La solvatación implícita (a veces denominada solvatación continua ) es un método para representar el disolvente como un medio continuo en lugar de moléculas de disolvente "explícitas" individuales, que se utiliza con mayor frecuencia en simulaciones de dinámica molecular y en otras aplicaciones de la mecánica molecular . El método se aplica a menudo para estimar la energía libre de las interacciones soluto - disolvente en procesos estructurales y químicos, como el plegamiento o las transiciones conformacionales de proteínas , ADN , ARN y polisacáridos., asociación de macromoléculas biológicas con ligandos , o transporte de fármacos a través de membranas biológicas .
El modelo de solvatación implícita se justifica en líquidos, donde el potencial de fuerza media se puede aplicar para aproximar el comportamiento promedio de muchas moléculas de solvente altamente dinámicas. Sin embargo, las interfaces y el interior de membranas biológicas o proteínas también pueden considerarse como medios con solvatación o propiedades dieléctricas específicas . Estos medios no son necesariamente uniformes, ya que sus propiedades pueden describirse mediante diferentes funciones analíticas, como los “perfiles de polaridad” de las bicapas lipídicas . [1] Hay dos tipos básicos de métodos solventes implícitos: modelos basados en superficies accesibles (ASA) que históricamente fueron los primeros, y modelos electrostáticos continuos más recientes, aunque son posibles varias modificaciones y combinaciones de los diferentes métodos. El método del área de superficie accesible (ASA) se basa en relaciones lineales experimentales entre la energía libre de transferencia de Gibbs y el área de superficie de una molécula de soluto . [2] Este método opera directamente con energía libre de solvatación , a diferencia de la mecánica molecular o los métodos electrostáticos que incluyen solo el componente entálpico de energía libre. La representación continua del solvente también mejora significativamente la velocidad computacional y reduce los errores en el promedio estadístico que surgen del muestreo incompleto de las conformaciones del solvente, [3] por lo que los paisajes de energía obtenidos con solvente implícito y explícito son diferentes. [4] Aunque el modelo de disolvente implícito es útil para simulaciones de biomoléculas, este es un método aproximado con ciertas limitaciones y problemas relacionados con la parametrización y el tratamiento de los efectos de la ionización .
Método basado en la superficie accesible
La energía libre de solvatación de una molécula de soluto en el método más simple basado en ASA viene dada por:
dónde es el área de superficie accesible del átomo i , yes el parámetro de solvatación del átomo i , es decir, una contribución a la energía libre de solvatación del átomo i particular por unidad de superficie. Los parámetros de solvatación necesarios para diferentes tipos de átomos ( carbono (C), nitrógeno (N), oxígeno (O), azufre (S), etc.) generalmente se determinan mediante un ajuste de mínimos cuadrados de las energías libres de transferencia calculadas y experimentales para una serie de compuestos orgánicos . Las energías experimentales se determinan a partir de coeficientes de reparto de estos compuestos entre diferentes soluciones o medios utilizando concentraciones molares estándar de los solutos. [5] [6]
En particular, la energía de solvatación es la energía libre necesaria para transferir una molécula de soluto de un disolvente al vacío (fase gaseosa). Esta energía puede complementar la energía intramolecular en vacío calculada en mecánica molecular . Por lo tanto, los parámetros de solvatación atómica necesarios se derivaron inicialmente de los datos de partición agua-gas. [7] Sin embargo, las propiedades dieléctricas de las proteínas y las bicapas lipídicas son mucho más similares a las de los disolventes no polares que al vacío. Por tanto, los parámetros más nuevos se han derivado de los coeficientes de partición octanol-agua [8] u otros datos similares. Estos parámetros describen realmente la transferencia de energía entre dos medios condensados o la diferencia de dos energías de solvatación.
