La indometacina , también conocida como indometacina , es un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que se usa comúnmente como medicamento recetado para reducir la fiebre , el dolor , la rigidez y la hinchazón por inflamación . Actúa inhibiendo la producción de prostaglandinas , moléculas de señalización endógenas que se sabe que causan estos síntomas. Lo hace inhibiendo la ciclooxigenasa , una enzima que cataliza la producción de prostaglandinas. [1] [2]
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / Ɪ n d oʊ m ɛ t ə s ɪ n / |
Nombres comerciales | Indocid, Indocin |
Otros nombres | Indometacina ( USAN EE . UU. ) |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Por vía oral , rectal , intravenosa , tópica |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | ~ 100% (oral), 80-90% (rectal) |
Enlace proteico | 99% [1] |
Metabolismo | Hepático |
Vida media de eliminación | 2,6-11,2 horas (adultos), 12-28 horas (lactantes) [1] |
Excreción | Renal (60%), fecal (33%) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG |
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CHEBI |
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CHEMBL |
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Ligando PDB |
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Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.000.170 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 19 H 16 Cl N O 4 |
Masa molar | 357,79 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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(verificar) |
Fue patentado en 1961 y aprobado para uso médico en 1963. [3] [4] Se comercializa con más de doce nombres comerciales diferentes. [5] En 2017, fue el medicamento número 291 más recetado en los Estados Unidos, con más de un millón de recetas. [6] [7]
Usos médicos
Como AINE, la indometacina es un analgésico , antiinflamatorio y antipirético . Las indicaciones clínicas de la indometacina incluyen:
Enfermedades de las articulaciones.
- artritis reumatoide [8]
- espondilitis anquilosante [8]
- osteoartritis [8]
- artritis gotosa [8]
- bursitis o tendinitis aguda y dolorosa del hombro [8]
Dolores de cabeza
- Cefalgias autonómicas del trigémino [9]
- Hemicránea paroxística [9]
- Hemicránea paroxística crónica [9]
- Hemicránea paroxística episódica [9]
- Hemicránea continua [9]
- Dolores de cabeza inducidos por Valsalva [9]
- Cefalea primaria por tos [9]
- Cefalea primaria por esfuerzo [9]
- Cefalea primaria asociada con la actividad sexual (preorgásmica y orgásmica) [9]
- Cefalea punzante primaria (síndrome de pinchazos y sacudidas) [9]
- Dolor de cabeza hipnico [9]
Otros
- Conducto arterioso persistente [10]
Contraindicaciones
- Úlcera péptica concurrente o antecedentes de enfermedad ulcerosa
- Alergia a la indometacina, la aspirina u otros AINE
- Pacientes con bypass gástrico y manga gástrica de Roux-en-Y
- Pacientes con pólipos nasales que reaccionan con angioedema a otros AINE
- Niños menores de 2 años (con excepción de los recién nacidos con conducto arterioso persistente )
- Daño renal y hepático severo preexistente
- Precaución: daño preexistente de la médula ósea (se indican recuentos frecuentes de células sanguíneas)
- Precaución: tendencias hemorrágicas de origen desconocido (la indometacina inhibe la agregación plaquetaria )
- Precaución: enfermedad de Parkinson , epilepsia , trastornos psicóticos (la indometacina puede empeorar estas afecciones) [11]
- Concurrente con diuréticos ahorradores de potasio
- Pacientes que tienen un defecto cardíaco dependiente del conducto arterioso persistente (como la transposición de los grandes vasos )
- Hipertensión significativa (presión arterial alta)
- Administración concomitante de sales de litio (como carbonato de litio)
Efectos adversos
En general, los efectos adversos observados con indometacina son similares a todos los demás AINE. Por ejemplo, la indometacina inhibe tanto la ciclooxigenasa-1 como la ciclooxigenasa-2 , que luego inhibe la producción de prostaglandinas en el estómago y los intestinos responsables de mantener el revestimiento mucoso del tracto gastrointestinal . Por tanto, la indometacina, al igual que otros inhibidores de la COX no selectivos, puede provocar úlceras pépticas . Estas úlceras pueden provocar hemorragias o perforaciones graves, lo que requiere la hospitalización del paciente.
Para reducir la posibilidad de úlceras pépticas, la indometacina debe prescribirse en la dosis más baja necesaria para lograr un efecto terapéutico, generalmente entre 50 y 200 mg / día. Siempre debe tomarse con alimentos. Casi todos los pacientes se benefician de un fármaco protector de úlceras (p. Ej. Antiácidos en dosis elevadas, ranitidina 150 mg a la hora de acostarse u omeprazol 20 mg a la hora de acostarse). Otras molestias gastrointestinales comunes, como dispepsia , pirosis y diarrea leve, son menos graves y rara vez requieren la interrupción de la indometacina.
Muchos AINE, pero en particular la indometacina, provocan retención de litio al reducir su excreción por los riñones . Por tanto, los usuarios de indometacina tienen un riesgo elevado de toxicidad por litio. Para los pacientes que toman litio (por ejemplo, para el tratamiento de la depresión o el trastorno bipolar ), se prefieren los AINE menos tóxicos como el sulindaco o la aspirina .
Todos los AINE, incluida la indometacina, también aumentan la actividad de la renina plasmática y los niveles de aldosterona , y aumentan la retención de sodio y potasio . También se mejora la actividad de la vasopresina . Juntos, estos pueden conducir a:
- Edema (hinchazón debido a la retención de líquidos)
- Hiperpotasemia (niveles altos de potasio) [12]
- Hipernatremia (niveles altos de sodio)
- Hipertensión
También son posibles elevaciones de la creatinina sérica y daños renales más graves, como insuficiencia renal aguda , nefritis crónica y síndrome nefrótico . Estas afecciones también suelen comenzar con edema y niveles altos de potasio en la sangre .
Paradójicamente pero con poca frecuencia, la indometacina puede causar dolor de cabeza (10 a 20%), a veces con vértigo y mareos, pérdida de audición, tinnitus, visión borrosa (con o sin daño retiniano). Hay informes sin fundamento de empeoramiento de la enfermedad de Parkinson, epilepsia y trastornos psiquiátricos. Se han notificado casos de shock potencialmente mortal (incluyendo angioedema , sudoración, hipotensión severa y taquicardia , así como broncoespasmo agudo ), hepatitis severa o letal y daño severo de la médula ósea. Las reacciones cutáneas y la fotosensibilidad también son posibles efectos secundarios.
La frecuencia y gravedad de los efectos secundarios y la disponibilidad de alternativas mejor toleradas hacen de la indometacina hoy en día un fármaco de segunda elección. Su uso en los ataques de gota aguda y en la dismenorrea está bien establecido porque en estas indicaciones la duración del tratamiento se limita a unos pocos días, por lo que no es probable que se produzcan efectos secundarios graves.
Las personas deben someterse a un examen físico regular para detectar edemas y signos de efectos secundarios del sistema nervioso central. Los controles de la presión arterial revelarán el desarrollo de hipertensión. Se deben realizar mediciones periódicas de electrolitos séricos (sodio, potasio, cloruro), recuentos sanguíneos completos y evaluación de las enzimas hepáticas, así como de la creatinina (función renal). Esto es particularmente importante si la indometacina se administra junto con un inhibidor de la ECA o con diuréticos ahorradores de potasio , ya que estas combinaciones pueden provocar hiperpotasemia y / o insuficiencia renal grave. No son necesarios exámenes si solo se aplican las preparaciones tópicas (spray o gel).
