Las láminas , también conocidas como láminas nucleares, son proteínas fibrosas en filamentos intermedios de tipo V , que proporcionan función estructural y regulación transcripcional en el núcleo celular . Las láminas nucleares interactúan con las proteínas de la membrana nuclear interna para formar la lámina nuclear en el interior de la envoltura nuclear . Las láminas tienen propiedades elásticas y mecanosensibles y pueden alterar la regulación de genes en una respuesta de retroalimentación a señales mecánicas. [1] Las láminas están presentes en todos los animales, pero no se encuentran en microorganismos , plantasu hongos . [2] [3] Las proteínas laminares están involucradas en el desmontaje y reformado de la envoltura nuclear durante la mitosis , el posicionamiento de los poros nucleares y la muerte celular programada . Las mutaciones en los genes de lamin pueden resultar en varias laminopatías genéticas , que pueden ser potencialmente mortales.
Historia
Las láminas se identificaron por primera vez en el núcleo celular mediante microscopía electrónica . Sin embargo, no fueron reconocidos como componentes vitales del soporte estructural nuclear hasta 1975. [4] Durante este período de tiempo, las investigaciones de los núcleos de hígado de rata revelaron que las láminas tienen una relación arquitectónica con la cromatina y los poros nucleares. [5] Más tarde, en 1978, las técnicas de inmunomarcaje revelaron que las láminas se localizan en la envoltura nuclear debajo de la membrana nuclear interna. No fue hasta 1986 que un análisis de clones de ADNc de láminas en una variedad de especies apoyó que las láminas pertenecen a la familia de proteínas del filamento intermedio (IF). [4] Investigaciones posteriores encontraron evidencia que apoya que todas las proteínas IF surgieron de un ancestro común similar a lamin. Esta teoría se basa en la observación de que los organismos que contienen proteínas IF necesariamente contienen también láminas; sin embargo, la presencia de laminas no es un requisito para contener simultáneamente proteínas IF. Además, las comparaciones de secuencia entre laminas y proteínas IF apoyan que una secuencia de aminoácidos que es característica de las láminas se encuentra en formas tempranas de proteínas IF. Esta secuencia se pierde en formas posteriores de proteínas IF, lo que sugiere que la estructura de los filamentos intermedios posteriores divergió. [6] [7] Después de esta investigación, las investigaciones de las láminas se ralentizaron. Los estudios de las laminas se hicieron más populares en la década de 1990 cuando se descubrió que las mutaciones en los genes que codifican las laminas pueden estar relacionadas con distrofias musculares, miocardiopatías y neuropatías. [8] [9] Se están realizando investigaciones actuales para desarrollar métodos de tratamiento para las laminopatías mencionadas anteriormente y para investigar el papel que juegan las laminas en el proceso de envejecimiento.
Estructura
La estructura de las láminas se compone de tres unidades que son comunes entre los filamentos intermedios: un dominio de barra de hélice α central que contiene repeticiones de heptada rodeadas por dominios globulares N y C-terminales. El terminal N es más corto y está ubicado en la parte superior (cabeza) mientras que el terminal C es más largo y está ubicado en el extremo (cola). [2] [10] Las láminas tienen una estructura única de las repeticiones de la heptada que es de naturaleza continua y contiene seis heptadas adicionales. [11] Si bien el dominio de la cabeza de las láminas es bastante consistente, la composición del dominio de la cola varía según el tipo de lámina. Sin embargo, todos los dominios C-terminales contienen una secuencia de localización nuclear (NLS). Al igual que otras proteínas IF, las láminas se autoensamblan en estructuras más complejas. La unidad básica de estas estructuras es un dímero de bobina enrollada. Los dímeros se ordenan de la cabeza a la cola, lo que permite la formación de un protofilamento. A medida que estos protofilamentos se agregan, forman filamentos laminares. Las láminas de organismos de nivel superior, como los vertebrados, continúan ensamblándose en matrices paracristalinas. [2] Estas estructuras complejas permiten que las láminas nucleares realicen sus funciones especializadas en el mantenimiento de la forma del núcleo, así como sus funciones durante la mitosis y la apoptosis.