Poisson-Boltzmann
Aunque esta ecuación tiene una sólida justificación teórica, es computacionalmente costosa de calcular sin aproximaciones. La ecuación de Poisson-Boltzmann (PB) describe el entorno electrostático de un soluto en un disolvente que contiene iones . Se puede escribir en unidades cgs como:
o (en mks ):
dónde representa el dieléctrico dependiente de la posición, representa el potencial electrostático, representa la densidad de carga del soluto, representa la concentración del ion i a una distancia infinita del soluto,es la valencia del ion, q es la carga de un protón, k es la constante de Boltzmann , T es la temperatura yes un factor para la accesibilidad dependiente de la posición de la posición r a los iones en solución (a menudo se establece uniformemente en 1). Si el potencial no es grande, la ecuación se puede linealizar para resolverla de manera más eficiente. [9]
Se han desarrollado varios solucionadores de ecuaciones numéricas de Poisson-Boltzmann de diversa generalidad y eficiencia, [10] [11] [12] que incluyen una aplicación con una plataforma de hardware de computadora especializada. [13] Sin embargo, el rendimiento de los solucionadores de PB aún no iguala al de la aproximación de Born generalizada más comúnmente utilizada. [14]
Modelo nacido generalizado
El modelo de nacimiento generalizado (GB) es una aproximación a la ecuación exacta (linealizada) de Poisson-Boltzmann. Se basa en modelar el soluto como un conjunto de esferas cuya constante dieléctrica interna difiere del solvente externo. El modelo tiene la siguiente forma funcional:
dónde
y
dónde es la permitividad del espacio libre ,es la constante dieléctrica del disolvente que se modela,es la carga electrostática en la partícula i ,es la distancia entre las partículas i y j , yes una cantidad (con la dimensión de la longitud) denominada radio de Born efectivo . [15] El radio de Born efectivo de un átomo caracteriza su grado de enterramiento dentro del soluto; cualitativamente puede pensarse como la distancia desde el átomo a la superficie molecular. La estimación precisa de los radios de Born efectivos es fundamental para el modelo GB. [dieciséis]
Con superficie accesible
El modelo de Nacido Generalizado (GB) aumentado con el término de área de superficie accesible (SA) de solvente hidrófobo es GBSA. Se encuentra entre las combinaciones de modelos de solventes implícitos más comúnmente utilizadas. El uso de este modelo en el contexto de la mecánica molecular se denomina MM / GBSA. Aunque se ha demostrado que esta formulación identifica con éxito los estados nativos de péptidos cortos con estructura terciaria bien definida , [17] los conjuntos conformacionales producidos por modelos GBSA en otros estudios difieren significativamente de los producidos por solvente explícito y no identifican la proteína nativa. Expresar. [4] En particular, los puentes salinos están sobreestabilizados, posiblemente debido a un cribado electrostático insuficiente, y se observó una población de hélice alfa superior a la nativa . También se han desarrollado variantes del modelo GB para aproximar el entorno electrostático de las membranas, que han tenido cierto éxito en el plegado de las hélices transmembrana de las proteínas integrales de la membrana . [18]
Modelos de solvatación rápida ad hoc
Otra posibilidad es utilizar estrategias rápidas ad hoc para estimar la energía libre de solvatación. Una primera generación de disolventes implícitos rápidos se basa en el cálculo de una superficie accesible de disolvente por átomo. Para cada grupo de tipos de átomos, un parámetro diferente escala su contribución a la solvatación ("modelo basado en ASA" descrito anteriormente). [19]
Otra estrategia se implementa para el campo de fuerza CHARMM 19 y se llama EEF1. [20] EEF1 se basa en una exclusión de solvente en forma de Gauss. La energía libre de solvatación es
La energía libre de solvatación de referencia de i corresponde a una molécula pequeña adecuadamente elegida en la que el grupo i está esencialmente completamente expuesto al disolvente. La integral es sobre el volumen V j del grupo j y la suma es sobre todos los grupos j alrededor de i . EEF1 utiliza además un dieléctrico dependiente de la distancia (no constante), y las cadenas laterales iónicas de proteínas simplemente se neutralizan. Es solo un 50% más lento que una simulación de vacío. Este modelo se amplió posteriormente con el efecto hidrofóbico y se denominó Charmm19 / SASA. [21]
Modelos híbridos de solvatación implícita-explícita
Es posible incluir una capa o esfera de moléculas de agua alrededor del soluto y modelar el volumen con un solvente implícito. Este enfoque es propuesto por MJ Frisch et al. [22] y por otros autores. [23] [24] Por ejemplo, en la Ref. [23] el solvente a granel se modela con un enfoque de Born generalizado y el método de cuadrícula múltiple utilizado para interacciones de partículas por pares de Coulombic. Se informa que es más rápido que una simulación de solvente explícita completa con el método de cálculo electrostático de suma de Ewald (PME) de malla de partículas . Existe una gama de métodos híbridos disponibles capaces de acceder y adquirir información sobre solvatación. [25]
Efectos no contabilizados
El efecto hidrofóbico
Los modelos como PB y GB permiten la estimación de la energía libre electrostática media, pero no tienen en cuenta los efectos entrópicos (en su mayoría) que surgen de las limitaciones impuestas por los solutos en la organización del agua o las moléculas del disolvente. Esto se denomina efecto hidrofóbico y es un factor importante en el proceso de plegamiento de proteínas globulares con núcleos hidrofóbicos . Los modelos de solvatación implícitos pueden aumentarse con un término que explique el efecto hidrofóbico. La forma más popular de hacer esto es tomando el área de superficie accesible al solvente (SASA) como un indicador de la extensión del efecto hidrofóbico. La mayoría de los autores sitúan el alcance de este efecto entre 5 y 45 cal / (Å 2 mol). [26] Tenga en cuenta que esta superficie pertenece al soluto, mientras que el efecto hidrofóbico es principalmente de naturaleza entrópica a temperaturas fisiológicas y se produce en el lado del disolvente.