En casos raros se ha demostrado que el uso de este medicamento por parte de mujeres embarazadas puede tener un efecto sobre el corazón fetal, posiblemente provocando la muerte fetal por el cierre prematuro del conducto arterioso . [13]
En octubre de 2020, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) requirió que la etiqueta del medicamento se actualizara para todos los medicamentos antiinflamatorios no esteroides para describir el riesgo de problemas renales en los bebés por nacer que resultan en un nivel bajo de líquido amniótico. [14] [15] Recomiendan evitar los AINE en mujeres embarazadas a las 20 semanas o más tarde del embarazo. [14] [15]
Mecanismo de acción
La indometacina, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), tiene un modo de acción similar en comparación con otros fármacos de este grupo. Es un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa (COX) 1 y 2, las enzimas que participan en la síntesis de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico . Las prostaglandinas son moléculas similares a las hormonas que normalmente se encuentran en el cuerpo, donde tienen una amplia variedad de efectos, algunos de los cuales provocan dolor, fiebre e inflamación. Al inhibir la síntesis de prostaglandinas, la indometacina puede reducir el dolor, la fiebre y la inflamación. [8] El mecanismo de acción de la indometacina, junto con varios otros AINE que inhiben la COX, se describió en 1971. [16]
Además, recientemente se ha descubierto que la indometacina es un modulador alostérico positivo (PAM) del receptor cannabinoide CB 1 . Al mejorar la unión y la señalización de cannabinoides endógenos como la anandamida , los PAM pueden provocar un aumento de la señalización cannabinérgica de una manera específica de tejido , reduciendo la incidencia de efectos secundarios problemáticos como la psicoactividad mientras se mantiene cierta actividad antinociceptiva . [17]
Además, la indometacina tiene una constante de disociación del ácido logarítmico pKa de 3 a 4,5. Dado que el pH fisiológico del cuerpo está muy por encima del rango de pKa de la indometacina, la mayoría de las moléculas de indometacina se disociarán en forma ionizada, dejando muy poca forma no ionizada de indometacina para atravesar la membrana celular. Si el gradiente de pH a través de la membrana celular es alto, la mayoría de las moléculas de indometacina quedarán atrapadas en un lado de la membrana con un pH más alto. Este fenómeno se denomina "atrapamiento de iones". El fenómeno de atrapamiento de iones es particularmente prominente en el estómago, ya que el pH en la capa de mucosa del estómago es extremadamente ácido, mientras que las células parietales son más alcalinas. Por lo tanto, la indometacina queda atrapada dentro de las células parietales en forma ionizada, dañando las células del estómago y provocando irritación del estómago. Esta irritación del estómago puede reducirse si se reduce el pH ácido del estómago. [8]
El papel de la indometacina en el tratamiento de ciertos dolores de cabeza es único en comparación con otros AINE. Además del efecto de clase de la inhibición de la COX, existe evidencia de que la indometacina tiene la capacidad de reducir el flujo sanguíneo cerebral no solo a través de la modulación de las vías del óxido nítrico sino también a través de la vasoconstricción precapilar intracraneal. [18] La propiedad de la indometacina de reducir el flujo sanguíneo cerebral es útil en el tratamiento de la presión intracraneal elevada. Un informe de caso ha demostrado que una dosis en bolo intravenoso de indometacina administrada con 2 horas de infusión continua es capaz de reducir la presión intracraneal en un 37% en 10 a 15 minutos y aumenta la presión de perfusión cerebral en un 30% al mismo tiempo. [8] Esta reducción en la presión cerebral puede ser responsable de la notable eficacia en un grupo de dolores de cabeza que se conocen como "dolores de cabeza que responden a indometacina", como dolor de cabeza punzante idiopático, dolor de cabeza hemicraneal paroxístico crónico y dolores de cabeza por esfuerzo. [19] Por otro lado, la activación del núcleo salival superior en el tronco del encéfalo se utiliza para estimular el arco reflejo autonómico del trigémino, provocando un tipo de dolor de cabeza llamado cefalea autonómica del trigémino . La indometacina inhibe el núcleo salival superior, aliviando así este tipo de cefalea. [8]
Las prostaglandinas también causan contracciones uterinas en mujeres embarazadas. La indometacina es un agente tocolítico eficaz , [20] capaz de retrasar el parto prematuro al reducir las contracciones uterinas mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el útero y posiblemente mediante el bloqueo de los canales de calcio .
La indometacina atraviesa fácilmente la placenta y puede reducir la producción de orina fetal para tratar el polihidramnios . Lo hace reduciendo el flujo sanguíneo renal y aumentando la resistencia vascular renal, posiblemente aumentando los efectos de la vasopresina en los riñones fetales.
Otros modos de acción de la indometacina son:
- inhibe la motilidad de los leucocitos polimorfonucleares, similar a la colchicina
- desacopla la fosforilación oxidativa en las mitocondrias cartilaginosas (y hepáticas), como los salicilatos
- Se ha encontrado que inhibe específicamente MRP (proteínas de resistencia a múltiples fármacos) en células murinas y humanas [21].
Nomenclatura
La indometacina es el INN , BAN y JAN del fármaco, mientras que la indometacina es el USAN , y anteriormente AAN y BAN . [22] [23] [24]
Ver también
- Indometacina farnesil
- Morfolinilamida de indometacina
- Pravadoline
- GW-405,833
Referencias
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enlaces externos
- Efectos del tratamiento con indometacina perinatal en bebés prematuros , disertación académica ( PDF )
- Indometacina, de MedicineNet
- Indometacina, de Drugs.com
- Indocin: descripción, química, ingredientes , de RxList.com