Las células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles ( ipRGC ), también llamadas células ganglionares de la retina fotosensibles ( pRGC ), o células ganglionares de la retina que contienen melanopsina ( mRGC ), son un tipo de neurona en la retina del ojo de los mamíferos . La presencia de ipRGC se observó por primera vez en 1923 cuando los ratones sin vástago y sin cono todavía respondían a un estímulo de luz a través de la constricción de la pupila, lo que sugiere que los conos y los bastones no son las únicas neuronas sensibles a la luz en la retina. [1] No fue hasta la década de 1980 que comenzaron los avances en la investigación de estas células. Investigaciones recientes han demostrado que estosLas células ganglionares de la retina , a diferencia de otras células ganglionares de la retina, son intrínsecamente fotosensibles debido a la presencia de melanopsina , una proteína sensible a la luz. Por lo tanto, constituyen una tercera clase de fotorreceptores, además de las células de los bastones y los conos . [2]
Descripción general
En comparación con los bastones y los conos, los ipRGC responden más lentamente y señalan la presencia de luz a largo plazo. [4] Representan un subconjunto muy pequeño (~ 1%) de las células ganglionares de la retina. [5] Sus roles funcionales no forman imágenes y son fundamentalmente diferentes de los de la visión de patrones; proporcionan una representación estable de la intensidad de la luz ambiental. Tienen al menos tres funciones principales:
- Desempeñan un papel importante en la sincronización de los ritmos circadianos con el ciclo de luz / oscuridad de 24 horas, proporcionando principalmente información sobre la duración del día y la duración de la noche. Envían información de luz a través del tracto retinohipotalámico (RHT) directamente al marcapasos circadiano del cerebro , el núcleo supraquiasmático del hipotálamo . Las propiedades fisiológicas de estas células ganglionares coinciden con las propiedades conocidas del mecanismo de arrastre de luz diario ( sincronización ) que regula los ritmos circadianos. Además, las ipRGC también podrían influir en los tejidos periféricos, como la regeneración del folículo piloso, a través del circuito nervioso simpático del SCN. [6]
- Las células ganglionares fotosensibles inervan otros objetivos cerebrales, como el centro de control pupilar , el núcleo olivar pretectal del mesencéfalo . Contribuyen a la regulación del tamaño de la pupila y otras respuestas de comportamiento a las condiciones de iluminación ambiental. [7]
- Contribuyen a la regulación fótica y a la supresión fótica aguda de la liberación de la hormona melatonina . [7]
- En las ratas, juegan algún papel en la percepción visual consciente, incluida la percepción de rejillas regulares, niveles de luz e información espacial. [7]
Se han aislado células ganglionares fotorreceptoras en humanos, donde, además de regular el ritmo circadiano, se ha demostrado que median un grado de reconocimiento de la luz en sujetos sin vástago y sin cono que padecen trastornos de los fotorreceptores de conos y bastones. [8] El trabajo de Farhan H. Zaidi y sus colegas mostró que las células ganglionares fotorreceptoras pueden tener alguna función visual en los seres humanos.
El fotopigmento de las células ganglionares fotorreceptoras, la melanopsina, es excitado por la luz principalmente en la porción azul del espectro visible (picos de absorción a ~ 480 nanómetros [9] ). El mecanismo de fototransducción en estas células no se comprende completamente, pero parece probable que se parezca al de los fotorreceptores rabdoméricos invertebrados . Además de responder directamente a la luz, estas células pueden recibir influencias excitadoras e inhibidoras de conos y bastones a través de conexiones sinápticas en la retina.
Los axones de estos ganglios inervan regiones del cerebro relacionadas con el reconocimiento de objetos, incluido el colículo superior y el núcleo geniculado lateral dorsal . [7]
Estructura
receptor ipRGC
Estas células fotorreceptoras se proyectan tanto a lo largo de la retina como al cerebro. Contienen el fotopigmento melanopsina en cantidades variables a lo largo de la membrana celular, incluso en los axones hasta el disco óptico, el soma y las dendritas de la célula. [2] Las ipRGC contienen receptores de membrana para los neurotransmisores glutamato, glicina y GABA . [10] Las células ganglionares fotosensibles responden a la luz despolarizando, aumentando así la velocidad a la que disparan impulsos nerviosos, que es opuesta a la de otras células fotorreceptoras, que se hiperpolarizan en respuesta a la luz. [11]
Los resultados de los estudios en ratones sugieren que los axones de las ipRGC no están mielinizados . [2]
Melanopsina
A diferencia de otros pigmentos fotorreceptores, la melanopsina tiene la capacidad de actuar tanto como fotopigmento excitable como fotoisomerasa. En lugar de requerir células adicionales para revertir entre las dos isoformas, de todo-trans -retinal de nuevo a 11-cis -retinal antes de que pueda sufrir otra fototransducción , como los conos de fotorreceptores , que dependen de las células de Müller y las células del epitelio pigmentario de la retina para esta conversión. , la melanopsina es capaz de isomerizar todo-trans- retinal en 11-cis- retinal cuando se estimula con luz sin la ayuda de células adicionales. [10] Las dos isoformas de melanopsina difieren en su sensibilidad espectral, ya que la isoforma 11-cis -retiniana responde mejor a longitudes de onda de luz más cortas, mientras que la isoforma todo trans responde mejor a longitudes de onda de luz más largas. [12]
Entradas y salidas sinápticas
Entradas
Las ipRGC son tanto presinápticas como postsinápticas a las células amacrinas dopaminérgicas ( células DA) mediante sinapsis recíprocas, en las que las ipRGC envían señales excitadoras a las células DA y las células DA envían señales inhibidoras a las ipRGC. Estas señales inhibidoras están mediadas por GABA , que se libera conjuntamente de las células DA junto con la dopamina . La dopamina tiene funciones en el proceso de adaptación a la luz regulando al alza la transcripción de melanopsina en las ipRGC y aumentando así la sensibilidad del fotorreceptor. [2] En paralelo con la inhibición de las células amacrinas DA, las células amacrinas liberadoras de somatostatina, a su vez inhibidas por las células amacrinas DA, inhiben las ipRGC. [13] Otras entradas sinápticas a las dendritas de ipRGC incluyen células bipolares cónicas y células bipolares bastón. [10]
Salidas
Una diana postsináptica de las ipRGC es el núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo, que sirve como reloj circadiano en un organismo. Los ipRGC liberan tanto la proteína activadora de la adenilil ciclasa hipofisaria (PACAP) como el glutamato en el SCN a través de una conexión monosináptica llamada tracto retinohipotalámico (RHT). [14] El glutamato tiene un efecto excitador sobre las neuronas SCN y el PACAP parece mejorar los efectos del glutamato en el hipotálamo. [15]
Otros objetivos postsinápticos de las ipRGC incluyen: la valva intergenticulada (IGL), un grupo de neuronas ubicadas en el tálamo, que desempeñan un papel en el arrastre circadiano; el núcleo olivar pretectal (OPN), un grupo de neuronas en el mesencéfalo que controla el reflejo pupilar a la luz; el núcleo preóptico ventrolateral (VLPO), ubicado en el hipotálamo y es un centro de control del sueño; así como para [ aclarar ] la amígdala. [2]
Función
Reflejo pupilar a la luz
Utilizando varios ratones knockout de fotorreceptores, los investigadores han identificado el papel de las ipRGC en la señalización tanto transitoria como sostenida del reflejo pupilar a la luz (PLR). [16] La PLR transitoria se produce a intensidades de luz tenues a moderadas y es el resultado de la fototransducción que se produce en las células bastón , que proporcionan información sináptica a las ipRGC, que a su vez transmiten la información al núcleo olivar pretectal en el mesencéfalo . [17] El neurotransmisor involucrado en la transmisión de información al mesencéfalo desde las ipRGC en el PLR transitorio es el glutamato . A intensidades de luz más brillantes se produce la PLR sostenida, que implica tanto la fototransducción de la varilla que proporciona entrada a las ipRGC como la fototransducción de las ipRGC mismas a través de la melanopsina. Los investigadores han sugerido que el papel de la melanopsina en el PLR sostenido se debe a su falta de adaptación a los estímulos de luz en contraste con las células bastón, que exhiben adaptación. La PLR sostenida se mantiene mediante la liberación de PACAP de las ipRGC de forma pulsátil. [dieciséis]
Posible papel en la vista consciente
Los experimentos con humanos sin varillas y sin cono permitieron estudiar otro posible papel del receptor. En 2007, se encontró un nuevo papel para la célula ganglionar fotorreceptiva. Zaidi y sus colegas demostraron que en los seres humanos el fotorreceptor de las células ganglionares de la retina contribuye a la vista consciente , así como a funciones que no forman imágenes, como los ritmos circadianos, el comportamiento y las reacciones pupilares. [8] Dado que estas células responden principalmente a la luz azul, se ha sugerido que tienen un papel en la visión mesópica [ cita requerida ] y que la vieja teoría de una retina puramente dúplex con visión de luz de bastón (oscura) y cónica (luz) fue simplista. El trabajo de Zaidi y sus colegas con sujetos humanos sin vástago y sin cono también ha abierto la puerta a roles de formación de imágenes (visuales) para el fotorreceptor de células ganglionares.
Se hizo el descubrimiento de que existen vías paralelas para la visión: una clásica basada en bastones y conos que surge de la retina externa, la otra es un detector de brillo visual rudimentario que surge de la retina interna. Este último parece activarse por la luz antes que el primero. [8] Los fotorreceptores clásicos también se incorporan al nuevo sistema de fotorreceptores, y la constancia del color puede ser un papel importante, como sugiere Foster [ cita requerida ] .
Los autores del modelo humano sin vástago y sin cono han sugerido que el receptor podría ser fundamental para comprender muchas enfermedades, incluidas las principales causas de ceguera en todo el mundo, como el glaucoma , una enfermedad que afecta a las células ganglionares.
En otros mamíferos, los ganglios fotosensibles han demostrado tener un papel genuino en la visión consciente. Las pruebas realizadas por Jennifer Ecker et al. descubrió que las ratas que carecían de bastones y conos podían aprender a nadar hacia secuencias de barras verticales en lugar de una pantalla gris igualmente luminiscente. [7]
Luz violeta a azul
La mayor parte del trabajo sugiere que la sensibilidad espectral máxima del receptor está entre 460 y 484 nm. Lockley y col. en 2003 [18] mostró que las longitudes de onda de luz de 460 nm (azul) suprimen la melatonina dos veces más que la luz de 555 nm (verde), la sensibilidad máxima del sistema visual fotópico. En el trabajo de Zaidi, Lockley y los coautores que utilizaron un ser humano sin vástago y sin cono, se encontró que un estímulo muy intenso de 481 nm conducía a una percepción de luz consciente, lo que significa que se realizó una visión rudimentaria. [8]
Descubrimiento
En 1923, Clyde E. Keeler observó que las pupilas de los ojos de los ratones ciegos que había criado accidentalmente todavía respondían a la luz. [1] La capacidad de los ratones sin vástago y sin cono para retener un reflejo de luz pupilar sugirió una célula fotorreceptora adicional. [10]
En la década de 1980, la investigación en ratas con deficiencia de bastones y conos mostró la regulación de la dopamina en la retina, un neuromodulador conocido para la adaptación a la luz y el fotoentrenamiento. [2]
La investigación continuó en 1991, cuando Russell G. Foster y sus colegas, incluido Ignacio Provencio , demostraron que los conos y bastones no eran necesarios para el fotoentrenamiento, el impulso visual del ritmo circadiano , ni para la regulación de la secreción de melatonina de la glándula pineal , a través de los bastones. - y ratones knock-out de cono. [19] [10] Un trabajo posterior de Provencio y sus colegas mostró que esta fotorrespuesta fue mediada por el fotopigmento melanopsina , presente en la capa de células ganglionares de la retina. [20]
Los fotorreceptores fueron identificados en 2002 por Samer Hattar , David Berson y sus colegas, donde se demostró que eran células ganglionares que expresaban melanopsina que poseían una respuesta intrínseca a la luz y se proyectaban a varias áreas del cerebro involucradas en la visión que no forma imágenes. [21] [22]
En 2005, Panda, Melyan, Qiu y sus colegas demostraron que el fotopigmento de melanopsina era el pigmento de fototransducción en las células ganglionares. [23] [24] Dennis Dacey y sus colegas demostraron en una especie de mono del Viejo Mundo que las células ganglionares gigantes que expresan melanopsina se proyectan hacia el núcleo geniculado lateral (LGN). [25] [5] Anteriormente solo se habían mostrado proyecciones al mesencéfalo (núcleo pre-tectal) e hipotálamo ( núcleos supraquiasmáticos , SCN). Sin embargo, el papel visual del receptor aún no se sospechaba ni se probaba.
Investigar
Investigación en humanos
Se intentó encontrar el receptor en humanos, pero los humanos plantearon desafíos especiales y exigieron un nuevo modelo. A diferencia de otros animales, los investigadores no pudieron inducir éticamente la pérdida de bastones y conos ni genéticamente ni con productos químicos para estudiar directamente las células ganglionares. Durante muchos años, solo se pudieron hacer inferencias sobre el receptor en humanos, aunque en ocasiones fueron pertinentes.
En 2007, Zaidi y sus colegas publicaron su trabajo sobre humanos sin vástago y sin cono, mostrando que estas personas retienen respuestas normales a los efectos no visuales de la luz. [8] [26] Se descubrió que la identidad del fotorreceptor no varilla ni cono en humanos es una célula ganglionar en la retina interna, como se mostró previamente en modelos sin varilla y sin cono en algunos otros mamíferos. El trabajo se realizó con pacientes con enfermedades raras que aniquilaron la función clásica de los fotorreceptores de bastones y conos, pero preservaron la función de las células ganglionares. [8] [26] A pesar de no tener bastones ni conos, los pacientes continuaron exhibiendo fotoentrenamiento circadiano, patrones de comportamiento circadianos, supresión de melatonina y reacciones de la pupila, con sensibilidades espectrales máximas a la luz ambiental y experimental que coinciden con el fotopigmento de melanopsina. Sus cerebros también podrían asociar la visión con la luz de esta frecuencia. Los médicos y científicos ahora buscan comprender el papel del nuevo receptor en las enfermedades humanas y la ceguera. [27] Las RGC intrínsecamente fotosensibles también se han relacionado con la exacerbación del dolor de cabeza por la luz durante los ataques de migraña. [28]
Ver también
- Celda bistratificada
- Melanopsina
- Celda enana
- Celda de sombrilla
- Fotorreceptor
Referencias
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enlaces externos
- Células ganglionares retinianas intrínsecamente fotosensibles que expresan melanopsina, Webvision, Universidad de Utah, EE. UU.
- ipRGCs Brown University , Rhode Island, EE. UU.