Tipos A y B
Las láminas se dividen en dos categorías principales: tipos A y B. Estas subdivisiones se basan en similitudes en secuencias de ADNc, características estructurales, puntos isoeléctricos y tendencias de expresión. [2] [5]
Laminas tipo A
Las láminas de tipo A se caracterizan por un punto isoeléctrico neutro y, por lo general, se muestran durante las últimas etapas del desarrollo embrionario. Expresadas en células diferenciadas, las láminas de tipo A se originan en el gen LMNA . [12] Se pueden crear dos isoformas, las láminas A y C, a partir de este gen mediante un empalme alternativo . Esto crea una gran cantidad de homología entre las isoformas. [4] A diferencia de la lamina C, la lamina A se genera en una forma precursora llamada prelamina A. La prelamina A y la lamina C difieren en estructura solo en el extremo carboxilo terminal. Aquí, la prelamina A contiene dos exones adicionales de los que carece la lámina C. Además, la lamina C contiene seis residuos de aminoácidos únicos, mientras que la prelamina A contiene noventa y ocho residuos que no se encuentran en la otra isoforma. [9] Un motivo CaaX se encuentra dentro de los residuos únicos en la prelamina A. Debido a la presencia del motivo CaaX, la prelamina A sufre una serie de modificaciones postraduccionales para convertirse en lamina A madura. Estos pasos incluyen farnesilación de la cisteína carboxilo-terminal, liberación endoproteolítica de los aminoácidos terminales, carboximetalación de la farnesilcisteína accesible y eliminación de los quince residuos finales por una metaloproteasa de zinc. La primera modificación que implica la farnesilación de la prelamina A es crucial para el desarrollo de la lamina A madura. La isoforma Lamina C no sufre modificaciones postraduccionales. [9] [13] Algunos estudios han demostrado que las láminas A y C no son necesarias para la formación de la lámina nuclear, sin embargo, las alteraciones en el gen LMNA pueden contribuir a las limitaciones físicas y mentales. [14]
Laminas tipo B
Las láminas de tipo B se caracterizan por un punto isoeléctrico ácido y normalmente se expresan en cada célula. [12] [15] Al igual que con las láminas de tipo A, existen múltiples isoformas de láminas de tipo B, siendo las más comunes la lamina B1 y la lamina B2 . Se producen a partir de dos genes separados, LMNB1 y LMNB2 . [9] De manera similar a la prelamina A, las láminas de tipo B también contienen un motivo CaaX en el extremo carboxilo terminal. Este marcador desencadena la misma secuencia de modificaciones postraduccionales descritas anteriormente para la prelamina A excepto por el paso de escisión final que involucra una metaloproteasa de zinc. [9] [13] Investigaciones adicionales de las laminas de tipo B en múltiples especies han encontrado evidencia que apoya que las laminas de tipo B existían antes que las de tipo A. Esto se debe a la similitud en la estructura de las láminas de tipo B entre invertebrados y vertebrados. Además, los organismos que solo contienen una lamina contienen una lamina de tipo B. [6] Otros estudios que han investigado las similitudes y diferencias estructurales entre las láminas de tipo A y B han encontrado que las posiciones de los intrones / exones en las láminas de tipo B se han conservado en las láminas de tipo A, con más variaciones en las láminas de tipo A -tipo laminas. Esto sugiere que el antepasado común de estos tipos de láminas era una lámina de tipo B.
Función
Mantenimiento de la forma nuclear
Debido a sus propiedades como un tipo de proteína IF, las láminas brindan soporte para mantener la forma del núcleo. También juegan un papel indirecto en el anclaje del núcleo al retículo endoplásmico , formando una unidad continua dentro de la célula. Esto se logra mediante la conexión de las láminas y las proteínas que interactúan con láminas (SUN1 / SUN2) con proteínas de la membrana nuclear externa. Estas proteínas, a su vez, interactúan con elementos citoesqueléticos del retículo endoplásmico , formando un complejo fuerte que puede resistir el estrés mecánico. [6] Los núcleos que carecen de láminas o tienen versiones mutadas tienen una forma deformada y no funcionan correctamente. [2]
Mitosis
Durante la mitosis, las láminas son fosforiladas por el factor promotor de la mitosis (MPF), que impulsa el desmontaje de la lámina y la envoltura nuclear. Esto permite que la cromatina se condense y el ADN se replique. Después de la segregación cromosómica, la desfosforilación de las láminas nucleares por una fosfatasa promueve el reensamblaje de la envoltura nuclear.
Apoptosis
La apoptosis es un proceso altamente organizado de muerte celular programada. Las láminas son objetivos cruciales para este proceso debido a sus estrechas asociaciones con la cromatina y la envoltura nuclear. Las enzimas apoptóticas llamadas caspasas se dirigen a las láminas y escinden los tipos A y B. [15] Esto permite que la cromatina se separe de la lámina nuclear para condensarse. A medida que continúa la apoptosis, las estructuras celulares se encogen lentamente en "ampollas" compartimentadas. Finalmente, estos cuerpos apoptóticos son digeridos por fagocitos . [3] Los estudios de apoptosis que involucran láminas mutantes de tipo A y B que son resistentes a la escisión por caspasas muestran una condensación de ADN disminuida y formación de "ampollas" apoptóticas, lo que subraya el importante papel de las láminas en la apoptosis. [10]
Significación clínica
Las mutaciones en el gen LMNA, que codifica las láminas A y C, pueden producir una serie de trastornos que van desde distrofias musculares , neuropatías , cardiomiopatías y síndromes de envejecimiento prematuro . En conjunto, estas afecciones se conocen como laminopatías .
Síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford
Una laminopatía específica es el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), que se caracteriza por un envejecimiento prematuro. Los afectados por la afección parecen normales al nacer, pero muestran signos de envejecimiento prematuro que incluyen pérdida del cabello, delgadez, anomalías en las articulaciones y retraso en las habilidades motoras a medida que se desarrollan. Además, los problemas de salud que generalmente se observan en las personas mayores, como la aterosclerosis y la presión arterial alta, ocurren a una edad mucho más temprana. Las personas con HGPS generalmente mueren en la adolescencia, generalmente después de un ataque cardíaco o un derrame cerebral. [3] [16]
El HGPS es causado por una mutación puntual en el gen LMNA que codifica la lamina A. La alteración genética da como resultado un empalme alternativo, creando una forma mutada de la prelamina A que es mucho más corta y carece del sitio de escisión para una metaloproteasa de zinc. Debido a que la prelamina A no se puede procesar adecuadamente durante las modificaciones postraduccionales , conserva su modificación lipídica (farnesilación) y permanece en la membrana nuclear interna. Esto altera la estabilidad mecánica del núcleo, lo que da como resultado una mayor tasa de muerte celular y, por lo tanto, una mayor tasa de envejecimiento. [3] Los estudios actuales están investigando los efectos de los inhibidores de la farnesil-transferasa (FTI) para ver si se puede inhibir la unión de farnesilo durante la modificación postraduccional de la prelamina A para tratar pacientes con HGPS. [8]
Enfermedad cardíaca de Lamin A / C
Algunas laminopatías afectan el músculo cardíaco . Estas mutaciones causan un espectro de enfermedades cardíacas que van desde ningún efecto aparente hasta una miocardiopatía dilatada grave que conduce a insuficiencia cardíaca . Las laminopatías con frecuencia causan problemas del ritmo cardíaco en una etapa temprana del proceso de la enfermedad, incluidos ritmos cardíacos anormalmente lentos, como disfunción del nódulo sinusal y bloqueo auriculoventricular , y ritmos cardíacos anormalmente rápidos, como taquicardia ventricular . Como resultado, las personas con enfermedad cardíaca Lamin A / C a menudo se tratan con marcapasos o desfibriladores implantables además de medicamentos. [17]
Referencias
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enlaces externos
- Lamins en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .