El receptor de la hormona luteinizante / coriogonadotropina ( LHCGR ), también el receptor de lutropina / coriogonadotropina ( LCGR ) o el receptor de la hormona luteinizante ( LHR ) es un receptor transmembrana que se encuentra predominantemente en el ovario y los testículos , pero también en muchos órganos extragonadales como el útero y las mamas . El receptor interactúa tanto con la hormona luteinizante (LH) como con las gonadotropinas coriónicas (como la hCG en humanos) y representa un receptor acoplado a proteína G(GPCR). Su activación es necesaria para el funcionamiento hormonal durante la reproducción.
LHCGR | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | LHCGR , HHG, LCGR, LGR2, LH / CG-R, LH / CGR, LHR, LHRHR, LSH-R, ULG5, receptor de hormona luteinizante / coriogonadotropina | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 152790 MGI : 96783 HomoloGene : 37276 GeneCards : LHCGR | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Cr 2: 48,69 - 48,76 Mb | Crónicas 17: 88,72 - 88,79 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Gen LHCGR
El gen del LHCGR se encuentra en el cromosoma 2 p21 en humanos, cerca del gen del receptor de FSH . Consiste en 70 kpb (frente a 54 kpb para la FSHR). [5] El gen es similar al gen del receptor de FSH y del receptor de TSH.
Estructura del receptor
El LHCGR consta de 674 aminoácidos y tiene una masa molecular de aproximadamente 85 a 95 kDA según el grado de glicosilación. [6]
Como otros GPCR, el receptor LHCG posee siete dominios que atraviesan la membrana o hélices transmembrana . [7] El dominio extracelular del receptor está muy glicosilado . Estos dominios transmembrana contienen dos residuos de cisteína altamente conservados , que forman enlaces disulfuro para estabilizar la estructura del receptor. La parte transmembrana es muy homóloga con otros miembros de la familia de los GPCR de la rodopsina. [8] El dominio C-terminal es intracelular y breve, rico en residuos de serina y treonina para una posible fosforilación .
Unión de ligandos y transducción de señales
Tras la unión de la LH a la parte externa del receptor que atraviesa la membrana, tiene lugar una transducción de la señal . Este proceso da como resultado la activación de una proteína G heterotrimérica . La unión de LH al receptor cambia su conformación . El receptor activado promueve la unión de GTP a la proteína G y su posterior activación. Después de unirse a GTP, el heterotrímero de proteína G se separa del receptor y se desmonta. La subunidad alfa Gs se une a la adenilato ciclasa y activa el sistema cAMP . [9]
Se cree que existe una molécula receptora en un equilibrio conformacional entre los estados activo e inactivo. La unión de LH (o CG) al receptor desplaza el equilibrio hacia la forma activa del receptor. Para que una célula responda a la LH, solo es necesario activar un pequeño porcentaje (~ 1%) de los sitios receptores.
Fosforilación por proteína quinasas dependientes de AMPc
Las proteínas quinasas dependientes de AMP cíclico ( proteína quinasa A ) son activadas por la cascada de señales originada por la activación de la proteína G G por el receptor LHCG. El G activado se une a la enzima adenilato ciclasa y esto conduce a la producción de AMP cíclico (cAMP). Las proteínas quinasas dependientes de ciclina AMP están presentes como tetrámeros con dos subunidades reguladoras y dos subunidades catalíticas. Tras la unión de cAMP a las subunidades reguladoras, las unidades catalíticas se liberan e inician la fosforilación de proteínas que conduce a la acción fisiológica. El AMP cíclico es degradado por la fosfodiesterasa y libera 5'AMP. Uno de los objetivos de la proteína quinasa A es la proteína de unión al elemento de respuesta de AMP cíclico, CREB , que se une al ADN en el núcleo celular mediante interacciones directas con secuencias de ADN específicas llamadas elementos de respuesta de AMP cíclico (CRE); este proceso da como resultado la activación o inactivación de la transcripción de genes . [5]
La señal se amplifica por la participación de cAMP y la fosforilación resultante. El proceso es modificado por prostaglandinas . Otros reguladores celulares que participan son la concentración de calcio intracelular regulada por la activación de la fosfolipasa C , el óxido nítrico y otros factores de crecimiento.
Existen otras vías de señalización para el LHCGR. [6]
Acción
La función principal del receptor LHCG es la regulación de la esteroidogénesis . Esto se logra aumentando los niveles intracelulares de la enzima que escinde la cadena lateral del colesterol , un miembro de la familia del citocromo P450 . Esto conduce a una mayor conversión de colesterol en precursores de andrógenos necesarios para producir muchas hormonas esteroides, incluidas la testosterona y los estrógenos. [10]
Ovario
En el ovario, el receptor LHCG es necesario para la maduración folicular y la ovulación, así como para la función lútea. Su expresión requiere una estimulación hormonal adecuada mediante FSH y estradiol . El LHCGR está presente en células de la granulosa , teca células, lútea células, y las células intersticiales [6] El LCGR se volvieron a estimular mediante el aumento de los niveles de gonadotropinas coriónicas en caso de un embarazo se está desarrollando. A su vez, la función lútea se prolonga y el medio endocrino apoya el embarazo incipiente.
Testículo
En el macho, el LHCGR se ha identificado en las células de Leydig que son críticas para la producción de testosterona y apoyan la espermatogénesis .
El funcionamiento normal del LHCGR es fundamental para el desarrollo fetal masculino, ya que las células fetales de Leydig producen androstenediona que se convierte en testosterona en las células fetales de Sertoli para inducir la masculinización.
Extragonadal
Se han encontrado LHCGR en muchos tipos de tejidos extragonadales y el papel fisiológico de algunos ha permanecido en gran parte sin explorar. Por tanto, se han encontrado receptores en el útero , esperma , vesículas seminales , próstata , piel , mama , glándulas suprarrenales , tiroides , retina neural , células neuroendocrinas y cerebro (de rata) . [6]
Regulación del receptor
Regulación al alza
La regulación al alza se refiere al aumento en el número de sitios receptores en la membrana. El estrógeno y la FSH regulan positivamente los sitios LHCGR en preparación para la ovulación . Después de la ovulación, el ovario luteinizado mantiene LHCGR s que permiten la activación en caso de que haya una implantación.
Desensibilización
Los LHCGR se vuelven insensibles cuando se exponen a la LH durante algún tiempo. Una reacción clave de esta regulación negativa es la fosforilación del dominio receptor intracelular (o citoplasmático ) por las proteínas quinasas . Este proceso desacopla la proteína Gs del LHCGR.
Regulación a la baja
La regulación a la baja se refiere a la disminución en el número de moléculas receptoras. Este suele ser el resultado de la endocitosis del receptor . En este proceso, el complejo LCGR-hormona unido se une a la arrestina y se concentra en fosas recubiertas de clatrina . Los hoyos recubiertos de clatrina reclutan dinamina y se desprenden de la superficie celular, convirtiéndose en vesículas recubiertas de clatrina . Las vesículas recubiertas de clatrina se procesan en endosomas , algunos de los cuales se reciclan a la superficie celular mientras que otros se dirigen a los lisosomas . Los receptores dirigidos a los lisosomas se degradan. El uso de agonistas de acción prolongada regulará negativamente la población de receptores al promover su endocitosis.
Moduladores
Los anticuerpos contra el LHCGR pueden interferir con la actividad del LHCGR.
Anormalidades del LHCGR
Las mutaciones con pérdida de función en las mujeres pueden provocar infertilidad . En los individuos 46, XY, la inactivación severa puede causar pseudohermafroditismo masculino , ya que las células de Leydig fetales pueden no responder y por lo tanto interferir con la masculinización. [11] Una inactivación menos severa puede resultar en hipospadias o un micropene . [6]
Historia
Alfred G. Gilman y Martin Rodbell recibieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiología 1994 por el descubrimiento del Sistema de Proteína G.
Interacciones
Se ha demostrado que el receptor de la hormona luteinizante / coriogonadotropina interactúa con GIPC1 . [12]
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
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- SSFA-GPHR: análisis de la función de la estructura de la secuencia de los receptores de hormonas glicoproteicas
- GRIS: Sistema de información del receptor de hormonas glicoproteicas
- Receptores de LH-hCG + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .