El itraconazol , a veces abreviado como ITZ, es un medicamento antimicótico que se usa para tratar varias infecciones por hongos . [5] Esto incluye aspergilosis , blastomicosis , coccidioidomicosis , histoplasmosis y paracoccidioidomicosis . [5] Puede administrarse por vía oral o por vía intravenosa . [5]
Datos clinicos | |
---|---|
Nombres comerciales | Sporanox, Sporaz, Orungal, otros |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a692049 |
Datos de licencia |
|
Categoría de embarazo |
|
Vías de administración | Por vía oral ( cápsulas , solución ), local ( supositorio vaginal ), intravenoso (IV) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | ~ 55%, máximo si se toma con una comida completa |
Enlace proteico | 99,8% |
Metabolismo | Extenso en hígado ( CYP3A4 ) |
Metabolitos | Hidroxi-itraconazol, ceto-itraconazol, N -desalquil-itraconazol [3] |
Vida media de eliminación | 21 horas |
Excreción | Orina (35%), heces (54%) [4] |
Identificadores | |
| |
Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.123.596 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 35 H 38 Cl 2 N 8 O 4 |
Masa molar | 705,64 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Quiralidad | Mezcla racémica |
Sonrisas
| |
InChI
| |
(verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas, diarrea, dolor abdominal, sarpullido y dolor de cabeza. [5] Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas hepáticos , insuficiencia cardíaca , síndrome de Stevens-Johnson y reacciones alérgicas, incluida la anafilaxia . [5] No está claro si el uso durante el embarazo o la lactancia es seguro. [1] Pertenece a la familia de medicamentos de los triazol . [5] Se detiene el crecimiento de hongos que afectan a la membrana celular o que afectan a su metabolismo . [5]
El itraconazol fue patentado en 1978 y aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1992. [5] [6] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [7]
Trabajos de investigación recientes sugieren que el itraconazol (ITZ) también podría usarse en el tratamiento del cáncer al inhibir la vía del erizo . [8]
Usos médicos
El itraconazol tiene un espectro de actividad más amplio que el fluconazol (pero no tan amplio como el voriconazol o el posaconazol ). En particular, es activo contra Aspergillus , que fluconazol no lo es. También tiene licencia para su uso en blastomicosis , esporotricosis , histoplasmosis y onicomicosis . El itraconazol se une a proteínas en más del 99% y prácticamente no penetra en el líquido cefalorraquídeo . Por lo tanto, no debe usarse para tratar la meningitis u otras infecciones del sistema nervioso central . [9] Según la Guía Johns Hopkins Abx, tiene "una penetración insignificante del LCR, sin embargo, el tratamiento ha tenido éxito para la meningitis criptocócica y coccidioidea". [10]
También se prescribe para infecciones sistémicas, como aspergilosis , candidiasis y criptococosis , donde otros medicamentos antimicóticos son inapropiados o ineficaces.
En la última década, se ha explorado el itraconazol como agente anticanceroso para pacientes con carcinoma de células basales , cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de próstata . [11] Por ejemplo, en un estudio de fase II en el que participaron hombres con cáncer de próstata avanzado, el itraconazol en dosis altas (600 mg / día) se asoció con respuestas de PSA significativas y un retraso en la progresión del tumor. El itraconazol también mostró actividad en un ensayo de fase II en hombres con cáncer de pulmón de células no pequeñas cuando se combinó con el agente de quimioterapia, pemetrexed. [12] [13] [14]
Formas disponibles
El itraconazol se produce como cápsulas azules de 22 mm (0,87 pulgadas) con diminutos gránulos azules de 1,5 mm (0,059 pulgadas) en su interior. Cada cápsula contiene 100 mg y generalmente se toma dos veces al día a intervalos de doce horas. La marca Sporanox de itraconazol ha sido desarrollada y comercializada por Janssen Pharmaceutica , una subsidiaria de Johnson & Johnson . La estructura de tres capas de estas cápsulas azules es compleja porque el itraconazol es insoluble y sensible al pH. El complicado procedimiento no solo requiere una máquina especializada para crearlo, sino que también el método utilizado tiene problemas de fabricación. Además, la píldora es bastante grande, lo que dificulta la deglución de muchos pacientes. Partes de los procesos de creación de Sporanox fueron descubiertas por la patente coreana abierta al público No. 10-2001-2590. [15] Los diminutos gránulos azules contenidos en la cápsula se fabrican en Beerse, Bélgica . [15] [16]
La solución oral se absorbe mejor. La ciclodextrina contenida en la solución oral puede causar una diarrea osmótica , y si esto es un problema, entonces la mitad de la dosis puede administrarse como solución oral y la mitad como cápsula para reducir la cantidad de ciclodextrina administrada. Las cápsulas de itraconazol "Sporanox" deben tomarse siempre con alimentos, ya que esto mejora la absorción, sin embargo, los fabricantes de "Lozanoc" afirman que puede tomarse "independientemente de las comidas". [17] La solución oral de itraconazol debe tomarse una hora antes de la comida o dos horas después de la comida (y de la misma manera si se usa una combinación de cápsulas y solución oral). El itraconazol se puede tomar con jugo de naranja o cola , ya que el ácido también mejora la absorción. La absorción de itraconazol se ve afectada cuando se toma con un antiácido, H 2 bloqueador o de protones inhibidor de la bomba . [ cita requerida ]
Efectos secundarios
El itraconazol es un fármaco relativamente bien tolerado (aunque no tan bien como el fluconazol o el voriconazol ) y la variedad de efectos adversos que produce es similar a la de otros antifúngicos azólicos: [18]
- Se encuentran niveles elevados de alanina aminotransferasa en el 4% de las personas que toman itraconazol.
- "riesgo pequeño pero real" de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva [18]
- insuficiencia hepática, a veces fatal
La ciclodextrina que se usa para preparar el jarabe puede causar diarrea. Los efectos secundarios que pueden indicar un problema mayor incluyen:
- náusea
- vomitando
- dolor abdominal
- fatiga
- pérdida de apetito
- piel amarilla ( ictericia )
- ojos amarillos
- Comezón
- orina oscura
- taburete pálido
- dolor de cabeza
Interacciones
Los siguientes medicamentos no deben tomarse con itraconazol: [19]
- amiodarona (Cordarone); [20]
- cisaprida
- dofetilida
- nisoldipina
- alcohol
- pimozida
- quinidina
- lurasidona
- lovastatina o simvastatina
- midazolam o triazolam
- medicamentos del cornezuelo del centeno como
- dihidroergotamina
- ergometrina
- ergotamina
- metilergonovina
Farmacología
Farmacodinámica
El mecanismo de acción del itraconazol es el mismo que el de los otros antifúngicos azólicos : inhibe la síntesis de ergosterol mediada por hongos , mediante la inhibición de la lanosterol 14α-desmetilasa . Debido a su capacidad para inhibir el citocromo P450 3A4 CC-3, se debe tener precaución al considerar interacciones con otros medicamentos. [21]
El itraconazol es farmacológicamente distinto de otros agentes antifúngicos azoles en que es el único inhibidor de esta clase que ha demostrado inhibir tanto la vía de señalización hedgehog [22] [23] como la angiogénesis . [24] [25] Estas distintas actividades no están relacionadas con la inhibición del citocromo P450 lanosterol 14 alfa-desmetilasa y las dianas moleculares exactas responsables siguen sin identificarse. Funcionalmente, se ha demostrado que la actividad antiangiogénica del itraconazol está relacionada con la inhibición de la glicosilación, la fosforilación del VEGFR 2, [25] el tráfico [26] y las vías de biosíntesis del colesterol. [24] La evidencia sugiere que los determinantes estructurales para la inhibición de la señalización de hedgehog por itraconazol son claramente diferentes de los asociados con la actividad antiangiogénica. [27]
Farmacocinética
El itraconazol, como la ciclosporina , la quinidina y la claritromicina , puede inhibir la glicoproteína P , lo que provoca interacciones farmacológicas al reducir la eliminación y aumentar la absorción de los fármacos catiónicos orgánicos. Con las preparaciones de itraconazol convencionales, los niveles séricos pueden variar mucho entre pacientes, lo que a menudo resulta en concentraciones séricas inferiores al índice terapéutico. [28] Por lo tanto, se ha recomendado convencionalmente que los pacientes tomen itraconazol después de una comida rica en grasas en lugar de antes de comer. [29] [30]
Un producto (Lozanoc) autorizado a través del procedimiento descentralizado de la Unión Europea [31] ha aumentado la biodisponibilidad, ha disminuido la sensibilidad a la ingestión conjunta de alimentos y, por tanto, ha disminuido la variabilidad de los niveles séricos.
Química
La molécula de itraconazol tiene tres carbonos quirales . Los dos centros quirales en el anillo de dioxolano están fijos entre sí, y los sustituyentes del anillo de triazolometileno y ariloximetileno dioxolano son siempre cis entre sí. La formulación clínica es una mezcla 1: 1: 1: 1 de cuatro estereoisómeros (dos pares enantioméricos). [32] [33]
Historia
El itraconazol fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1992. [34]
Fue designado medicamento huérfano tanto por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) como por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). [35] [36] [37] [38] [39]
Referencias
- ^ a b c "Uso de itraconazol durante el embarazo" . Drugs.com . 20 de marzo de 2019 . Consultado el 15 de mayo de 2020 .
- ^ "Sporanox 10 mg / ml solución oral - Resumen de las características del producto (Ficha técnica)" . (emc) . 1 de febrero de 2018 . Consultado el 15 de mayo de 2020 .
- ^ Isoherranen, N; Kunze, KL; Allen, KE; Nelson, WL; Thummel, KE (octubre de 2004). "Papel de los metabolitos de itraconazol en la inhibición de CYP3A4". Metabolismo y disposición de fármacos . 32 (10): 1121–31. doi : 10.1124 / dmd.104.000315 . PMID 15242978 . S2CID 6941636 .
- ^ "Cápsulas de sporanox (itraconazol). Información de prescripción completa" (PDF) . Janssen Pharmaceuticals, Inc . Consultado el 28 de agosto de 2016 .
- ^ a b c d e f g h "Itraconazol" . La Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos del Sistema de Salud . Consultado el 8 de diciembre de 2017 .
- ^ Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Descubrimiento de fármacos de base análoga . John Wiley e hijos. pag. 503. ISBN 9783527607495.
- ^ Organización Mundial de la Salud (2019). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 21a lista 2019 . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Como; Fang, Dengyang; Xiong, Zuming; Luo, Runlan (2019). "Inhibición de la vía del erizo para el tratamiento del cáncer con itraconazol." . OncoTargets y Terapia . 12 :. 6875-6886 doi : 10.2147 / OTT.S223119 . ISSN 1178 hasta 6930 . PMC 6.711.563 . PMID 31692536 .
- ^ Gilbert DN, Moellering, RC, Eliopoulos GM, Sande MA (2006). La Guía de Sanford para la terapia antimicrobiana . ISBN 978-1-930808-30-0.CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )[ página necesaria ]
- ^ Pham, P; Bartlett, JG (24 de julio de 2007). "Itraconazol" . Johns Hopkins. Archivado desde el original el 28 de noviembre de 2007.
- ^ "Resultados de la búsqueda de itraconazol" . ClinicalTrials.gov . Institutos Nacionales de Salud de EE. UU .
- ^ Aftab BT, Dobromilskaya I, Liu JO, Rudin CM (2011). "El itraconazol inhibe la angiogénesis y el crecimiento tumoral en el cáncer de pulmón de células no pequeñas" . Investigación del cáncer . 71 (21): 6764–6772. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-0691 . PMC 3206167 . PMID 21896639 .
- ^ Antonarakis ES, Heath EI, Smith DC, Rathkopf D, Blackford AL, Danila DC, King S, Frost A, Ajiboye AS, Zhao M, Mendonca J, Kachhap SK, Rudek MA, Carducci MA (2013). "Reutilización de itraconazol como tratamiento para el cáncer de próstata avanzado: un ensayo de fase II aleatorizado no comparativo en hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración" . El oncólogo . 18 (2): 163-173. doi : 10.1634 / theoncologist.2012-314 . PMC 3579600 . PMID 23340005 .
- ^ Rudin CM, Brahmer JR, Juergens RA, Hann CL, Ettinger DS, Sebree R, Smith R, Aftab BT, Huang P, Liu JO (mayo de 2013). "Estudio de fase 2 de pemetrexed e itraconazol como terapia de segunda línea para el cáncer de pulmón no microcítico no escamoso metastásico" . Revista de oncología torácica . 8 (5): 619–623. doi : 10.1097 / JTO.0b013e31828c3950 . PMC 3636564 . PMID 23546045 .
- ^ a b Composición que comprende itraconazol para administración oral . 2004. Fresh Patents.com. 26 de octubre de 2006.
- ^ Sporanox (cápsulas de itraconazol) Archivado el 5 de julio de 2008 en la Wayback Machine . Junio de 2006. Janssen. 26 de octubre de 2006
- ^ "Tecnología de biodisponibilidad SUBA" . Mayne Pharma Group.
- ^ a b "La seguridad de las cápsulas de Sporanox y tabletas de Lamisil para el tratamiento de la onicomicosis" . Aviso de salud pública de la FDA. 9 de mayo de 2001. Archivado desde el original el 28 de mayo de 2009 . Consultado el 10 de agosto de 2006 .
- ^ "Cápsulas de Sporanox (itraconazol)" . Cambios en el etiquetado de seguridad aprobados por el Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA).[ enlace muerto ]
- ^ "Parada cardíaca provocada por la interacción de itraconazol y amiodarona: reporte de un caso" .
- ^ Katzung y Trevor (2015). Examen de farmacología y revisión de la junta . McGraw Hill. pag. 397.
- ^ Kim J, Tang JY, Gong R, Kim J, Lee JJ, Clemons KV, Chong CR, Chang KS, Fereshteh M, Gardner D, Reya T, Liu JO, Epstein EH, Stevens DA, Beachy PA (2010). "Itraconazol, un antifúngico de uso común que inhibe la actividad de la vía del erizo y el crecimiento del cáncer" . Cancer Cell . 17 (4): 388–99. doi : 10.1016 / j.ccr.2010.02.027 . PMC 4039177 . PMID 20385363 .
- ^ Kim J, Aftab BT, Tang JY, Kim D, Lee AH, Rezaee M, Kim J, Chen B, King EM, Borodovsky A, Riggins GJ, Epstein EH, Beachy PA, Rudin CM (2013). "El itraconazol y el trióxido de arsénico inhiben la activación de la vía hedgehog y el crecimiento tumoral asociado con la resistencia adquirida a los antagonistas suavizados" . Cancer Cell . 23 (1): 23–34. doi : 10.1016 / j.ccr.2012.11.017 . PMC 3548977 . PMID 23291299 .
- ^ a b Chong CR, Xu J, Lu J, Bhat S, Sullivan DJ, Liu JO (2007). "Inhibición de la angiogénesis por el fármaco antifúngico itraconazol". Biología Química ACS . 2 (4): 263–70. doi : 10.1021 / cb600362d . PMID 17432820 .
- ^ a b Aftab BT, Dobromilskaya I, Liu JO, Rudin CM (2011). "El itraconazol inhibe la angiogénesis y el crecimiento tumoral en el cáncer de pulmón de células no pequeñas" . Investigación del cáncer . 71 (21): 6764–72. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-11-0691 . PMC 3206167 . PMID 21896639 .
- ^ Xu J, Dang Y, Ren YR, Liu JO (2010). "El tráfico de colesterol es necesario para la activación de mTOR en las células endoteliales" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 107 (10): 4764–9. Código Bibliográfico : 2010PNAS..107.4764X . doi : 10.1073 / pnas.0910872107 . PMC 2842052 . PMID 20176935 .
- ^ Shi W, Nacev BA, Aftab BT, Head S, Rudin CM, Liu JO (2011). "Análogos de la cadena lateral de itraconazol: estudios de relación estructura-actividad para la inhibición de la proliferación de células endoteliales, glucosilación del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR2) y señalización del erizo" . Revista de Química Medicinal . 54 (20): 7363–74. doi : 10.1021 / jm200944b . PMC 3307530 . PMID 21936514 .
- ^ Patterson TF, Peters J, Levine SM, Anzueto A, Bryan CL, Sako EY, Miller OL, Calhoon JH, Rinaldi MG (1996). "Disponibilidad sistémica de itraconazol en trasplante de pulmón" . Antimicrob. Agentes Chemother . 40 (9): 2217-20. doi : 10.1128 / AAC.40.9.2217 . PMC 163504 . PMID 8878612 .
- ^ Fraga Fuentes MD, García Díaz B, de Juana Velasco P, Bermejo Vicedo MT (1997). "[Influencia de los alimentos en la absorción de agentes antimicrobianos]". Nutr Hosp (en español). 12 (6): 277–88. PMID 9477653 .
- ^ Barone JA, Koh JG, Bierman RH, Colaizzi JL, Swanson KA, Gaffar MC, Moskovitz BL, Mechlinski W, Van de Velde V (1993). "Interacción alimentaria y farmacocinética en estado de equilibrio de las cápsulas de itraconazol en voluntarios varones sanos" . Antimicrob. Agentes Chemother . 37 (4): 778–84. doi : 10.1128 / aac.37.4.778 . PMC 187759 . PMID 8388198 .
- ^ "Cápsulas duras de Lozanoc 50 mg (itraconazol)" (PDF) . Procedimiento Descentralizado del Informe de Evaluación Pública . Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido.
- ^ Kunze, KL; Nelson, WL; Kharasch, ED; Thummel, KE; Isoherranen, N (abril de 2006). "Aspectos estereoquímicos del metabolismo del itraconazol in vitro e in vivo ". Metabolismo y disposición de fármacos . 34 (4): 583–90. doi : 10.1124 / dmd.105.008508 . PMID 16415110 . S2CID 189994 .
- ^ "Itraconazol en Drugs.com" . Drugs.com . Consultado el 28 de agosto de 2016 .
- ^ "Itraconazol: medicamentos aprobados por la FDA" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . Consultado el 15 de mayo de 2020 .
- ^ "Designación de fármaco huérfano de itraconazol" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 19 de mayo de 2016 . Consultado el 15 de mayo de 2020 .
- ^ "Designación de fármaco huérfano de itraconazol" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 16 de agosto de 2016 . Consultado el 15 de mayo de 2020 .
- ^ "Designación de fármaco huérfano de itraconazol" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 30 de octubre de 2008 . Consultado el 15 de mayo de 2020 .
- ^ "EU / 3/17/1901" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 23 de agosto de 2017 . Consultado el 15 de mayo de 2020 .
- ^ "EU / 3/18/2024" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 25 de mayo de 2018 . Consultado el 15 de mayo de 2020 .
enlaces externos
- "Itraconazol" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.