Enfermedad de Lafora
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Enfermedad de Lafora
Otros nombresEpilepsia mioclónica progresiva de Lafora o MELF [1]
Gonzalo Rodríguez Lafora (1910) .jpg
Gonzalo Rodríguez Lafora , descubridor de la enfermedad
EspecialidadNeurología Edita esto en Wikidata
Inicio habitualniñez tardía y adolescencia , generalmente entre los 8 y los 19 años. [2]
CausasMutación en los genes EMP2A o EMP2. [3]
Diagnóstico diferencialOtras epilepsias mioclónicas progresivas ( sialidosis , epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas , enfermedad de Unverricht-Lundborg ), epilepsia mioclónica juvenil , panencefalitis esclerosante subaguda , esquizofrenia [2]
PronósticoUniversalmente fatal; La mayoría de las veces, la muerte ocurre dentro de los 10 años posteriores al inicio de los síntomas iniciales.

Enfermedad de Lafora es una fatal autosómica recesiva , [4] trastorno genético caracterizado por la presencia de cuerpos de inclusión , conocidos como cuerpos de Lafora , dentro del citoplasma de las células en el corazón, el hígado, el músculo y la piel. [5] : 545 La enfermedad de Lafora es también una enfermedad neurodegenerativa que causa deterioro en el desarrollo de las neuronas corticales cerebrales y es un glucógeno.trastorno del metabolismo. La enfermedad de Lafora es una enfermedad neurodegenerativa recesiva rara de inicio en la edad adulta, que produce epilepsia mioclónica y por lo general provoca la muerte varios años después del inicio de los síntomas. La enfermedad se caracteriza por la acumulación de partículas insolubles denominadas cuerpos de Lafora, que se derivan del glucógeno. [6]

La enfermedad de Lafora (LD) fue descrita por el neuropatólogo español Gonzalo Rodríguez Lafora (1886-1971) en 1911, mientras dirigía la Sección de Neuropatología del Hospital del Gobierno para Locos Mentales (actual NIH , EE. UU.)

Gonzalo Rodríguez Lafora fue discípulo de Santiago Ramón y Cajal ( premio Nobel de Fisiología o Medicina 1906) y uno de los más brillantes exponentes de la Escuela Cajal o de la Escuela Neurológica Española.

Normalmente, Lafora es muy poco común en niños, adolescentes y adultos en todo el mundo. Sin embargo, la enfermedad de Lafora tiene una mayor incidencia entre los niños y adolescentes con ascendencia de regiones donde las relaciones incestuosas son comunes, a saber, el Mediterráneo (norte de África, sur de Europa), Oriente Medio , India y Pakistán . [7] Los perros también pueden tener la enfermedad. En los caninos, la enfermedad de Lafora puede ocurrir espontáneamente en cualquier raza, pero el Dachshund Miniature Wire Haired , el Bassett Hound y el Beagle están predispuestos a la LD. [8]

La mayoría de los pacientes humanos con esta enfermedad no sobreviven a los veinticinco años, y la muerte dentro de los diez años siguientes a los síntomas suele ser inevitable. Los síntomas de aparición tardía de esta enfermedad pueden comenzar a cualquier edad, dependiendo de los genes afectados. [9] En la actualidad, no existe cura para esta enfermedad, pero existen formas de lidiar con los síntomas a través de tratamientos y medicamentos.

Signos y síntomas

Los síntomas de la enfermedad de Lafora comienzan a desarrollarse durante los primeros años de la adolescencia y los síntomas progresan a medida que pasa el tiempo. En los años anteriores a esa fecha, generalmente no hay indicios de la presencia de la enfermedad, aunque en algunos casos, la enfermedad se presenta como un trastorno del aprendizaje alrededor de los 5 años de edad. [3] En casos extremadamente raros, es posible que los síntomas no se manifiesten hasta la tercera década de la vida, aunque estos casos tienen una progresión más lenta que la LD típica. [10] La característica más común de la enfermedad de Lafora son las convulsiones que se han informado principalmente como convulsiones occipitales y convulsiones mioclónicas con algunos casos de convulsiones tónico-clónicas generalizadas.convulsiones, convulsiones de ausencia atípicas y convulsiones parciales atónicas y complejas . [11] [12] Otros síntomas comunes con las convulsiones son ataques de gota , ataxia , ceguera temporal, alucinaciones visuales y una demencia dramática y de rápido desarrollo . [4] [11]

Otros signos y síntomas comunes asociados con la enfermedad de Lafora son los cambios de comportamiento debido a la frecuencia de las convulsiones. [13] Con el tiempo, los afectados por la enfermedad de Lafora tienen cambios cerebrales que causan confusión, dificultades en el habla, depresión , deterioro de la función intelectual, deterioro del juicio y deterioro de la memoria. [13] Si las áreas del cerebelo se ven afectadas por convulsiones, es común ver problemas con el habla, la coordinación y el equilibrio en los pacientes con Lafora. [13]

Para los perros que se ven afectados por la enfermedad de Lafora, los síntomas comunes son estremecimientos rápidos, sacudidas o sacudidas de la cabeza del canino hacia atrás, vocalizaciones agudas que podrían indicar que el perro está entrando en pánico, convulsiones y, a medida que la enfermedad progresa, demencia, ceguera y pérdida de equilibrio. [14]

Genética

La enfermedad de Lafora es un trastorno autosómico recesivo, causado por mutaciones de pérdida de función en el gen de la laforina glucógeno fosfatasa (EPM2A) o en el gen malina E3 ubiquitina ligasa (NHLRC1). [15] [16] Estas mutaciones en cualquiera de estos dos genes conducen a la formación de poliglucosanos o la formación de cuerpos lafora en el citoplasma del corazón, hígado, músculos y piel. [15]

EPM2A codifica la proteína laforina , una fosfatasa de especificidad dual que actúa sobre los carbohidratos eliminando los fosfatos. [15]

NHLRC1 codifica la proteína malina, una ubiquitina ligasa E3 , que regula la cantidad de laforina. [15]

La laforina es esencial para hacer la estructura normal del glucógeno. Cuando se produce la mutación en el gen EPM2A, la proteína laforina se regula a la baja y hay menos cantidad de esta proteína presente o no se produce ninguna. Si también hay una mutación en el gen NHLRC1 que produce la proteína malina, entonces la laforina no se puede regular y, por lo tanto, se produce menos.

Menos laforina significa más fosforilación del glucógeno, lo que provoca cambios conformacionales, lo que lo vuelve insoluble, lo que lleva a una acumulación de glucógeno mal formado, que tiene efectos neurotóxicos.

La enfermedad de Lafora tiene un patrón de herencia autosómico recesivo . [16] Gen EPM2A encontrado en el cromosoma 6q24 y gen NHLRC1 encontrado en el cromosoma 6p22.3. [17]

En una mutación de laforina, el glucógeno estaría hiperfosforilado; esto se ha confirmado en ratones con inactivación de laforina. [18]

La literatura de investigación también sugiere que la sobreactividad de la glucógeno sintasa , la enzima clave en la síntesis de glucógeno, puede conducir a la formación de poliglucosanos y puede ser inactivada por fosforilación en varios residuos de aminoácidos por muchas moléculas, incluyendo GSK-3beta, proteína fosfatasa 1. y malin. [19] [20] [21]

Como las moléculas enzimáticas defectuosas participan en la producción de estas moléculas (GSK-3beta, PP1 y malina), se produce una actividad excesiva de glucógeno sintasa en combinación con mutaciones en laforina que fosforila el exceso de glucógeno que se produce, haciéndolo insoluble. El jugador clave que falta es la ubiquitina. No es capaz de degradar la cantidad en exceso de cuerpos de lafora insolubles. Dado que surgen mutaciones en malina, una ubiquitina ligasa e3, esto interfiere directamente con la degradación de laforina, lo que hace que la laforina no se degrade; entonces puede hiperfosforilar. [22]

Cuerpos de Lafora

La enfermedad de Lafora se distingue por la presencia de inclusiones llamadas "cuerpos de Lafora" dentro del citoplasma de las células. Los cuerpos de Lafora son agregados de poliglucosanos o moléculas de glucógeno de forma anormal. [23] El glucógeno en pacientes con enfermedad de Lafora tiene longitudes de cadena anormales, lo que hace que sean insolubles, se acumulen y tengan un efecto neurotóxico. [24]

Para que el glucógeno sea soluble, debe haber cadenas cortas y una alta frecuencia de puntos de ramificación, pero esto no se encuentra en el glucógeno de los pacientes con Lafora. Los pacientes con LD tienen cadenas más largas que tienen una disposición agrupada de puntos de ramificación que forman áreas cristalinas de hélices dobles, lo que les dificulta despejar la barrera hematoencefálica. [24] El glucógeno en pacientes con LD también tiene niveles más altos de fosfato y está presente en mayores cantidades. [24]

Diagnóstico

La enfermedad de Lafora se diagnostica mediante la realización de una serie de pruebas por parte de un neurólogo, epileptólogo (persona que se especializa en epilepsia) o genetista. Para confirmar el diagnóstico, se necesitan un electroencefalograma , una resonancia magnética y pruebas genéticas. [13] También puede ser necesaria una biopsia para detectar y confirmar la presencia de cuerpos de Lafora en la piel. [13] Por lo general, si un paciente acude al médico y ha tenido convulsiones, como suelen tener los pacientes con LD, estas son las pruebas de detección estándar.

Tratamiento

Desafortunadamente, no existe cura para la enfermedad de Lafora y el tratamiento se limita a controlar las convulsiones mediante medicamentos antiepilépticos y anticonvulsivos. [25] El tratamiento generalmente se basa en los síntomas específicos del individuo y la gravedad de esos síntomas. Algunos ejemplos de medicamentos incluyen valproato , levetiracetam , topiramato , benzodiazepinas o perampanel . [26] Aunque los síntomas y las convulsiones se pueden controlar durante un período prolongado mediante el uso de fármacos antiepilépticos, los síntomas progresarán y los pacientes perderán su capacidad para realizar las actividades diarias, lo que conducirá a una tasa de supervivencia de aproximadamente 10 años después de que comiencen los síntomas. [26]La calidad de vida empeora a medida que pasan los años, y algunos pacientes requieren una sonda de alimentación para poder obtener la nutrición y la medicación que necesitan para seguir viviendo, pero no necesariamente funcionando. [26] Recientemente se aprobó la metformina para el tratamiento.

Investigar

La enfermedad lleva el nombre de Gonzalo Rodríguez Lafora (1886-1971), un neuropatólogo español que reconoció por primera vez pequeños cuerpos de inclusión en pacientes con Lafora. [27] Desde el descubrimiento de la Enfermedad de Lafora a principios y mediados de la década de 1900, no ha habido demasiada investigación al respecto, hasta años más recientes.

Investigaciones recientes están investigando cómo la inhibición de la síntesis de glucógeno, dado que el aumento de la absorción de glucosa provoca un aumento de glucógeno, podría potencialmente detener la formación de los cuerpos de Lafora en las neuronas en modelos de ratones con deficiencia de laforina y, al mismo tiempo, reducir las posibilidades de convulsiones . [28] La hormona adipocitaria leptina es el objetivo de esta investigación al bloquear la señalización de la leptina para reducir la captación de glucosa y detener la formación de cuerpos de Lafora. [28]

Otros investigadores están investigando las formas en que los cuerpos de Lafora están siendo regulados a nivel de expresión génica. Existe una investigación específica que analiza cómo la expresión génica de la laforina, una glucógeno desfosfatasa, está potencialmente siendo regulada negativamente o están surgiendo mutaciones en el ADN en LD, lo que permite que haya más fosfatos presentes, lo que ayuda a hacer que el glucógeno sea insoluble. [29]

Durante los últimos dos años (2015-2017), investigadores de EE. UU., Canadá y Europa han formado la Iniciativa de curación de la epilepsia de Lafora (LECI) para tratar de encontrar una cura para la enfermedad de Lafora con fondos de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) dirigidos por el Dr. Matthew Gentry en la Universidad de Kentucky. Dado que los investigadores han encontrado los dos genes que causan la LD, actualmente tienen como objetivo interrumpir el proceso de cómo estas mutaciones en esos genes interfieren con el metabolismo normal de los carbohidratos en modelos de ratones. Ellos predicen que tendrán uno o más medicamentos listos para ensayos clínicos en humanos en los próximos años. [30]

Referencias

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enlaces externos

Clasificación
D
  • ICD - 10 : G40.3
  • ICD - 9-CM : 333,2
  • OMIM : 254780
  • DeCS : D020192
  • Enfermedades DB : 30834
  • Enfermedad de Lafora - OxfordJournals.org
  • Entrada de GeneReview / NCBI / NIH / UW sobre la epilepsia mioclónica progresiva, tipo Lafora
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