Los linfomas de células B de la zona marginal , también conocidos como linfomas de la zona marginal ( MZL ), son un grupo heterogéneo de linfomas que se derivan de la transformación maligna de las células B de la zona marginal . [1] Las células B de la zona marginal son células linfoides innatas que normalmente funcionan aumentando rápidamente las respuestas inmunitarias de anticuerpos IgM a antígenos como los presentados por agentes infecciosos y tejidos dañados. [2] Son linfocitos de la línea de células B que se originan y maduran enfolículos linfoides secundarios y luego se mueven a las zonas marginales del tejido linfoide asociado a la mucosa (es decir, MALT), el bazo o los ganglios linfáticos . El tejido linfoide asociado a las mucosas es un sistema difuso de pequeñas concentraciones de tejido linfoide que se encuentra en varios sitios de la membrana submucosa del cuerpo , como el tracto gastrointestinal , la boca , la cavidad nasal , la faringe , la glándula tiroides , la mama , los pulmones , las glándulas salivales , los ojos y la piel. y el bazo humano . [3]
En 2016, la Organización Mundial de la Salud clasificó las MZL en tres tipos diferentes. Los linfomas extraganglionares de la zona marginal (EMZL) son MZL que se desarrollan en tejidos extraganglionares. La mayoría de los EMZL se desarrollan en MALT y a menudo se denominan MZL extraganglionares de tejido linfoide asociado a mucosas o, más simplemente, linfomas MALT. Los linfomas esplénicos de la zona marginal (SMZL) son MZL que inicialmente están confinados al bazo, la médula ósea y la sangre. [1] Los linfomas ganglionares de la zona marginal (NNMZ) son MZL inicialmente confinados a los ganglios linfáticos, la médula ósea y la sangre. [1] Si bien todos estos MZL involucran células B malignas, difieren no solo en los tejidos que involucran sino también en su fisiopatología , presentaciones clínicas, pronósticos y tratamientos. [1] [4]
Los MZL representan 5-17% de todos los linfomas no Hodgkin y las formas extraganglionares, esplénicas y ganglionares representan 50-70%, ~ 20% y ~ 10% de todos los MZL. [5] Los tres subtipos de MZL se presentan con mayor frecuencia en personas mayores (65 a 68 años) y son enfermedades indolentes que, en personas asintomáticas sin síntomas, pueden tratarse inicialmente mediante una estrategia de espera vigilante . Sin embargo, NMZL conlleva un resultado a largo plazo algo peor que los otros subtipos [1] y cualquiera de los subtipos de MZL puede progresar en un porcentaje bajo de casos a un linfoma más agresivo, particularmente linfoma difuso de células B grandes . [6] Una de las características más distintivas de MZL es que muchos casos están asociados con la simulación persistente del sistema inmunológico por la inflamación crónica que acompaña a las infecciones [7] o enfermedades autoinmunes . [8] Los casos de MZL asociados con ciertos patógenos infecciosos pueden curarse mediante un tratamiento dirigido a los patógenos que causan o están asociados con estas infecciones. [7]
Linfoma extraganglionar de la zona marginal
Los EMZL son una forma de MZL en la que las células B malignas de la zona marginal se infiltran inicialmente en los tejidos MALT del estómago (50-70% de todos los EMZL) o, con menos frecuencia, en el esófago , el intestino delgado , el intestino grueso , el recto y la conjuntiva del ojo. , pasajes nasales , faringe , bronquios pulmonares , vulva , vagina , piel , mama , glándula timo , meninges (es decir, membranas ) que envuelven el cerebro y la médula espinal u otros órganos. [7] [9] Estos EMZL se clasifican en subtipos según los órganos involucrados. Por ejemplo, la EMZL del estómago se denomina EMZL gástrica primaria. Independientemente del subtipo, estos EMZL comparten patofisiológicos similares (es decir, procesos fisiológicos desordenados que causan la enfermedad) e histopatológicos (es decir , características microscópicas de los tejidos enfermos ). Sin embargo, los subtipos difieren en presentación, progresión, gravedad, tratamiento y factores desencadenantes. Las dos secciones siguientes describen las características fisiopatológicas e histopatológicas comunes que se encuentran en todos los subtipos de EMZL. Las características específicas de cada subtipo EMZL siguen estas dos secciones. [ cita requerida ]
Fisiopatología
Aparecen numerosos factores implicados en el desarrollo de EMZL. En un pequeño número de casos, la enfermedad tiene una mayor frecuencia en pacientes que tienen antecedentes familiares de neoplasias hematológicas, en particular leucemia, o diversas enfermedades autoinmunes como el síndrome de Sjögren y el lupus eritematoso . Los factores genéticos heredados, ambientales compartidos y otros factores aún no identificados pueden ser la base de estos mayores riesgos de desarrollar una EMZL. [10] Otro factor clave en el inicio de muchos casos de EMZL es la inflamación crónica causada por una infección crónica o una reacción autoinmune. La inflamación crónica estimula a las células B para que reorganicen su locus de cadena pesada de inmunoglobulina para que codifiquen receptores de células B que reconocen antígenos no naturales presentados por los problemas lesionados y / o agentes infecciosos que subyacen a la inflamación. Este reordenamiento da como resultado que las células B respondan a los antígenos anormales adoptando características de las células B marginales y proliferando excesivamente. [11] En consecuencia, estas células B adquieren progresivamente de forma escalonada anomalías cromosómicas , mutaciones genéticas y / o genes desregulados que contribuyen a que se vuelvan malignos. Las anomalías genómicas adquiridas que se encuentran en EMZL junto con la frecuencia de aparición en subtipos específicos de EMZL incluyen las siguientes. [ cita requerida ]
- Translocaciones cromosómicas : 1) Se produce una translocación del brazo largo (o "q") del cromosoma 11 en la posición 21 con el brazo q del cromosoma 18 en la posición 21 (anotado como en (11; 18) (q21; q21) translocación) en el 24% de los subtipos gástricos, 38% de los pulmones y raramente en otros subtipos de EMZL. Esta translocación coloca una parte del gen API2 con una parte del gen MALT1 para crear un gen de fusión que codifica una proteína de fusión Api2-Malt1 . Esta proteína quimérica promueve la activación continua de un factor de transcripción , NF-κB . NF-κB controla la expresión de varios genes que aumentan la supervivencia, la producción de citocinas y otros comportamientos potencialmente malignos de las células. 2) Se produce una translocación t (14; 18) (q32; q21) en el 7% de los anexos oculares, el 6% de los pulmones y, en raras ocasiones, en otros casos de EMZL. Provoca la sobreexpresión de Malt1. Esta proteína inhibe indirectamente la muerte celular programada para prolongar la supervivencia celular y también promueve la activación de NF-κB. 3) Una translocación t (1; 14) (p22; q32) ("p" significa el brazo corto de un cromosoma) ocurre en ∼9% del pulmón, ∼4% del estómago, y raras veces en otros casos de EMZL. . Esta translocación provoca la sobreexpresión del gen BCL10 . La proteína Bcl10 contribuye a la activación de NF-κB. 4) Una translocación t (3; 14) (p13; q32) ocurre en casos raros de EMZL y se cree que causa la sobreexpresión del gen FOXP1 . La proteína FoxP1 estimula la producción de factores de transcripción como PRDM1 , IRF4 y XBP1 que promueven la maduración de las células B a células plasmáticas. 5) Tres traslocaciones, t (1; 14) (p21; q32), t (5; 14) (q34; q32), t (9; 14) (p24; q32) y t (X; 14) (p11 .4; q32), ocurren en casos raros de EMZL pero se desconocen sus efectos sobre la promoción de la malignidad. [12]
- Inactivaciones y mutaciones genéticas: 1) La inactivación del gen TNFAIP3 debido a su deleción en el cromosoma 6 alrededor de la posición 23 (es decir, una deleción 6q23) o su mutación ocurre principalmente en los anexos oculares, glándula salival y glándula tiroides EMZL. La inactivación de TNFAIP3 generalmente tiene lugar en casos que no tienen ninguna de las translocaciones cromosómicas anteriores. El producto de este gen, el factor de necrosis tumoral, la proteína 3 inducida por alfa, funciona para alterar la activación de NF-κB. 2) Las mutaciones de ganancia de función en el gen MYD88 ocurren en ~ 5% de los casos de EMZL de anexos oculares. El producto de este gen, la respuesta primaria de diferenciación mieloide 88, activa continuamente NF-κB así como los factores de transcripción STAT3 y AP1 . [12] 3) Las mutaciones inactivadoras en los genes NOTCH1 (8% de todos los casos) y NOTCH2 (8% de todos los casos) ocurren en EMZL. Los productos de estos genes son proteínas receptoras de la superficie celular que, cuando se unen a sus ligandos activadores, se mueven al núcleo celular y contribuyen a la activación de genes que controlan el desarrollo, la proliferación, la supervivencia y la migración de las células B. [13]
Muchos subtipos de EMZL están asociados con agentes infecciosos o enfermedades autoinmunes que pueden contribuir a su desarrollo maligno. La siguiente tabla informa sobre estos subtipos de EMZL; los tejidos que involucran; los agentes infecciosos / enfermedades autoinmunes que pueden ser la base del desarrollo de los subtipos EMZL; la fuerza de la evidencia que vincula estos agentes infecciosos / enfermedades autoinmunes con su malignidad; la incidencia (es decir, el porcentaje) de casos con el subtipo EMZL asociado con el agente infeccioso / enfermedad autoinmune; y algunos de los genes quiméricos expresados por las células B neoplásicas del subtipo EMZL. [ cita requerida ]
Subtipo | Tejido (s) afectado (s) | Agente infeccioso o enfermedad autoinmune [7] | Fuerza de la evidencia | Incidencia [7] [14] | Genes quiméricos expresados (porcentaje de casos) [14] | |
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EMZL gástrico primario | estómago | Helicobacter pylori | confirmado [7] [15] | ~ 80% | BIRC3-MALT1 (23%), IGH-FOXP1 (3%), IGH-BCL-10 (2%) e IGH-MALT1 (1%) | |
EMZL gástrico primario | estómago | Helicobacter heilmannii sensu lato | probable [7] [14] | <1% | similar a los antibióticos utilizados para Helicobacter pylori [16] | |
Glándula salival primaria EMZL | glándulas salivales y lagrimales | Síndrome de Sjögren | confirmado [7] [17] | ~ 4,3% | IGH-MALT1 (6%), BIRC3-MALT1 (2%) e IGH-BCL-10 (1%) | |
EMZL tiroidea primaria | glándula tiroides | tiroiditis de Hashimoto | confirmado [7] [17] | ~ 0,5% | ICH-FOXP1 (50%) y BIRC3-MALLT1 (9%) | |
Anexos oculares primarios EMZL | anexos oculares (es decir , órbita , conjuntiva y párpados ) | Chlamydia psittaci | sugerente [7] [18] | 10-50% | IGH-FOXP1 (20%), IGH-MALT1 16%) y BIRC3-MALT1 (7%) | |
EMZL cutánea primaria | piel | Borrelia burgdorferi | sugerente [18] | variable | IGH-FOXP1 (10%), IGH-MALT1 (7%) y BIRC3-MALT1 (4%) | |
EMZL primario del intestino delgado | intestino delgado | Campylobacter jejuni | bajo [18] [3] | variable | BIRC3-MALT1 (19%) e IGH-BCL10 (7%) | |
EMZL pulmonar primaria | pulmón | Achromobacter xylosoxidans | bajo [19] [20] | <50% | BIRC3-MALT1 (45%), IGH-BCL10 (8%) e IGH-MALT1 (7%) |
Histopatología
El examen histopatológico (es decir, microscópico) de las lesiones de EMZL generalmente revela un patrón de células vagamente nodular o difuso. Las células malignas en estas lesiones tienen, en proporciones variables, la morfología de linfocitos de tamaño pequeño a mediano, linfocitos B similares a centrocitos , linfocitos B similares a centroblastos , linfocitos B similares a monocitos , linfocitos B similares a células plasmáticas y / o células B grandes. Cuando las células B grandes forman láminas prominentes que están claramente separadas de las células con las otras morfologías malignas de bajo grado, la enfermedad puede estar transformándose en una neoplasia mucho más agresiva, el linfoma difuso de células B grandes . Esta transformación ocurre en ~ 18% de los pacientes en una mediana de cuatro a cinco años después del diagnóstico original de EMZL. [21] La inmunofenotipificación o las células B grandes neoplásicas en estas lesiones muestra que expresan proteínas marcadoras de células B de membrana de superficie CD20 pero no CD3 . Las células casi siempre expresan BCL2 y pueden expresar proteínas marcadoras MNDA (~ 70% de los casos), CD23 (~ 33% de los casos) y CD5 (~ 20% de los casos), pero no expresan la proteína marcadora ciclina D1 ., [21 ] el marcador de células T, CD10 o BCL6 . [1]
Subtipos, diagnóstico, tratamiento y pronóstico
Hay varios subtipos de EMZL según los órganos que involucran. Casi todos estos subtipos se producen en el tejido linfoide asociado a la mucosa del órgano afectado y, a menudo, se denominan linfomas MALT del órgano afectado (p. Ej., Linfoma MALT gástrico). Sin embargo, estos linfomas también se denominan EMZL primario del órgano afectado (por ejemplo, EMZL gástrico primario). Si bien ambos términos se usan aquí para estos subtipos, se prefiere el EMZL primario (órgano involucrado) para indicar que el subtipo EMZL se desarrolló inicialmente y puede permanecer limitado al tejido indicado. Sin embargo, aproximadamente el 30% de los casos se disemina a otros sitios, predominantemente a los ganglios linfáticos y, en casos raros, a la médula ósea . Las células B malignas de estos subtipos también pueden circular en la sangre, pero esto es muy poco común. Independientemente del subtipo de EMZL o de su diseminación a otros tejidos, el pronóstico de estos linfomas es bueno, con supervivencias generales a 5 años que generalmente oscilan entre el 86% y el 95%. [14] [6]
Gástrico primario
El EMZL gástrico primario, también denominado linfoma MALT gástrico primario o, más a menudo, solo linfoma MALT gástrico, suele ser una enfermedad indolente que en cerca de 10% de los casos también afecta otros sitios del tracto gastrointestinal o no GI. Los pacientes suelen presentarse en una etapa temprana de la enfermedad [22] con varios síntomas como náuseas , vómitos, indigestión, dolor abdominal superior y hemorragia gástrica, indicados por tos con sangre, deposiciones con sangre y / o anemia ferropénica . En raras ocasiones, los pacientes presentan perforación del estómago o síntomas B como fiebre y sudores nocturnos . Las personas con infección crónica por Helicobacter pylori también pueden tener halitosis . [23] La inspección endoscópica y la biopsia de las lesiones [15] y la ecografía endoscópica [22] La inspección del tracto gastrointestinal superior muestra lesiones, con mayor frecuencia en el antrio pilórico del estómago , que son erosiones superficiales de la mucosa, úlceras superficiales, nódulos, arrugas agrandadas y / o engrosamientos de la pared del estómago. [15] La histopatología de las lesiones MALT gástricas primarias y las proteínas marcadoras y las anomalías genómicas expresadas por las células malignas en estas lesiones se dan en la sección Histopatología. La EMZL gástrica primaria se asocia con infección del estómago por Helicobacter pylori en> 80% de los casos o con Helicobacter heilmannii sensu lato en <1% de los casos. [14] Las indicaciones de que Helicobactor pylori gástrico es la causa de EMZL gástrico incluyen: una prueba de aliento con urea positiva ; una prueba de heces positiva que detecta un antígeno del patógeno en las heces del paciente; una prueba de ureasa positiva en una muestra de tejido biopsiada; una prueba de suero o sangre completa positiva utilizando anticuerpos específicos dirigidos contra el patógeno; y crecimiento del patógeno en cultivos de tejido de un tejido biopsiado. [24] Helicobacter heilmannii sensu lato designa al menos 11 especies diferentes de Helicobactor, de las cuales se sabe que 5 infectan el estómago humano. Ha sido más difícil determinar que Helicobacter heilmannii sensu lato es responsable de la enfermedad gástrica humana porque la prueba de urea en el aliento es menos positiva en las infestaciones por estas especies, los anticuerpos dirigidos contra ellos generalmente no están disponibles y son difíciles de cultivar en cultivo. . Por lo tanto, el diagnóstico de Helicobacter heilmannii sensu lato depende de la detección histológica del organismo en tejidos o materia fecal mediante métodos especiales de tinción de plata y luego secuenciando ciertos genes (es decir, ureasa A, ureasa B, proteína de choque térmico 60 y / o subunidad de girasa B) en el ADN de los organismos y / o el 23sARN de los organismos. [16] El tratamiento de la EMZL gástrica primaria localizada (es decir, estadios I y II de Ann Arbor ) Helicobactor pylori positivo emplea cualquiera de los diferentes protocolos de erradicación de Helicobacter pylori . Estos protocolos incluyen un inhibidor de la bomba de protones (p. Ej., Omeprazol o lansoprazol [25] ) más cualquiera de varias combinaciones de antibióticos diferentes (p. Ej. Claritromicina + amoxicilina o levofloxacina + nitazoxanida + doxiciclina ). [15] El régimen farmacológico exacto se elige en función de la resistencia conocida o sospechada del patógeno a estos antibióticos en casos individuales. El régimen se administra durante 7 a 14 días y se realiza un seguimiento mediante pruebas dentro de las 4 semanas para detectar la presencia del patógeno mediante la prueba del antígeno de urea en el aliento o en las heces. Si el régimen inicial no logra erradicar el patógeno, los pacientes se tratan con un segundo régimen utilizando una combinación de tres o cuatro fármacos (p. Ej., Un inhibidor de la bomba de protones + subcitrato de bismuto + tetraciclina + metronidazol ). [15] La erradicación del patógeno tiene éxito en el 70-95% de los casos. Recientemente, se ha informado que un régimen de tratamiento secuencial (es decir, un inhibidor de la bomba de protones + amoxicilina seguido de un inhibidor de la bomba de protones + claritromicina + tinidazol ) erradica el patógeno en> 90% de los casos. [15] Los pacientes que tienen lesiones que albergan una translocación cromosómica en (11; 18) ot (1; 14) y, por lo tanto, expresan la proteína quimérica BIRC3-MALT1 o IGH-BCL10, respectivamente, tienen una mayor incidencia de resistencia a Helicobactor pylori protocolos de erradicación. [14] Aproximadamente 50 a 80% de los pacientes que han experimentado la erradicación del patógeno desarrollan en 3 a 28 meses una remisión y un control clínico a largo plazo de su linfoma. La radioterapia dirigida al estómago y los ganglios linfáticos circundantes (es decir, peri-gástricos) se ha utilizado para tratar con éxito: a) EZML gástrico primario localizado y positivo para Helicobactor pylori en el que el patógeno no ha sido erradicado por los protocolos de fármacos citados; b) localizada Helicobacter pylori casos negativos al primarios gástricos EZML; y c) Casos de EZML positivos y negativos para Helicobactor pylori en pacientes ancianos o frágiles. Los pacientes con EMZL gástrica primaria sistémica (es decir, estadios III y IV de Ann Arbor) que no presentan síntomas han sido tratados con conducta expectante o, si son sintomáticos, han sido tratados con el fármaco de inmunoterapia , rituximab (administrado durante 4 semanas) combinado con clorambucil durante 6– 12 meses; El 58% de estos pacientes alcanza una tasa de supervivencia libre de progresión del 58% a los 5 años. Los pacientes frágiles en estadio III / IV han sido tratados con éxito con rituximab o ciclofosfamida sola. [1] Si bien el tratamiento de Helicobactor heilmanni sensu lato depende de muchos menos estudios, generalmente sigue las recomendaciones utilizadas para el tratamiento de Helicobactor pylori. [dieciséis]
Intestino delgado primario
El MZL primario del intestino delgado, también denominado linfoma MALT primario del intestino delgado, se presenta comúnmente con dolor abdominal tipo cólico , diarrea y, en casos de enfermedad avanzada, signos y síntomas de malabsorción (p. Ej., Pérdida de peso, desnutrición y anemia), obstrucción del intestino delgado , ascitis ( es decir, líquido en la cavidad abdominal) y / o agrandamiento de los ganglios linfáticos, el bazo y / o el hígado. [26] Aunque generalmente es una enfermedad progresiva, los pacientes con LZM del intestino delgado primario en estadio temprano pueden tener remisiones espontáneas y completas. [7] La enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado , anteriormente denominada linfoma mediterráneo o considerada un tipo de enfermedad de cadena pesada alfa (IgA / αHCD), [27] es una variante y, con mucho, la forma más común de MZL del intestino delgado. [26] Esta variante es endémica en los países de la cuenca mediterránea , en particular los de Oriente Medio, aunque se han encontrado casos de esta enfermedad en todo el mundo, por lo general, pero no siempre, en inmigrantes de Oriente Medio. [26] En sus áreas endémicas, la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado constituye ~ 30% de todos los linfomas del tacto gastrointestinal, afecta principalmente a individuos de 20 a 30 años de edad que tienen un nivel socioeconómico bajo y se asocia con la infección por la bacteria Campylobacter , transmitida por los alimentos. jejuni . La enfermedad asociada a Campylobacter jejuni es más prevalente en individuos que expresan el antígeno leucocitario humano AI19, B12 o A9 o son del grupo sanguíneo B. Se sugiere que estos individuos están genéticamente predispuestos a desarrollar la enfermedad. [18] La inmunotinción de las lesiones del intestino delgado en estos casos suele detectar la presencia de Campylobacter jejuni y predice que la enfermedad responderá a los antibióticos. Sin embargo, no está claro que esta bacteria sea la causa real de la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado: [26] puede simplemente colonizar el intestino de las personas con la enfermedad mientras que otras bacterias sensibles a los antibióticos o patógenos no bacterianos aún no identificados , por ejemplo, parásitos , subyacen al desarrollo de la enfermedad. [26]
En los casos de EMZL del intestino delgado primario, la enteroscopia de doble balón y la cápsula endoscópica revelan la presencia de extensas erosiones mucosas y / o, con menor frecuencia, pólipos, nódulos, masas y / o cicatrices. [22] Estas lesiones se localizan en el duodeno, el yeyuno o el hueso ilíaco en aproximadamente 63, 17 y 8% de los casos, respectivamente, o afectan más de un sitio del intestino delgado en aproximadamente 17% de los casos. [26] Las lesiones consisten en linfocitos, células plasmáticas atípicas y, con menos frecuencia, infiltraciones de células similares a centrocitos en la lámina propia intestinal [18] con linfocitos y células similares a centrocitos que expresan proteínas marcadoras (p. Ej., CD20 y CD79a) que son típicas para EMZL. [26] Campylobacter jejuni se detecta en estas lesiones mediante inmunotinción . Los pacientes con esta enfermedad suelen tener una gammapatía monoclonal como prueba de la presencia de un anticuerpo monoclonal que consiste en el fragmento de la región cristalizable de la cadena pesada de IgA en la sangre, el jugo de yeyuno y / o, raramente, en la orina. La proteína IgA anormal se detecta en el suero de los pacientes mediante inmunofijación utilizando un anticuerpo dirigido contra el fragmento de cadena pesada de IgA. [26]
El tratamiento de la EMZL primaria del intestino delgado se ha centrado en el apoyo nutricional y el control de los síntomas, incluida la cirugía y / o la radioterapia para tratar las obstrucciones intestinales y la enfermedad muy localizada. Sin embargo, los estudios indican que los individuos con la enfermedad, en particular los que padecen la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado, tienen tasas de respuesta general de ~ 90% después del tratamiento con antibióticos de amplio espectro como tetraciclina, metronidazol o tetraciclina + ampicilina. [3] Estas respuestas son duraderas en la mayoría de los casos. En consecuencia, se recomienda la terapia con antibióticos para tratar la enfermedad en etapa temprana. Los pacientes refractarios a la terapia con antibióticos han sido tratados con quimioterapia (es decir, regímenes CHOP o similares a CHOP) seguida de un mantenimiento a largo plazo con tetraciclina. Este régimen de tratamiento ha logrado tasas de supervivencia general a 5 años del 70%. Dado que la cirugía y la radioterapia no curan la enfermedad, se han recomendado regímenes de quimioterapia de dosis alta y trasplante autólogo de células madre para la enfermedad refractaria y / o recidivante. [2]
EMZL colorrectales
Las ENZL que involucran el colon o el recto son extremadamente raras. En una revisión de 2019 de 73 casos, las personas diagnosticadas con uno de estos subtipos de ENZL tenían una mediana de edad de 62 años (rango 26-72), eran predominantemente mujeres (66%) y tenían sus tumores primarios localizados en el recto (74%). de casos), colon derecho (13,6%), colon transverso (4,1%) o colon sigmoide (8,2%). Treinta por ciento de estos individuos tenían tumores múltiples, ~ 40% de los cuales estaban en sitios en el tracto gastrointestinal fuera del colon y el recto. Estos individuos fueron tratados inicialmente y lograron remisiones completas con resección quirúrgica local en 18 de 19 casos, resección quirúrgica más extensa en 18 de 19 casos, quimioterapia en 12 de 13 casos, radioterapia (en 4 de 5 casos o terapia con antibióticos para lograr Erradicación de Helicobacter pylori en 12 de 15 casos. Dos personas no recibieron tratamiento y uno de ellos tuvo una remisión espontánea. Los 8 casos que no lograron una remisión completa requirieron tratamiento de segunda línea; 3 casos fueron fallos en la remisión. [28] Las siguientes secciones además describe estos dos subtipos de EMZL.
Colónico primario
El EMZL de colon primario, también denominado linfoma MALT de colon primario, generalmente se presenta en una etapa temprana de la enfermedad con evidencia de hemorragia del tracto gastrointestinal inferior (p. Ej., Deposiciones alquitranadas y / o anemia por deficiencia de hierro), con menos frecuencia con dolor abdominal bajo y rara vez con el intestino perforación o invaginación intestinal . El examen endoscópico revela con mayor frecuencia un solo pólipo o, raramente, múltiples pólipos, una úlcera mucosa o un nódulo mucoso. El diagnóstico se transmite mediante biopsia de las lesiones que muestran una histología típica de EMZL, por ejemplo, infiltrados difusos compuestos por linfocitos de tamaño pequeño a mediano que pueden mostrar características morfológicas de monocitos y / o células plasmáticas. Los linfocitos de estas lesiones expresan marcadores de células B (p. Ej., CD19 y CD79a) típicos de las lesiones de EMZL. Se debate cuál es el mejor régimen de tratamiento para este linfoma. Se han empleado resección quirúrgica, resección endoscópica, radiación y quimioterapia. La cirugía seguida de quimioterapia ( mitoxantrona + clorambucilo + prednisona o ciclofosfamida + vincristina + prednisona combinada con clorambucilo o rituximab ) se ha considerado como tratamiento de primera línea para la enfermedad. Más recientemente, también se ha encontrado que el rituximab solo como agente único tiene éxito en el tratamiento del linfoma MALT de colon primario. Por último, los casos raros de EMZL colónica primaria se han resuelto completamente con la terapia con antibióticos de Helicobacter pylori . [9]
Rectal primario
El EMZL rectal primario, más comúnmente denominado linfoma MALT del recto, generalmente se presenta en una etapa temprana de la enfermedad con sangrado anal y / o sangre en las heces . El examen endoscópico revela un pólipo rectal, una masa rectal o, con menos frecuencia, una úlcera rectal. [9] Se informó que algunos casos de este linfoma regresan espontáneamente. [29] En el examen,> 90% de los casos se presentan con enfermedad localizada (es decir, estadio I o II). Las lesiones de los linfomas se caracterizan por folículos linfoides reactivos infiltrados con células B similares a centrocitos o monocitos (estas últimas pueden mostrar características de células plasmáticas ). Las células malignas de estas lesiones pueden contener la translocación t (11; 18) y, por tanto, expresar la proteína quimérica API2-MALT1 (11% de los casos). Entre el 22 y el 45% de los casos están asociados con la infección del tracto gastrointestinal por Helicobactor pylori . [30] Los tratamientos para la enfermedad incluyen radioterapia, resección quirúrgica, resección endoscópica de la mucosa, diversas quimioterapias y erradicación de Helicobactor pylori a base de antibióticos. La terapia de erradicación para los casos positivos para Helicobactor pylori utilizando los regímenes de antibióticos estándar recomendados actualmente ha dado respuestas completas en 12 de 19 casos y, por lo tanto, se considera un tratamiento adecuado para tales casos. La resección quirúrgica por enfermedad localizada ha logrado supervivencias a largo plazo en casos individuales. [30] Sin embargo, la radioterapia para la enfermedad localizada ha proporcionado tasas de supervivencia general y sin enfermedad a 5 años de 76% y 96%, respectivamente, en 16 de los 19 casos revisados [30] y se sugiere que es el tratamiento preferido para los pacientes que sufren Helicobactor pylori - EMZL rectal primario positivo. [9]
Esófago primario
El EMZL primario del esófago, también denominado linfoma MALT del esófago , es extremadamente raro y la mayoría de los casos se notifican en Japón. Se presenta con síntomas de dificultad para tragar y / o sensaciones de cuerpo extraño en la zona esofágica. La endoscopia , la endosonografía y la TC de tórax revelan una masa esofágica solitaria de tamaño variable [31] o, más comúnmente, una hendidura o cresta central lineal en el esófago. [32] En una revisión de 2017, 6 de 18 pacientes con EMZL del esófago tenían evidencia de infección concurrente por Helicobacter pylori . La histopatología de las lesiones en EMZL del esófago es típica de EMZL al mostrar la presencia de células similares a centrocitos, células similares a monocitos y linfocitos pequeños que expresan CD20 pero no CD10. [31] El tratamiento de la EMZL del esófago consistió en resección endoscópica, resección quirúrgica, radioterapia, resección endoscópica más radioterapia o quimioterapia. La mayoría de los pacientes muestran una respuesta completa a estas intervenciones. Sin embargo, se desconoce la eficacia a largo plazo de estas respuestas, ya que los tiempos de seguimiento del tratamiento han sido cortos (6 a 35 meses). La terapia de erradicación sistemática basada en antibióticos para tratar la EMZL del esófago asociada a Helicobactor pylori no se había notificado [31] hasta que se trató un caso reciente con la enfermedad con vonoprazan + amoxicilina + claritromicina durante 1 semana. El paciente mostró evidencia de erradicación de la bacteria en base a una prueba de urea en el aliento pero sin embargo posteriormente evidenció progresión del linfoma. [33]
Anexos oculares primarios
El EZML de anexos oculares primarios (también denominado EMZL primario de los anexos oculares, linfoma MALT de anexos oculares primarios o linfoma MALT primario de los anexos oculares) se presenta principalmente en pacientes de edad avanzada (mediana de edad de 65 años). Los individuos pueden estar predispuestos a la enfermedad por tener un largo historial de exposición al ganado, principalmente bovinos y porcinos, o por trabajar con carne de estos animales; enfermedades autoinmunes, particularmente enfermedad tiroidea autoinmune; e infecciones, en particular Clamydophelia psittaci , una bacteria intracelular transmisible que infecta a aves salvajes, animales de granja y seres humanos. En humanos, causa psitacosis respiratoria e infecciones oculares, particularmente conjuntivitis crónica . [34] Se ha detectado Clammydophelia psittaci en las lesiones de 47 a 80% de los pacientes con EMZL anexos oculares primarios, con las tasas más altas de detección en Italia, Austria, Alemania y Corea. Se informan tasas de detección mucho más bajas en el Reino Unido y el sur de China, mientras que ha habido poca o ninguna evidencia de este organismo en los casos de Estados Unidos y Japón. [14] Se notificó que la infección por Helicobactor pylori gástrico o la infección por el virus de la hepatitis C se relacionan con EZZML anexos oculares primarios en ~ 33% y 2-36%, respectivamente, de los casos; en casos raros, la enfermedad también se ha asociado con la infección por el virus del herpes simple 1 , el herpes simple 2 , el adenovirus 8 , el adenovirus 19 , Chlamydia trachomatis o Chlamydophila abortus . La (s) relación (es) de estas infecciones con el desarrollo y / o la progresión de EZML anexos oculares primarios no está clara. [34]
Los pacientes se presentan con lesiones conjuntivales (25% de los casos) o intraorbitarias (75% de los casos) que típicamente involucran un ojo, pero en el 10-15% de los casos, particularmente en los casos conjuntivales, involucran ambos ojos. Las lesiones de la conjuntiva suelen presentarse como una mancha de color rojo salmón que cubre la capa externa del globo ocular; Las lesiones intraorbitarias se presentan comúnmente como exoftalmos (es decir, un ojo abultado) (27% de los casos), una masa ocular palpable (19%), ptosis (es decir, párpado caído) (6%) y / o, con menor frecuencia, diplopía. (es decir, visión doble), movilidad orbitaria alterada, lagrimeo excesivo y / o nódulos orbitarios. [34] Los pacientes con enfermedad de la conjuntiva pueden estar asintomáticos. [35] Un porcentaje variable de pacientes con anexos oculares primarios MZL pueden padecer simultáneamente tiroiditis de Hashimoto , síndrome de Sjögren o enfermedad relacionada con IgG4 . Algunos estudios también han encontrado que la enfermedad está asociada con la infección por Helicobactor pylori del estómago (45% de los casos) o EMZL en otros tejidos (25% de los casos). Las lesiones en los anexos oculares primarios EMZL son típicas de EMZL: contienen células B similares a centrocitos , células B similares a monocitos y / o linfocitos pequeños, muchos de los cuales expresan CD20, CD791, PAZ5 y BCL2 pero no CD10 ni ciclina Proteínas D1. [36] La translocación del cromosoma t (1:14) (p22: q320, que conduce a la sobreexpresión del gen MALT1 , trisomía 3, trisomía 18 y deleciones en la posición 23 en el brazo largo del cromosoma 6) también se encuentran a menudo. en EMZL anexos oculares primarios. [34]
El tratamiento de la enfermedad requiere más estudios. En pacientes con enfermedad localizada: 1) la radioterapia ha logrado respuestas completas en el 52-93% de los casos y tasas de recaída sin sistémica (pero no sin local) a los 5 años de> 90%; 2) la quimioterapia con régimen CHOP en 15 pacientes logró remisiones sin recaída en 9, recaída local en 5 y recaída sistémica en 2 pacientes después de 55 meses de seguimiento; 3) la quimioterapia con clorambucilo en 33 pacientes ha logrado respuestas completas en 26 pacientes después de 24 meses de seguimiento; 4) la inmunoterapia con rituximab ha logrado resultados variables a corto plazo y requiere más estudios durante períodos de seguimiento más prolongados [36] con resultados algo mejores en pacientes con enfermedad conjuntival; [34] y 5) la terapia con antibióticos con doxiciclina ha logrado tasas de supervivencia sin fracaso a 2 y 5 años del 67% y 55%, respectivamente, y una tasa sin progresión a 5 años del 61%. [36] El tratamiento de elección generalmente reconocido para pacientes con compromiso sistémico utiliza varios regímenes de quimioterapia a menudo combinados con rituximab. Se han observado respuestas completas en la mayoría de los pacientes tratados con clorambucilo, regímenes CHOP o rituximab, pero las tasas de recurrencia han sido altas (p. Ej., ~ 33%). [34]
Piel primaria
El EMZL cutáneo primario o el linfoma MALT cutáneo primario (también denominado linfoma de tejido linfoide asociado a la piel ) se presentan típicamente como pequeñas pápulas o placas únicas o múltiples, generalmente ubicadas en los brazos y / o el tronco. Histológicamente, estas lesiones consisten en centros germinales reactivos que contienen una mezcla de células B pequeñas que tienen una morfología similar a células plasmáticas o monocitos entrelazadas con numerosos linfocitos de células T. [37] Las células B en estas lesiones expresan los marcadores de células B que se ven comúnmente en EMZL. [38] El ADN de Borrelia burgdorferi , el agente causante de la enfermedad de Lyme , se ha detectado en las lesiones de 10 a 42% de los pacientes [39] en Alemania, Italia, Japón y Turquía, pero no en pacientes de España y Finlandia. , los Países Bajos o los Estados Unidos. [40] Si bien la enfermedad casi siempre tiene un curso muy indolente, está sujeta a recaídas repetidas que generalmente se limitan a la piel. En raras ocasiones, el EMZL cutáneo primario se disemina a otros tejidos y se convierte en una enfermedad sistémica. [40] El tratamiento de la EMZL cutánea primaria ha sido conservador, dado el comportamiento indolente de la enfermedad. En la enfermedad positiva por Borrelia burdorferi , se debe considerar la terapia con antibióticos (los ciclos de una cefalosporina o tetraciclina se consideran como opciones antibióticas de primera línea) [7], aunque esta medida es menos aplicable en áreas, como los Estados Unidos, donde la bacteria ha no se ha asociado con la enfermedad. [38] Tratamiento de Borrelia burdorferi: enfermedad negativa o enfermedad en la que la terapia con antibióticos no es una opción o ha fallado depende de la extensión de las lesiones. Los tratamientos de una sola lesión incluyen resección quirúrgica, inyección directa de interferón alfa o rituximab en las lesiones y radioterapia de haz externo localizada . Las tasas de ausencia de enfermedad encontradas 5 y 10 años después de estos tratamientos son 57% y 43%, respectivamente. En la enfermedad diseminada, se han utilizado la conducta expectante , el rituximab intravenoso y la quimioterapia. El rituximab intravenoso alcanza tasas de remisión del 85% en pacientes que no han recibido quimioterapia; la quimioterapia con clorambucilo con o sin rituximab intravenoso ha mejorado significativamente los tiempos de supervivencia sin complicaciones; y la quimioterapia CHOP se recomienda para pacientes con síntomas B (por ejemplo, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, etc.), niveles elevados de ácido láctico deshidrogenasa sérica o enfermedad que ha progresado a una etapa más agresiva. [7]
Pulmón primario
El EMZL pulmonar primario (o linfoma MALT pulmonar primario ) es un trastorno poco común, pero sin embargo representa hasta el 80% de todos los linfomas que se originan en el pulmón. La causa del desarrollo de este linfoma no está clara. Alrededor del 16% de las personas con la enfermedad presentan características de un trastorno autoinmune y un estudio informó que 57 de 124 pacientes con el trastorno evidenciaron ADN de Achromobacter xylosoxidans en sus lesiones pulmonares. [41] Achromobacter xylosoxidans es una betaproteobacteria que se aísla habitualmente de los pulmones de los pacientes con fibrosis quística ; tiene una virulencia baja pero es extremadamente resistente a los antibióticos. [7] La EMZL pulmonar primaria suele afectar a pacientes de 50 a 60 años; en casi el 50% de los casos, la enfermedad se diagnostica en personas asintomáticas que presentan una radiografía de tórax anormal o una tomografía computarizada realizada por razones no relacionadas. [41] Los pacientes con síntomas generalmente se presentan con dolor en el pecho, dificultad para respirar y / o antecedentes de infecciones respiratorias recurrentes. [14] Las radiografías de tórax y las tomografías computarizadas generalmente muestran opacidades alveolares bilaterales <5 cm. En <10% de los casos se producen daños pulmonares más graves (p. Ej. , Atelectasia , derrame pleural o linfadenopatía mediastínica ). Los pacientes con enfermedad más avanzada pueden presentar compromiso de la médula ósea (13-30% de los casos), compromiso u otros sitios fuera del pulmón como estómago, ojos, oídos, nariz y / o garganta (25-35% de los casos) o, en casos raros de enfermedad particularmente agresiva, síntomas B sistémicos como fiebre, sudores nocturnos y / o pérdida de peso. Una gammapatía monoclonal (es decir, cantidades excesivas de una gammaglobulina monoclonal en la sangre ) se encuentra en el 20-60% de los casos, que ocurre particularmente en individuos con lesiones tisulares que contienen linfocitos que tienen una apariencia similar a la de las células plasmáticas. Las lesiones en el linfoma pulmonar primario se encuentran en la mucosa de las vías respiratorias bronquiales y se diagnostican mediante biopsia con aguja, biopsia bronquial, biopsia transbronquial y / o lavado broncoalveolar . Los hallazgos consistentes con el diagnóstico incluyen muestras de biopsia que revelan infiltrados en la mucosa de células B pequeñas que llevan los marcadores de células B típicos que se encuentran en EMZL; las muestras ocasionales consisten en linfocitos B con apariencia de células plasmáticas. El líquido de lavado broncoalveolar puede contener> 10% de células que portan estos marcadores. Las células B en las lesiones pulmonares tienen la translocación t (11; 18) (q21; q21) y, por lo tanto, expresan la proteína quimérica API2-MALT1 en ~ 40% de los casos. Otras anomalías genómicas que ocurren con menos frecuencia en estas células incluyen translocaciones t (1; 14) (p22; q32), t (14; 18) (q32; q21) y t (3; 14) (p14.1; q32) y trisomía de los cromosomas 3 y / o 18. [41]
El tratamiento de la EMZL pulmonar primaria varía. La terapia con antibióticos no se ha estudiado y no se puede recomendar. Los tratamientos recomendados que han proporcionado tasas generales de supervivencia a 5 años del 89-100% [42] incluyen cirugía, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia y espera vigilante . [41] Se puede considerar la resección quirúrgica o la radioterapia para la enfermedad localizada. En la enfermedad más extensa, la inmunoterapia con rituximab ha logrado una tasa de respuesta del 70%, pero con una tasa alta de recurrencia (~ 36%). El tratamiento con fludarabina , CHOP , clorambucilo o clorambucil + rituximab se ha utilizado para tratar la enfermedad extensa con cada tratamiento dando aproximadamente una mediana de supervivencia general similar de> 10 años. [41]
Glándula salival primaria
EMZL de la glándula salival primaria (también denominado linfoma MALT de las glándulas salivales ) o, en los casos que afectan principalmente a las glándulas lagrimales, EMZL de la glándula lagrimal primaria (también denominado linfoma MALT de la glándula lagrimal) es una complicación del síndrome de Sjögren , una enfermedad autoinmune caracterizada por Inflamación crónica de las glándulas salivales y / o lagrimales. [17] Se cree que esta enfermedad autoinmune es causada por una combinación de factores genéticos y ambientales que incluyen agentes infecciosos . Este linfoma afecta aproximadamente al 3% de los pacientes con síndrome de Sjögren [8] y afecta a una o más de las glándulas salivales o, con menor frecuencia, lagrimales afectadas. [17] La mediana de tiempo entre el diagnóstico de la enfermedad autoinmune y la EMZL varía entre 7,5 [17] y 11 años. [19] Las personas afectadas por lo general tienen entre 55 y 60 años de edad y presentan endurecimiento localizado y / o agrandamiento de la glándula parótida o, con menos frecuencia, de otras glándulas salivales o lagrimales. El 20% de los casos se presentan con o progreso de involucrar a los ganglios linfáticos locales o el bazo a causa linfadenopatía o esplenomegalia mientras que ~ 10% de los casos se presentan con o progresar a un linfoma de alto grado, principalmente el linfoma difuso de células B grandes. [17] Histológicamente, las glándulas involucradas muestran lesiones basadas en linfocitos que son típicas de EMZL, y los linfocitos infiltrantes en algunos casos tienen características morfológicas que se asemejan a las células plasmáticas . En individuos con enfermedad más avanzada, estas lesiones se desarrollan en el revestimiento mucoso de la cuenca del ojo , la cavidad nasal, la faringe , las vías respiratorias del tracto respiratorio inferior , el estómago y / o la glándula tiroides. [8]
El tratamiento de EMZL de la glándula salival / lagrimal primaria no se ha estandarizado. Una minoría de pacientes ha sido tratada mediante conducta expectante, pero la mayoría de los pacientes han sido sometidos a cirugía, radioterapia, quimioterapia (es decir, clorambucil ), inmunoterapia (es decir , rituximab o una combinación (p. Ej., Clorambucil + rituximab o fludarabina + rituximab o bendamustina + rituximab) inmunoterapia más régimen de quimioterapia. En general, las tasas de supervivencia general después de 5, 10 y 15 años de tratamiento han sido del 95%, 85% y 78% respectivamente. Si bien la respuesta a estos regímenes terapéuticos ha sido muy buena, ~ 33% de los pacientes tratados los pacientes han experimentado una recurrencia de su linfoma en las glándulas salivales / lagrimales, ganglios linfáticos u otros sitios. [19]
Sialoadenitis linfoepitelial
La sialadenitis linfoepitelial , también denominada sialoadenitis crónica, es una infiltración benigna de las glándulas salivales por células B con características morfológicas de células B de la zona marginal, centrocitos y monocitos. Histológicamente, este trastorno se asocia con la atrofia del epitelio columnar en los conductos de las glándulas salivales, así como con la proliferación de células epiteliales y lesiones linfoepiteliales en estas glándulas. Aunque generalmente es un componente del síndrome de Sjorgen, estos hallazgos histológicos también pueden ocurrir en pacientes sin evidencia de este síndrome. En muy raras ocasiones, la sialoadenitis linfoepitelial progresó a EMZL de las glándulas salivales. [14]
Tiroides primaria
El EMZL tiroideo primario, también denominado linfoma MALT de la glándula tiroides , es extremadamente raro. Ocurre casi exclusivamente en las glándulas tiroides afectadas por la tiroiditis de Hashimoto , una enfermedad autoinmune caracterizada por la acumulación de linfocitos, incluidas las células B, en la glándula tiroides y la posterior destrucción del tejido tiroideo por estas células. [43] Los pacientes con este síndrome tienen un riesgo de 40 a 80 veces mayor de desarrollar un linfoma tiroideo, 25% de los cuales son EMZL tiroideos primarios. Los pacientes con tiroiditis de Hashimoto que desarrollan este linfoma son típicamente mujeres (edad media de 70 años) que han tenido la tiroiditis durante 20-30 años y presentan un rápido aumento en el tamaño de la glándula tiroides y, en asociación con esto, han desarrollado ronquera , sonidos agudos de la respiración y / o dificultad para tragar y / o respirar. [17] Histológicamente, las lesiones en este linfoma generalmente consisten en folículos linfoides reactivos y lesiones linfoepiteliales que están pobladas por células B de tamaño intermedio, centrocitos , células plasmáticas y, en ~ 1/3 de los casos, láminas de células linfocíticas grandes. similares a los observados en los linfomas difusos de células B grandes . Las células malignas de estas lesiones expresan marcadores de células B que son típicos de EMZL, por ejemplo, CD20 y BCL-6, pero no proteínas CD10. [44] Los pacientes con EMZL tiroideo primario tienen un riesgo mayor de desarrollar un linfoma más diseminado, en particular linfoma difuso de células B grandes o, alternativamente, MZL ganglionar o MZL esplénico. [17]
El tratamiento de la EMZL tiroidea primaria es generalmente conservador ya que hasta el 90% de los pacientes son diagnosticados con enfermedad en estadio temprano. [17] Aunque el tratamiento óptimo para esta enfermedad es incierto, la mayoría de los pacientes con enfermedad localizada se tratan con cirugía, radioterapia o una combinación de ambas modalidades y alcanzan tasas de respuesta general de hasta el 100% [19] y una estimación de 5 supervivencia libre de enfermedad al año del 95%. [17] La cirugía más radioterapia no parece dar mejores resultados que la radioterapia sola. [44] Los pacientes con enfermedad extensa o enfermedad que ha progresado a un linfoma de grado superior (principalmente linfoma difuso de células B) se han tratado con quimioterapia (generalmente CHOP [44] [45] ) y / o inmunoterapia (es decir, rituximab [44] ). Sin embargo, las tasas de supervivencia a 5 años en pacientes tratados con quimioterapia con EMZL tiroideo primario diseminado [46] o enfermedad que ha progresado a un linfoma más maligno [17] son sólo del 35% y 44%, respectivamente.
EMZL y otras enfermedades autoinmunes
Los pacientes que padecen una enfermedad autoinmune distinta de la tiroiditis de Hashimoto también tienen un mayor riesgo de desarrollar un EMZL en uno o más sitios de tejido. Por ejemplo, los pacientes con lupus eritematoso sistémico tienen un riesgo 7,5 veces mayor de desarrollar una EMZL en comparación con la población general y, en el momento del diagnóstico de este desarrollo, tienen una edad media de 50 años y se les ha diagnosticado lupus eritematosis sistémico durante 6,7 a 17,8 años. [17] Los pacientes con artritis reumatoide , [17] púrpura trombocitopénica inmune , [47] y anemia hemolítica autoinmune [48] son igualmente susceptibles de desarrollar un EMZL. Si bien las razones exactas de estas asociaciones no están claras, generalmente se considera que la inflamación crónica involucrada en cada enfermedad promueve el comportamiento maligno de las células B y, por lo tanto, el desarrollo de EMZL. [17] El tratamiento de pacientes con una enfermedad autoinmune complicada por EMZL usualmente ha involucrado las medidas estándar usadas para tratar tanto la enfermedad autoinmune como EMZL. [48]
Sistema nervioso central primario
El EMZL primario del sistema nervioso central es un trastorno extremadamente raro. En comparación con otros linfomas del sistema nervioso central que son muy agresivos, el EMZL primario del sistema nervioso central es un linfoma no agresivo de bajo grado. En una revisión de 70 casos publicados, la enfermedad involucró la proliferación de células B malignas de la zona marginal dentro de la duramadre , es decir, una membrana gruesa que rodea el cerebro y la médula espinal (56 casos), el cerebro o el parénquima espinal (6 casos), el seno cavernoso del cerebro (4 casos), el plexo coroideo del cerebro (3 casos), el interior del cerebro [[Sistema ventricular [ventrículo]] (1 caso), el ángulo pontocerebeloso (2 casos) y el nervio óptico (2 casos). Los pacientes (77% mujeres; mediana de edad 55 años, con un rango de 18 a 78 años) presentaron varios signos y síntomas neurológicos según el sitio de afectación. Los síntomas de presentación más comunes fueron dolor de cabeza (30 casos); convulsiones (22 casos); y cambios visuales (19 casos). Con menos frecuencia, los pacientes presentaban parestesias (es decir, sensaciones cutáneas anormales), déficits motores y ataxias , fallos de memoria y mareos. En el momento del diagnóstico, no había evidencia de EMZL fuera del sistema nervioso central. Se detectaron células malignas en el líquido cefalorraquídeo en 5 de los 19 casos analizados. [49] Histológicamente, las lesiones en el trastorno eran típicas de EMZL, ya que consistían en células B de tamaño pequeño a mediano que expresan CD19, CD20 y CD79a), pero no proteínas marcadoras CD10, CD23 o ciclina D1 junto con algo de plasma. células y un número variable de células T reactivas. [49] [50] El cincuenta por ciento de los casos evaluados para trisomía del cromosoma 3 fueron positivos. [49]
El tratamiento de la enfermedad localizada consistió en cirugía, radioterapia o una combinación de ambas modalidades, mientras que el tratamiento de la enfermedad extensa del sistema nervioso central consistió en quimioterapia, incluida la quimioterapia intratecal , con o sin cirugía y / o radioterapia. Independientemente del régimen de tratamiento, el EZML primario del sistema nervioso central tiene un buen pronóstico con una respuesta completa (RC) que ocurre en el 77% de los pacientes y en el 22% de los pacientes vivos con evidencia de la enfermedad después de 1-86 meses de seguimiento. Los valores de la quimioterapia sistémica e intratecal en el tratamiento de la enfermedad no están claros y requieren más estudios. [49]
Mama primaria
El EMZL primario de mama (también denominado linfoma MALT primario de mama) es una enfermedad extremadamente rara. Suele presentarse como una masa mamaria palpable en una paciente que de otro modo no presentaría síntomas. [51] Los hallazgos histopatológicos son típicos de la EMZL: las lesiones consisten en células B de tamaño pequeño a mediano, células B similares a centrocitos , células linfoides pequeñas con algunas características de células plasmáticas o monocitos y células plasmáticas maduras con las células linfoides en estas lesiones expresan CD20 y CD79a pero normalmente no proteínas marcadoras CD10, CD43 o BCL6. [52] Se recomiendan dosis moderadas de radioterapia local para tratar la EMZL localizada de la mama. Este tratamiento ha logrado tasas de supervivencia general de> 90%. Dados estos resultados y la alta sensibilidad de EMZL a la radioterapia, no se recomienda la mastectomía y, por lo general, no es necesaria una escisión amplia para tratar la enfermedad localizada. Para los pacientes con enfermedad diseminada, las opciones de tratamiento incluyen la espera vigilante y la quimioterapia (generalmente empleando un régimen CHOP o similar a CHOP) con o sin radioterapia y / o escisión. Estos enfoques han logrado remisiones completas de la enfermedad en 9 de 9 pacientes seguidos durante 6 a 74 meses y una muerte debido a enfermedad progresiva en un paciente seguido durante 107 meses. Otros medicamentos que se usan para tratar la enfermedad incluyen rituximab, tamoxifeno y oxaliplatino . [51]
Tracto urinario primario
Los EMZL del tracto urinario primario de la vejiga urinaria y el riñón son extremadamente raros, pero son las formas más comunes de linfoma que se encuentran en estos órganos. Ocurren con mayor frecuencia en mujeres de mediana edad que tienen antecedentes de cistitis crónica , es decir, inflamación de la vejiga debido a una infección del tracto urinario u otras causas. [19]
Vejiga primaria
Los síntomas de presentación del linfoma primario de vejiga incluyen pérdida de peso, fatiga, hematuria , disuria , nicturia , frecuencia urinaria y dolor en el abdomen y / o área suprapúbica . [53] Sin embargo, este linfoma se presenta comúnmente como una enfermedad diseminada que afecta a otros órganos y tejidos. [54] Los exámenes radiológicos y de cistoscopia revelan una o más masas mucosas en la pared de la vejiga o un engrosamiento difuso de la misma. [19] La histopatología de estas lesiones es típica de EMZL; contienen linfocitos pequeños, algunos o muchos de los cuales tienen características de células plasmáticas y las células malignas de estas lesiones expresan típicamente CD20 y PAX-5 pero no proteínas marcadoras CD5 o CD10. [53] Las células también pueden contener la translocación t (11; 18) (q21: q 21) típica de EZML. [54] El tratamiento de la EMZL primaria de la vejiga depende de la extensión de la enfermedad. La enfermedad localizada debe confirmarse mediante, p. Ej., Tomografía por emisión de positrones, tomografía computarizada (es decir, PET / CT), resonancia magnética (es decir, MRI) del área de la pelvis y examen de la médula ósea . La enfermedad localizada confirmada se ha tratado mediante cirugía y radioterapia, siendo la radioterapia la modalidad claramente preferida y más adecuada dada la alta sensibilidad de este linfoma a la radiación. Sin embargo, la resección quirúrgica con resección del tumor de vejiga (es decir, TURBT) puede ser el mejor tratamiento cuando la fertilidad es motivo de preocupación. La EMZL vesical primaria diseminada y recurrente se ha tratado con quimioterapia sistémica (generalmente un régimen CHOP o CHOP + rituximab . [53] Los pronósticos para la enfermedad localizada y diseminada tratada son buenos [19] con remisiones a largo plazo (p. Ej., Hasta 40 años) notificadas para la mayoría de los pacientes con enfermedad localizada y (hasta 10 años) para pacientes con enfermedad diseminada. [53]
Riñón
El EMZL renal (es decir, linfoma MALT renal, EMZL renal o linfoma MALT renal) se presenta principalmente en individuos> 50 años, pero se ha informado en individuos tan jóvenes como de 9 años. En algo más de la mitad de los casos notificados, este linfoma se localizó en el riñón o se detectó en el riñón más los ganglios linfáticos alrededor del riñón, en otra parte del retroperitonio oa lo largo de la aorta abdominal . Por tanto, estos casos podrían considerarse como EMZL renales primarios. Los casos restantes tenían enfermedad generalizada, algunos de los cuales parecen estar relacionados con EMZL de las glándulas salivales primarias, EMZL orbitario primario, gastritis asociada a Helicobactor pylori , lupus eritematoso sistémico o posiblemente una enfermedad linfoproliferativa asociada al virus de Epstein-Barr , es decir, una enfermedad relacionada con la proliferación de linfocitos y se cree que es causado por la infección por este virus. [55] Los pacientes pueden presentar signos y síntomas de una masa renal (p. Ej., Dolor de paquete bajo y / o función renal anormal determinada por la elevación de la creatinina sérica ). No está claro cuál es el mejor tratamiento para la EMZL renal. Los casos notificados han sido sometidos a nefrectomía y / o quimioterapia. [56]
Vesícula biliar primaria
El EMZL primario de vesícula biliar (es decir, linfoma extraganglionar de la zona marginal de la vesícula biliar, [57] linfoma primario MALT de la vesícula biliar [58] ) es una enfermedad extremadamente rara con solo 17 casos reportados en la literatura hasta 2017. [58] Características actuales en individuos (31 a 84 años, mediana de edad 74,> 60% mujeres) con la enfermedad son similares a los observados en otros linfomas y cánceres no linfomatosos de vesícula biliar; [57] estos incluyen dolor en la parte superior derecha del abdomen, náuseas, vómitos y, en aproximadamente dos tercios de los casos, cálculos biliares . [58] Dadas estas similitudes, así como las similitudes en el laboratorio, la ecografía médica y los hallazgos radiográficos del EMZL primario de vesícula biliar en comparación con otros cánceres de vesícula biliar que representan> 99% de los cánceres de vejiga, aún no se ha diagnosticado el EMZL primario de vesícula biliar. hecho antes de la operación. Más bien, su diagnóstico se ha basado exclusivamente en el examen de vesículas biliares extirpadas quirúrgicamente. [58] Las lesiones en estas vesículas muestran infiltrados en la submucosa de la glándula que consisten en pequeños linfocitos intercalados con lesiones linfoepiteliales . Los linfocitos tienen perfiles de proteínas marcadoras (por ejemplo, CD20 y Bcl-2 positivos; CD5, ciclina D1 [58] y CD10 [57] negativos) que son típicos de EMXL. La colecistectomía , es decir, la extirpación quirúrgica de la vesícula biliar, ha producido remisiones en todos los pacientes con una sola recurrencia durante períodos de observación de 2 a 96 meses. [58]
Hepático primario
El EMZL hepático primario (es decir, linfoma de células B de la zona marginal extraganglionar hepático primario, linfoma de tejido linfoide primario asociado a la mucosa hepática, linfoma asociado a la mucosa hepática primaria) es una neoplasia maligna extremadamente rara que representa <3% de todos los linfomas primarios del hígado. [59] Solo se informaron 47 casos de EMZL hepática primaria en la literatura inglesa según la evaluación de una revisión de 2019. [60] Según esta revisión, los individuos con EMZL hepática primaria tenían enfermedad hepática concomitante (principalmente hepatitis viral de hepatitis B o hepatitis viral de hepatitis C , con menos frecuencia, cirrosis biliar primaria o carcinoma hepatocelular y, en raras ocasiones, otras enfermedades del hígado [60] como como hepatitis viral de la hepatitis A. Los pacientes (mediana de edad 63 años, rango 30-85 años) no presentaban síntomas (~ 64% de los casos) o síntomas (que pueden haber estado relacionados con otras enfermedades hepáticas) como dolor abdominal, generalizado debilidad, tos, elevación de los niveles sanguíneos de enzimas hepáticas y / o evidencia de una o más masas hepáticas detectadas por resonancia magnética , tomografía computarizada o tomografía por emisión de positrones . [60] Estas presentaciones son prácticamente idénticas a las observadas en otras formas de cáncer de hígado. En consecuencia, el diagnóstico de EMZL hepático primario ha sido extremadamente difícil de hacer sin obtener tejido por métodos quirúrgicos. [59] Examen histológico de invol Los tejidos del hígado vivo mostraron comúnmente infiltraciones difusas de linfocitos atípicos de tamaño pequeño a mediano. Estas infiltraciones, que pueden afectar los conductos biliares del hígado, a menudo contenían lesiones linfoepiteliales . Las pruebas de inmunohistoquímica de estos tejidos revelaron linfocitos que expresaban CD20 y BCL-2 pero no CD10 o ciclina D1. Si bien no se han establecido estrategias terapéuticas óptimas para esta enfermedad, la EMZL hepática primaria parece ser un cáncer indolente. Los pacientes que se sometieron a resección quirúrgica con o sin quimioterapia o regímenes de tratamiento con rituximab y fueron observados durante un período medio de 31 meses tuvieron resultados en su mayoría positivos: el 92% sobrevivió, el 8% murió por causas no relacionadas o solo indirectamente relacionadas con su cáncer y el 11% sufrió recaídas. [60]
EMZL asociado con hepatitis C
EMZL ocurre con más frecuencia (~ 2,5 veces mayor riesgo) en individuos que tienen virus de la hepatitis C inducida por hepatitis . El linfoma ocurre típicamente de 15 a 25 años (tiempo medio) después de la infección viral y afecta la piel (35% de los casos), las glándulas salivales (25%), los anexos orbitarios (15%) o, con poca frecuencia, el estómago u otros tejidos. Se asocia con tipo II crioglobulinemia , es decir, la circulación de un complejo inmune que consiste en policlonal IgG , monoclonal IgM , y virus de la hepatitis C RNA . Este complejo inmune causa signos y síntomas de vasculitis en el 10% de los casos. Otros signos y síntomas del trastorno incluyen los asociados con la hepatitis crónica y el subtipo específico de EMZL. [61] Rara vez el EMZL asociado con la infección por el virus de la hepatitis C se presenta como nódulos subcutáneos móviles suaves únicos o múltiples. [27] Esta presentación ocurre principalmente en mujeres (83% de los casos) y pacientes de edad avanzada. [61] Los pacientes con este trastorno pueden tener niveles detectables de virus de la hepatitis C circulante. [39] La histología de las lesiones en EMZL asociadas con la infección por el virus de la hepatitis C es típica de EMZL [39] aunque las anomalías genómicas en los trastornos de las células malignas no se han definido bien más allá de su expresión del cromosoma t (14; 18) translocación en un número significativo de casos. [62] El tratamiento de esta enfermedad se había basado en la erradicación del virus utilizando peginterferón-alfas , interferón-alfa-como las drogas para movilizar los sistemas inmunes de los anfitriones. Este tratamiento curó la infección viral en ~ 50% y produjo remisiones del linfoma en <50% de los casos. Más recientemente, los medicamentos (p. Ej. , Simeprevir , daclatasvir , sofosbuvir y dasabuvir ) que inhiben directamente la reproducción del virus han curado la infección y logrado respuestas de linfoma en hasta el 100 y el 73%, respectivamente, de los pacientes con un año de supervivencia general y libre de progresión. tasas de 98 y 75%, respectivamente. Para los pacientes cuyo linfoma no responde a esta terapia (~ 25% de los casos), los tratamientos recomendados incluyen rituximab o rituximab + un peginterferón-alfa. Dado que los regímenes de quimioterapia son altamente tóxicos en pacientes con enfermedad hepática, deben evitarse, cuando sea posible, en el tratamiento de EMZL asociado con la infección por el virus de la hepatitis C. [61]
Linfoma esplénico de la zona marginal
El linfoma esplénico de la zona marginal (SMZL) es un linfoma de bajo grado en el que las células B malignas se acumulan en el bazo, la médula ósea y, con menos frecuencia, la circulación. Aunque generalmente es una enfermedad indolente, alrededor del 5-10% de los casos se transforma en una neoplasia mucho más agresiva, el linfoma difuso de células B grandes . [63] En un porcentaje variable de casos, se ha observado que la SMZL se presenta con una mayor incidencia en personas que están infectadas crónicamente con el virus de la hepatitis C [62] o que tienen una de varias enfermedades o anomalías autoinmunes crónicas. [64]
Signos y síntomas
En el momento de la presentación, los pacientes (mediana de edad de 65 años; rango de 30 a 90 años) por lo general presentan agrandamiento del bazo (75% de los casos). [65] Por lo general, no presentan agrandamiento de los ganglios linfáticos, excepto los ganglios linfáticos que rodean el hilio del bazo . [66] La mayoría de los pacientes no presentan síntomas sistémicos como fiebre, sudores nocturnos , pérdida de peso o fatiga. [65] Los análisis de sangre revelan reducciones en los niveles de glóbulos rojos, plaquetas y / o glóbulos blancos en el 25% de los casos; [65] una proteína de mieloma IgM circulante anormal en <33% de los casos; y en ~ 20% de los casos evidencia de anomalías de autoinmunidad como autoanticuerpos circulantes (es decir, anticuerpos dirigidos contra los propios antígenos del paciente), anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica inmune, [65] crioaglutininas y / o anticuerpos anticoagulantes. [64] Las personas con SMZL también suelen presentar niveles elevados de linfocitos sanguíneos circulantes que, en algunos casos, pueden identificarse como células B malignas; estas células malignas pueden tener proyecciones similares a las de las células B malignas que se encuentran en la circulación de pacientes con leucemia de células pilosas . [66] Los pacientes con SMZL también pueden presentar signos y síntomas de enfermedad de von Willebrand adquirida, angioedema debido a deficiencia del inhibidor de la esterasa C1, [64] o infección por el virus de la hepatitis C (p. Ej. , Hepatitis clínica , virus de la hepatitis C circulante). La asociación de la infección por el virus de la hepatitis C con SMZL varía según la ubicación y puede llegar al 10% en algunas áreas. [62] Por último, un examen cuidadoso de la médula ósea del paciente casi siempre encuentra bolsas o acumulaciones más extensas de células B malignas. [sesenta y cinco]
Fisiopatología
Las células malignas implicadas en SMZL se identifican tentativamente como células B experimentadas con antígenos. La enfermedad parece iniciarse en al menos algunos casos por estimulación antigénica crónica de las células B precursoras que de ese modo se vuelven experimentadas por antígenos. La evidencia de esta derivación proviene de estudios que muestran que las células B experimentadas con antígenos en SMZL expresan inmunoglobulinas y receptores de células B estructuralmente restringidos (ver selección clonal ) que probablemente se unen a antígenos específicos pero generalmente no identificados. [67] Además, los pacientes con SMZL a menudo presentan anomalías autoinmunitarias como autoanticuerpos circulantes (es decir, anticuerpos dirigidos contra los propios antígenos del paciente), anemia hemolítica autoinmunitaria , púrpura trombocitopénica inmunitaria , [65] enfermedad por crioaglutininas , anticuerpos anticoagulantes circulantes, adquiridos enfermedad de von Willebrand y angeoedema por deficiencia del inhibidor de la C1 esterasa. [64] Se cree que la unión al receptor de células B de antígenos no identificados, incluidos los implicados en las anomalías autoinmunes citadas, estimula la proliferación de las células B, la supervivencia a largo plazo y, por lo tanto, la adquisición gradual de anomalías genómicas que finalmente causan las células B experimentadas por el antígeno se vuelven malignas. [63] [67] [65] Las anomalías genómicas que se cree que contribuyen a esta transformación maligna incluyen:
- Anomalías cromosómicas como: 1) deleciones en el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 7 (anotado como del7q) en el 30-40% de los casos (esta deleción es rara en otros linfomas y, por lo tanto, se usa como marcador de SMZL) ; [63] 2) la eliminación de una región en el brazo corto (es decir, "p") del cromosoma 17 en el 3 al 17% de los casos da como resultado la pérdida de uno de los dos genes p53 que codifican un supresor de tumores que actúa para regular supervivencia celular; y 3) ganancias en el brazo q del cromosoma 3 en el 10-20% de los casos. [sesenta y cinco]
- Mutaciones en genes como: 1 KLF2 (21% de los casos), [63] un factor de transcripción que regula indirectamente la vía de señalización NF-κB de supervivencia celular, proliferación y producción de citocinas estimulantes de células ; [68] 2) NOTCH2 (20% de los casos), [63] una proteína de membrana que regula el desarrollo de células B de la zona marginal a partir de sus células precursoras y tiene actividad supresora de tumores para promover así la supervivencia celular; [69] 3) TP53 (14% de los casos), un factor de transcripción que regula indirectamente la proliferación celular y la muerte celular programada para promover así la supervivencia celular; [63] 4) IGLL5 (14% de los casos) con funciones poco claras; [63] 5) TNFAIP3 (13% de los casos), que actúa indirectamente para inhibir la activación de NF-κB y la muerte celular programada; [63] y 6) en <10% de los casos, al menos otros 16 genes. [63]
En general, las mutaciones en las vías de señalización NOTCH, NF-κB y KLF2 parecen particularmente importantes en la patogénesis de SMZL. [64]
Diagnóstico
La evidencia más clara para el diagnóstico de SMZL se obtiene mediante el examen de los bazos de los pacientes obtenidos mediante esplenectomía . Estos bazos muestran característicamente infiltrados linfoides en la pulpa blanca y, en menor y más variable medida, en la pulpa roja . Estos infiltrados consisten en linfocitos pequeños, células B de la zona marginal, células B similares a centroblastos , células B similares a monocitos y células plasmáticas . En la pulpa roja se pueden encontrar histiocitos de tipo epitelioide . Los ganglios linfáticos hiliares esplénicos pueden mostrar infiltrados nodulares de linfocitos pequeños. El examen cuidadoso y completo de la médula ósea de los pacientes suele mostrar agregados de células linfoides entre las trabéculas de los órganos y dentro de sus senos nasales . Las células B neoplásicas también pueden circular en la sangre del paciente. Las células neoplásicas en todos estos tejidos, similares a las células neoplásicas en MZL extraganglionar y nodal, expresan CD20 , CD27 y BCL2 pero no CD10 , CD23 , CD5 , CD43 , CD38 , BCL6 , ciclina D1 o anexina A1 proteínas marcadoras. Estas células también pueden expresar la deleción del7q (es decir, deleciones en el brazo q del cromosoma 7) en el 30-40% de los casos [65] y en porcentajes más bajos de casos los genes mutados enumerados en la sección de Fisiopatología. Si bien el diagnóstico de SMZL se basó inicialmente en el examen del tejido esplénico, actualmente el diagnóstico se realiza en la mayoría de los casos en los hallazgos clínicos más exámenes de la médula ósea y / o sangre de los pacientes que detectan células B neoplásicas que expresan algunas de las proteínas y / o anomalías genómicas citadas anteriormente; [65] sin embargo, los casos difíciles de diagnosticar según los hallazgos de la médula ósea y la sangre requieren un examen del bazo para obtener un diagnóstico definitivo de SMZL. [66]
Tratamiento
Dada su rareza, no se han realizado estudios sistemáticos y controlados sobre el tratamiento de SMZL. Las recomendaciones actuales para esto incluyen las siguientes. Espera vigilante , que es la suspensión de tratamientos específicos mientras se realizan exámenes de seguimiento cada 3 a 6 meses para detectar la progresión de la enfermedad. Este curso se recomienda para ~ 33% de los pacientes con SMZL que presentan una enfermedad asintomática, no progresiva o de progresión lenta. Estos pacientes pueden no requerir intervenciones terapéuticas durante períodos prolongados. Históricamente, la terapia inicial para pacientes con enfermedad de progresión rápida fue la esplenectomía . Alrededor del 90% de estos pacientes muestran reducciones en sus síntomas y mejorías en sus recuentos bajos de glóbulos rojos, plaquetas y glóbulos blancos; tenían una mediana de supervivencia libre de progresión, 5 años en general y 10 años de supervivencia general de 8.2 años, 84% y 67%, respectivamente. Sin embargo, estos pacientes no muestran alteraciones en los niveles de células B neoplásicas en la sangre, estuvieron sujetos a complicaciones graves de su esplenectomía (p. Ej. Trombosis , infecciones) y no mostraron tasas de supervivencia general alteradas mejores que las obtenidas con otras estrategias de tratamiento. En consecuencia, la esplenectomía para SMZL se ha limitado a casos de bazos agrandados significativamente sintomáticos en pacientes con afectación de la médula ósea leve a moderada y sin agrandamientos voluminosos de los ganglios linfáticos. [66]
Las recomendaciones actuales de tratamiento para pacientes con SMZL sintomático o rápidamente progresivo se basan en fármacos. Rituximab , una preparación comercial de un anticuerpo monoclonal dirigido a la proteína CD20 en las células B, es significativamente activo en SMZL, con tratamientos a corto plazo (p. Ej., ~ 4 semanas) logrando tasas de respuesta general del 90-100%, tasas de remisión completa de > 50% y una tasa de supervivencia libre de progresión a 7 años del 69%. El tratamiento de mantenimiento a largo plazo con rituximab parece mejorar estos resultados y los pacientes que recaen después del tratamiento con rituximab suelen responder a un segundo ciclo del fármaco. Antes de la disponibilidad de rituximab, la quimioterapia con un solo fármaco (p. Ej. , Clorambucilo , ciclofosfamida , fludarabina , pentostatina , 2CDA o bendamustina ) y regímenes de fármacos múltiples (es decir, el régimen CVP de ciclofosfamida , vincristina y prednisona , o el régimen CHOP de CVP más doxorrubicina ) utilizado para tratar la enfermedad. Sin embargo, los estudios actuales indican que estos agentes quimioterapéuticos no son superiores a la terapia con rituximab como agente único en términos de tasa de respuesta, así como la calidad y duración de estas respuestas. [66] En un ensayo clínico de fase II se encontró que el tratamiento de SMZL con una combinación de rituximab más bemdamustina logra una respuesta general y tasas de respuesta completa de 91% y 73%, respectivamente, con respuestas porcentuales que duran> 3 años, sin progresión tasa de supervivencia y tasa de supervivencia global del 93%, 90% y 96%, respectivamente. Los resultados de este ensayo, aunque requieren confirmación, sugieren enfáticamente que este régimen de dos fármacos se use en lugar de rituximab solo, los regímenes de quimioterapia citados o rituximab más los regímenes de quimioterapia citados para pacientes con SMZL sintomático / progresivo. [70]
Los expertos recomiendan que los pacientes con SMZL que también tienen infección por el virus de la hepatitis C deben ser tratados con medicamentos que actúan para eliminar el virus como método de primera línea. Antes del desarrollo de agentes antivirales de acción directa, varios estudios informaron que el tratamiento con IFN-α de estos pacientes produjo mejoras no solo en la infección viral sino también remisiones (~ 65% de los casos) en sus linfomas. [66] Varios agentes antivirales de acción directa más nuevos, por ejemplo, grazoprevir , daclatasvir , sofosbuvir y dasabuvir , son más eficaces en el tratamiento de la infección viral por hepatitis C [61] y en un pequeño número de pacientes han sido o se espera que sean más eficaz para producir remisiones de linfoma en pacientes con SMZL más infección por el virus de la hepatitis C. [61] [66]
Pronóstico
El SMZL generalmente sigue un curso indolente con tasas de supervivencia a 10 años del 42-95%. [65] Aproximadamente un tercio de estas muertes no están relacionadas con SMZL y entre 5 y 10 de estas muertes se deben a la transformación de su enfermedad SMZL en linfoma difuso de células C grandes. [66]
Linfoma ganglionar de la zona marginal
El linfoma nodal de la zona marginal (NMZL), anteriormente denominado linfoma de células B monocitoides, linfoma nodal de células B monocitoides y linfoma nodal de la zona marginal con o sin células B monocitoides, es una infiltración de tejidos con células linfoides malignas que tienen la morfología y características fenotípicas de todos los linfomas de la zona marginal. [71] El NMZL se diferencia de los otros subtipos de linfomas de la zona marginal por su compromiso primario de los ganglios linfáticos en lugar de otros tejidos y órganos. [72] NMZL es el subtipo menos común de los tres linfomas de la zona marginal. [73]
Signos y síntomas
Casi todos los pacientes con NMZL presentan (mediana de edad 50-64 años; [71] ración de hombres a mujeres 1,5 a 1 [73] ) con agrandamiento no voluminoso de los ganglios linfáticos en el cuello, la ingle, el abdomen y las regiones torácicas; [71] algunos casos también pueden presentar esta afectación en el anillo amigdalino de Waldeyer . [74] Los pacientes en el momento de la presentación generalmente son completamente funcionales, pero en 10 a 20% de los casos se quejan de síntomas B como fiebre, sudores nocturnos , pérdida de peso o fatiga. [74] Los estudios de laboratorio muestran células B malignas que se infiltran en la médula ósea en ~ 33% de los pacientes y una proteína de mieloma IgM anormal en ~ 20% de los casos. En raras ocasiones, los pacientes pueden presentar células B malignas circulantes de la zona marginal y / o reducciones en uno o más tipos de células sanguíneas normales circulantes . [71] Biopsia de los tejidos afectados con diversos patrones (p. Ej., Difuso en todo el ganglio linfático, centrado entre los folículos de los ganglios linfáticos y / o nódulos diseminados por todo el ganglio linfático) infiltración de linfocitos. [74] Estos patrones son similares a los que se observan en los linfomas EMZL MALT. [73] Las células en estas infiltraciones minerales, en proporciones variables, linfocitos pequeños, células B similares a zonas marginales, células similares a centrocitos , células similares a monocitos , células similares a células plasmáticas y, en> 20% de los casos, células blásticas grandes. Las células B . Las células B malignas en estas infiltraciones son, como las de otros linfomas de la zona marginal, células B de la zona marginal que típicamente expresan CD20 , CD19 , CD79 y Bcl2 pero no CD10 , CD5 , CD23 o ciclina D1 .
Fisiopatología
Se ha informado que entre el 6 y el 19% de los casos de NMZL están asociados con enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide , el síndrome de Sjögren , la anemia hemolítica autoinmune y la tiroiditis crónica . Sin embargo, hay poca evidencia de que estas enfermedades contribuyan al desarrollo de NMZL. [74] Además, la asociación de NMZL con infecciones por el virus de la hepatitis C encontrada en estudios anteriores no se ha confirmado en estudios más recientes. [73] Por lo tanto, parece que la función postulada de la estimulación inmune crónica en la promoción de linfomas de la zona marginal extraganglionar y esplénica no se ha demostrado claramente en NMZL y puede que no se aplique a ella: la causa inicial subyacente para el desarrollo de esta enfermedad no está clara actualmente. No obstante, las células B instigadoras en NMZL adquieren anomalías genómicas que se cree que contribuyen a su transformación maligna. Estas anomalías genómicas incluyen las siguientes.
- Anomalías cromosómicas tales como: 1) trisomía del cromosoma 3 (24% de los casos) que causa la sobreexpresión de FOXP1 , NFKBIZ y BCL6 cuyos productos proteicos promueven la proliferación y supervivencia celular; [71] 2) trisomía del cromosoma 18 (~ 50% de los casos) que causa la sobreexpresión de NFATC1 [71] cuyo producto proteico puede actuar para promover la proliferación y supervivencia celular; [75] 3) con poca frecuencia, trisomía de los cromosomas 7 y 12 y deleción del brazo largo del cromosoma 6, que tienen efectos funcionales aún desconocidos; [71] y 4) translocación cromosómica entre el brazo corto (es decir, "p") del cromosoma 2 en la posición 24 y el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 14 en la posición 32, una translocación de consecuencia funcional aún desconocida pero no se encuentra en las otras formas de linfoma de zona marginal y, por lo tanto, es útil como marcador de diagnóstico para NMZL. [76]
- Mutaciones en genes como: 1) NOTCH2 (25% de los casos) [63] una proteína de membrana que regula el desarrollo de células B de la zona marginal a partir de sus células precursoras y también es un supresor de tumores que actúa para regular la supervivencia de la bodega; [69] 2) TNFAIP3 (5-15% de los casos) cuyo producto es una enzima desubiquitinante que actúa para suprimir el factor de transcripción NF-κB y, por lo tanto, la vía de señalización NF-κB que controla la activación, proliferación y supervivencia celular; [67] 3) BIRC3 , que codifica la proteína cIAP2 que funciona para regular la muerte celular causada por la apoptosis ; [67] 3) MYD88 (0-10% de los casos) cuyo producto proteico regula indirectamente la activación de la vía de señalización de las células NF-κB ; [67] 4) KLF2, cuya proteína producto es un factor de transcripción que regula indirectamente la vía de señalización de las células NF-κB ; [67] 5) PTPRD, cuya proteína producto es un receptor de tirosina fosfatasa que tiene actividad supresora de tumores y regula indirectamente varios programas de señalización que regulan la proliferación celular y las respuestas a las citocinas ; [67] y 5) en ~ 40% de los casos uno o más de varios otros genes como MLL2 , SIN3A , ARID1A , EP300 , CREBBP y TBL1XR1 ) que tienen actividad remodeladora de la cromatina para regular así la expresión de una amplia gama de otros genes. [67]
Diagnóstico
El diagnóstico de NMZL depende de la identificación de células B neoplásicas en los ganglios linfáticos y, en algunos casos, en la médula ósea, pero no, al menos en las etapas iniciales de la enfermedad, en órganos extraganglionares. Estas células neoplásicas deben expresar las proteínas marcadoras comunes a los linfomas de la zona marginal (consultar la sección anterior) y, en la mayoría de los casos, una o más de las anomalías genómicas indicadas en la sección de Fisiopatología. [71]
Tratamiento
Los tratamientos recomendados para NMZL dependen del estado de la enfermedad. El NMZL asintomático puede utilizar la espera vigilante con exámenes de seguimiento de rutina cada, por ejemplo, 3 a 6 meses, para verificar la progresión de la enfermedad. Sin embargo, la enfermedad localizada, incluso en pacientes asintomáticos, ha sido tratada sucesivamente con cirugía seguida de radioterapia local. La enfermedad que pasa de una etapa localizada para convertirse en enfermedad diseminada, de progresión rápida y enfermedad sintomática se ha tratado con un solo fármaco de quimioterapia (p. Ej. , Cladribina , fludarabina , clorambucilo o bendamustina ); un solo fármaco de inmunoterapia (por ejemplo, rituximab); un régimen de quimioterapia de múltiples fármacos (p. ej., CHOP ), o una combinación de un régimen de quimioterapia múltiple más un régimen de inmunoterapia (es decir, CHOP + rituximab). No está claro que uno o más de estos regímenes logre sean superiores a los demás. [73]
Pronóstico
NMZL se considera una enfermedad incurable pero relativamente indolente que toma un curso recidivante de progresión lenta. Su pronóstico parece ser ligeramente peor que el observado en los linfomas extraganglionares y de la zona marginal esplénica [71], con ~ 15% de las personas que progresan a un linfoma más agresivo, linfoma difuso de células B grandes, en un tiempo medio de ~ 4,5 años después del diagnóstico de NMZL. [73] En diferentes estudios, las personas con la enfermedad tienen tasas de supervivencia a 5 años de 62 a 90%. [73]
Niños
En niños, la NMZL ha sido clasificada por la Organización Mundial de la Salud (2016) como una variante separada de NMZL según su presentación, histología de los ganglios linfáticos afectados y curso clínico. [73] De los> 60 casos publicados, 95% de los casos pediátricos de NMZL ocurrieron en adolescentes varones y> 90% de los casos se presentaron como una enfermedad localizada asintomática (estadio I / II) que involucra agrandamiento de los ganglios linfáticos de la cabeza y el cuello. regiones. Estos casos no mostraron asociación con enfermedades inflamatorias autoinmunes o inducidas por patógenos . Todos estos hallazgos contrastan con los observados en los linfomas extraganglionares de la zona marginal que se presentan en niños. Desde el punto de vista histológico, los ganglios linfáticos afectados muestran infiltraciones en los centros germinales de los ganglios linfáticos afectados por células linfoides que por lo general expresan CD20 y CD43 , que a menudo (~ 50% de los casos) expresan Bcl2 y generalmente no expresan CD10 o BCL6 . Las células B de la zona marginal en estas infiltraciones tienen relativamente pocas anomalías genómicas en comparación con NMZL en adultos. Se ha informado trisomía del cromosoma 18 en el 21% de los casos y, en casos raros, trisomía del cromosoma 3. No se ha informado que ocurran mutaciones genéticas recurrentes en estas células. [77] El curso de la NMZL pediátrica es extremadamente indolente y la enfermedad tiene una tasa de recaída baja y, por lo general, un resultado excelente. [73] Los períodos de observación de hasta 12 a 18 años han encontrado que los pacientes tienen tasas de supervivencia general de 100% y tasas de recaída de ~ 4%. [77] El tratamiento del NMZL pediátrico ha utilizado una estrategia de espera vigilante , rituximab , quimioterapia y radioterapia local. La estrategia de espera vigilante ha funcionado tan bien como las otras terapias y, por lo tanto, es el tratamiento inicial recomendado para la enfermedad. [77]
Investigación reciente
Varios fármacos nuevos, como los bloqueadores de señalización del receptor de células B (ver figura adyacente) e ibritumomab tiuxetan (Zevlin), se están probando en ensayos clínicos para MZL. [78] Estos ensayos son importantes para determinar las dosis y la seguridad de los fármacos en estudio. A partir del 19 de enero de 2017, la FDA aprobó el primer fármaco dirigido a MZL, ibrutinib . [79] Este fármaco actúa inhibiendo la tirosina quinasa de Bruton (BKT), que puede enviar señales al núcleo para sobrevivir. En otras palabras, se ralentiza el crecimiento de las células B . [79] Se han desarrollado vacunas que reducen en gran medida la cantidad de Helicobacter pylori en el estómago de animales previamente colonizados con estas bacterias. Una o más de estas vacunas pueden ser candidatas prometedoras para controlar la infección por Helicobacter pylori en humanos, así como en animales de granja y domésticos. [80]
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