducida por la mutación MYD88 L265P de la tirosina quinasa de Bruton . [52] En un estudio de cohorte de pacientes tratados previamente, ibrutinib indujo respuestas en 91% de los pacientes y, a los 2 años, el 69% de los pacientes no tenía progresión de la enfermedad y el 95% estaban vivos. [53] Con base en este estudio, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó ibrutinib para su uso en WM en 2015. [54]
Existen diferentes diagramas de flujo de tratamiento: Treon [55] y mSMART. [56]
Los pacientes con WM tienen un mayor riesgo de desarrollar segundos cánceres que la población general, pero aún no está claro si los tratamientos contribuyen. [57]
Espera vigilante
En ausencia de síntomas, muchos médicos recomendarán simplemente monitorear al paciente; [58] El propio Waldenström declaró "que hagamos bien" para estos pacientes. Estos casos asintomáticos ahora se clasifican en dos fases sucesivamente más premalignas , gammapatía monoclonal IgM de significado indeterminado (es decir, GMSI IgM) y macroglobulinemia de Waldenström latente . [4] [5]
Pero en ocasiones, la enfermedad puede ser fatal, como lo fue para el presidente francés Georges Pompidou , quien murió en el cargo en 1974. Mohammad Reza Shah Pahlavi , el Shah de Irán, también sufría de macroglobulinemia de Waldenström, lo que resultó en su infortunado viaje a los Estados Unidos para recibir terapia en 1979, lo que condujo a la crisis de los rehenes en Irán . [59]
Primera linea
Si se inicia el tratamiento, debe abordar tanto el nivel de paraproteínas como las células B linfocíticas. [60]
En 2002, un panel en el Taller internacional sobre macroglobulinemia de Waldenström acordó los criterios para el inicio de la terapia. Recomendaron iniciar la terapia en pacientes con síntomas constitucionales como fiebre recurrente , sudores nocturnos , fatiga por anemia , adelgazamiento , adenopatías progresivas sintomáticas o agrandamiento del bazo y anemia por infiltración de médula ósea. También se sugirieron como indicaciones de tratamiento complicaciones como el síndrome de hiperviscosidad, la neuropatía periférica sensitivomotora sintomática, la amiloidosis sistémica , la insuficiencia renal o la crioglobulinemia sintomática . [61]
El tratamiento incluye el anticuerpo monoclonal rituximab , a veces en combinación con fármacos quimioterapéuticos como clorambucilo , ciclofosfamida o vincristina o con talidomida . [62] Los corticosteroides , como la prednisona , también se pueden usar en combinación. La plasmaféresis se puede utilizar para tratar el síndrome de hiperviscosidad eliminando la paraproteína de la sangre, aunque no se ocupa de la enfermedad subyacente. [63] El ibrutinib es otro fármaco que ha sido aprobado para su uso en esta afección. El tratamiento combinado con ibrutinib y rituximab mostró una supervivencia libre de progresión de la enfermedad significativamente mayor que con el tratamiento solo con rituximab . [64]
Recientemente, el trasplante autólogo de médula ósea se ha agregado a las opciones de tratamiento disponibles. [65] [66] [67] [68]
Terapia de rescate
Cuando invariablemente se desarrolla resistencia primaria o secundaria , se considera la terapia de rescate . El trasplante alogénico de células madre puede inducir remisiones duraderas en pacientes que han recibido un tratamiento previo intenso. [69]
Pipeline de drogas
Hasta octubre de 2010, se habían realizado un total de 44 ensayos clínicos sobre macroglobulinemia de Waldenström, excluidos los tratamientos de trasplante. De estos, 11 se realizaron en pacientes no tratados previamente, 14 en pacientes con Waldenström en recaída o refractario. [70] Los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Mantienen una base de datos de ensayos clínicos que investigan la macroglobulinemia de Waldenström . [71]
Estratificación de pacientes
Los pacientes con variantes polimórficas ( alelos ) FCGR3A -48 y -158 se asociaron con mejores respuestas categóricas a los tratamientos basados en rituximab. [72]
Pronóstico
Los tratamientos médicos actuales dan como resultado una supervivencia de más de 10 años; en parte, esto se debe a que mejores pruebas de diagnóstico significan un diagnóstico y tratamientos tempranos. Los diagnósticos y tratamientos más antiguos dieron como resultado informes publicados de supervivencia media de aproximadamente 5 años desde el momento del diagnóstico. [3] Actualmente, la mediana de supervivencia es de 6,5 años. [73] En raras ocasiones, la WM progresa a mieloma múltiple . [74]
El Sistema de puntuación de pronóstico internacional para la macroglobulinemia de Waldenström (IPSSWM) es un modelo predictivo para caracterizar los resultados a largo plazo. [75] [76] Según el modelo, los factores que predicen una supervivencia reducida [77] son:
- Edad> 65 años
- Hemoglobina ≤ 11,5 g / dL
- Recuento de plaquetas ≤ 100 × 10 9 / L
- B2-microglobulina> 3 mg / L
- Concentración de proteína monoclonal en suero> 70 g / L
Las categorías de riesgo son:
- Bajo: ≤ 1 variable adversa excepto la edad
- Intermedio: 2 características adversas o edad> 65 años
- Alto:> 2 características adversas
Las tasas de supervivencia a cinco años para estas categorías son 87%, 68% y 36%, respectivamente. [78] Las tasas medias de supervivencia correspondientes son 12, 8 y 3,5 años. [79]
Se ha demostrado que el IPSSWM es confiable. [80] También es aplicable a pacientes en un régimen de tratamiento basado en rituximab. [78] Un factor predictivo adicional es la lactato deshidrogenasa sérica (LDH) elevada. [81]
Epidemiología
De todos los cánceres que afectan a los linfocitos , el 1% de los casos son WM. [82]
La WM es un trastorno poco común, con menos de 1,500 casos anuales en los Estados Unidos. [3] La edad promedio de aparición de la MW es entre 60 y 65 años, y algunos casos ocurren al final de la adolescencia. [3] [9]
Historia
La MW fue descrita por primera vez por Jan G. Waldenström (1906-1996) en 1944 en dos pacientes con hemorragia nasal y bucal, anemia , disminución de los niveles de fibrinógeno en la sangre (hipofibrinogenemia), inflamación de los ganglios linfáticos , células plasmáticas neoplásicas en la médula ósea y aumento de la viscosidad de la sangre debido al aumento de los niveles de una clase de proteínas pesadas llamadas macroglobulinas . [83]
Durante un tiempo, se consideró que la MW estaba relacionada con el mieloma múltiple debido a la presencia de gammapatía monoclonal y la infiltración de la médula ósea y otros órganos por linfocitos plasmocitoides. Sin embargo, la nueva clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) coloca a la WM en la categoría de linfomas linfoplasmocíticos, en sí misma una subcategoría de los linfomas no Hodgkin indolentes (grado bajo). [84] En los últimos años, ha habido avances significativos en la comprensión y el tratamiento de la MW. [51]
Investigar
Una investigación reciente mostró que una población de células, que carece de marcadores de células B y de células plasmáticas, tiene características de células que inician el cáncer en la macroglobulinemia de Waldenström. [85]
Ver también
- Lista de condiciones hematológicas
- Púrpura hiperglobulinémica de Waldenström
Referencias
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