Viscosidad
Los modelos de solventes implícitos como PB, GB y SASA carecen de la viscosidad que imparten las moléculas de agua al chocar aleatoriamente e impedir el movimiento de los solutos a través de su repulsión de van der Waals. En muchos casos, esto es deseable porque hace que el muestreo de configuraciones y espacio de fase sea mucho más rápido. Esta aceleración significa que se visitan más configuraciones por unidad de tiempo simulada, además de cualquier aceleración de CPU que se logre en comparación con el solvente explícito. Sin embargo, puede conducir a resultados engañosos cuando la cinética es de interés.
La viscosidad se puede agregar usando la dinámica de Langevin en lugar de la mecánica hamiltoniana y eligiendo una constante de amortiguación apropiada para el solvente particular. [27] En las simulaciones bimoleculares prácticas, a menudo se puede acelerar la búsqueda conformacional de manera significativa (hasta 100 veces en algunos casos) utilizando una frecuencia de colisión mucho más baja.. [28] También se ha realizado un trabajo reciente en el desarrollo de termostatos basados en la hidrodinámica fluctuante para tener en cuenta la transferencia de impulso a través del disolvente y las fluctuaciones térmicas relacionadas. [29] Sin embargo, se debe tener en cuenta que la velocidad de plegamiento de las proteínas no depende linealmente de la viscosidad para todos los regímenes. [30]
Enlaces de hidrógeno con solvente
Los enlaces de hidrógeno soluto-disolvente en la primera capa de solvatación son importantes para la solubilidad de moléculas orgánicas y especialmente de iones . Su contribución energética promedio se puede reproducir con un modelo solvente implícito. [31] [32]
Problemas y limitaciones
Todos los modelos de solvatación implícitos se basan en la simple idea de que los átomos no polares de un soluto tienden a agruparse u ocupar medios no polares, mientras que los grupos polares y cargados del soluto tienden a permanecer en el agua. Sin embargo, es importante equilibrar adecuadamente las contribuciones de energía opuestas de diferentes tipos de átomos. Se han debatido e investigado varios puntos importantes a lo largo de los años.
Elección del modelo de disolvente
Se ha observado que la solución húmeda de 1-octanol es una aproximación pobre de proteínas o membranas biológicas porque contiene ~ 2 M de agua, y que el ciclohexano sería una aproximación mucho mejor. [33] La investigación de las barreras de permeabilidad pasiva para diferentes compuestos a través de bicapas lipídicas llevó a la conclusión de que el 1,9-decadieno puede servir como una buena aproximación del interior de la bicapa, [34] mientras que el 1-octanol fue una aproximación muy pobre. [35] Un conjunto de parámetros de solvatación derivados del interior de la proteína a partir de datos de ingeniería de proteínas también fue diferente de la escala de octanol: estaba cerca de la escala de ciclohexano para los átomos no polares pero intermedio entre las escalas de ciclohexano y octanol para los átomos polares. [36] Por lo tanto, se deben aplicar diferentes parámetros de solvatación atómica para modelar el plegamiento de proteínas y la unión proteína-membrana. Este tema sigue siendo controvertido. La idea original del método era derivar todos los parámetros de solvatación directamente de los coeficientes de partición experimentales de moléculas orgánicas, lo que permite el cálculo de la energía libre de solvatación. Sin embargo, algunos de los modelos electrostáticos desarrollados recientemente utilizan valores ad hoc de 20 o 40 cal / (Å 2 mol) para todos los tipos de átomos. Las interacciones "hidrófobas" inexistentes de los átomos polares son anuladas por grandes penalizaciones de energía electrostática en tales modelos.
Aplicaciones de estado sólido
Estrictamente hablando, los modelos basados en ASA solo deben aplicarse para describir la solvatación , es decir, la energética de transferencia entre medios líquidos o uniformes. Es posible expresar las energías de interacción de van der Waals en estado sólido en las unidades de energía de superficie. Esto se hizo a veces para interpretar la ingeniería de proteínas y la energía de unión de ligandos , [37] lo que conduce a un parámetro de "solvatación" para el carbono alifático de ~ 40 cal / (Å 2 mol), [38] que es 2 veces mayor que ~ 20 cal / (Å 2 mol) obtenido para la transferencia del agua a los hidrocarburos líquidos, porque los parámetros derivados de tal ajuste representan la suma de la energía hidrófoba (es decir, 20 cal / Å 2 mol) y la energía de las atracciones de van der Waals de los grupos alifáticos en el sólido estado, que corresponde a la entalpía de fusión de los alcanos . [36] Desafortunadamente, el modelo simplificado basado en ASA no puede capturar las interacciones "específicas" dependientes de la distancia entre diferentes tipos de átomos en el estado sólido que son responsables de la agrupación de átomos con polaridades similares en estructuras de proteínas y cristales moleculares. Los parámetros de tales interacciones interatómicas, junto con los parámetros de solvatación atómica para el interior de la proteína, se han obtenido aproximadamente a partir de datos de ingeniería de proteínas . [36] El modelo de solvatación implícito se rompe cuando las moléculas de solvente se asocian fuertemente con las cavidades de unión en una proteína, de modo que la proteína y las moléculas de solvente forman un cuerpo sólido continuo. [39] Por otro lado, este modelo se puede aplicar con éxito para describir la transferencia del agua a la bicapa lipídica fluida . [40]
Importancia de las pruebas exhaustivas
Se necesitan más pruebas para evaluar el rendimiento de diferentes modelos de solvatación implícita y conjuntos de parámetros. A menudo se prueban solo para un pequeño conjunto de moléculas con una estructura muy simple, como las hélices alfa hidrófobas y anfifílicas (α). Este método rara vez se probó para cientos de estructuras de proteínas. [40]
Tratamiento de los efectos de la ionización.
La ionización de grupos cargados se ha descuidado en los modelos electrostáticos continuos de solvatación implícita, así como en la mecánica molecular estándar y la dinámica molecular . La transferencia de un ión del agua a un medio no polar con constante dieléctrica de ~ 3 (bicapa lipídica) o de 4 a 10 (interior de las proteínas) cuesta una energía significativa, como se deduce de la ecuación de Born y de los experimentos. Sin embargo, dado que los residuos de proteína cargados son ionizables, simplemente pierden sus cargas en el ambiente no polar, que cuesta relativamente poco a pH neutro : ~ 4 a 7 kcal / mol para residuos de aminoácidos Asp, Glu, Lys y Arg , según a la ecuación de Henderson-Hasselbalch , ΔG = 2.3RT (pH - pK) . De hecho, se han observado los bajos costos energéticos de tales efectos de ionización para proteínas mutantes con residuos ionizables enterrados. [41] y péptidos α-helicoidales hidrofóbicos en membranas con un solo residuo ionizable en el medio. [42] Sin embargo, todos los métodos electrostáticos, como PB, GB o GBSA, asumen que los grupos ionizables permanecen cargados en los entornos no polares, lo que conduce a una energía electrostática enormemente sobrestimada. En los modelos basados en el área de superficie accesible más simple , este problema se trató utilizando diferentes parámetros de solvatación para átomos cargados o la ecuación de Henderson-Hasselbalch con algunas modificaciones. [40] Sin embargo, incluso el último enfoque no resuelve el problema. Los residuos cargados pueden permanecer cargados incluso en el entorno no polar si están involucrados en pares de iones intramoleculares y enlaces H. Por lo tanto, las sanciones enérgicas pueden sobreestimarse incluso utilizando la ecuación de Henderson-Hasselbalch. Se han desarrollado métodos teóricos más rigurosos que describen tales efectos de ionización, [43] y se están realizando esfuerzos para incorporar tales métodos en los modelos de solvatación implícitos. [44]
Ver también
- Modelo continuo polarizable
- Modelo de solvatación COSMO
- Dinámica molecular
- Mecánica molecular
- Modelo de agua
- Campo de fuerza (química)
- Comparación de implementaciones de campos de fuerza
- Ecuación de Poisson
- Superficie accesible
- Comparación de software para modelado de mecánica molecular
- Modelos solventes
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