La lámina nuclear es una red fibrilar densa (~ 30 a 100 nm de espesor) dentro del núcleo de la mayoría de las células . Está compuesto por filamentos intermedios y proteínas asociadas a la membrana . Además de proporcionar soporte mecánico, la lámina nuclear regula importantes eventos celulares como la replicación del ADN y la división celular . Además, participa en la organización de la cromatina y ancla los complejos de poros nucleares incrustados en la envoltura nuclear .
La lámina nuclear está asociada con la cara interna de la envoltura nuclear de doble bicapa , mientras que la cara externa es continua con el retículo endoplásmico . [1] La lámina nuclear es similar en estructura a la matriz nuclear , pero esta última se extiende por todo el nucleoplasma .
Estructura y composición
La lámina nuclear consta de dos componentes, láminas y proteínas de membrana asociadas a la lámina nuclear. Las láminas son filamentos intermedios de tipo V que pueden clasificarse como de tipo A (láminas A, C) o de tipo B (láminas B 1 , B 2 ) de acuerdo con la homología de sus secuencias de ADN , propiedades bioquímicas y localización celular durante la célula. ciclo . Los filamentos intermedios de tipo V se diferencian de los filamentos intermedios citoplasmáticos en que tienen un dominio de bastón extendido (42 aminoácidos más largo), que todos llevan una señal de localización nuclear (NLS) en su extremo C-terminal y que muestran estructuras terciarias típicas . Los polipéptidos de lamina tienen una conformación de hélice α casi completa con múltiples dominios de hélice α separados por conectores no helicoidales que están muy conservados en longitud y secuencia de aminoácidos . Tanto el terminal C como el terminal N no son helicoidales α, y el terminal C muestra una estructura globular con un motivo plegado de tipo inmunoglobulina. Su peso molecular varía de 60 a 80 kilodaltons (kDa). En la secuencia de aminoácidos de una lamina nuclear, también hay dos sitios fosfoaceptor presentes, que flanquean el dominio de barra central. Un evento de fosforilación al inicio de la mitosis conduce a un cambio conformacional que provoca el desensamblaje de la lámina nuclear. (discutido más adelante en el artículo)
En el genoma de los vertebrados , las láminas están codificadas por tres genes . Mediante empalme alternativo , se obtienen al menos siete polipéptidos diferentes (variantes de empalme), algunos de los cuales son específicos para células germinales y juegan un papel importante en la reorganización de la cromatina durante la meiosis . No todos los organismos tienen el mismo número de genes que codifican lamin; Drosophila melanogaster, por ejemplo, tiene solo 2 genes, mientras que Caenorhabditis elegans solo tiene uno.
La presencia de polipéptidos de láminas es una propiedad de todos los animales .
Las proteínas de membrana asociadas a laminillas nucleares son proteínas de membrana integrales o periféricas. Los más importantes son los polipéptidos 1 y 2 asociados a láminas ( LAP1 , LAP2 ), emerina, receptor de láminas B (LBR), otefina y MAN1. Debido a su ubicación dentro o su asociación con la membrana interna, median la unión de la lámina nuclear a la envoltura nuclear.
Aspectos de rol e interacción
La lámina nuclear se ensambla mediante interacciones de dos polipéptidos de láminas en las que las regiones α-helicoidales se enrollan entre sí para formar una estructura de dos hebras α-helicoidales en espiral, seguida de una asociación de cabeza a cola de los múltiples dímeros . [3] El polímero alargado linealmente se extiende lateralmente por una asociación de polímeros lado a lado, lo que resulta en una estructura 2D subyacente a la envoltura nuclear. Además de proporcionar soporte mecánico al núcleo, la lámina nuclear juega un papel esencial en la organización de la cromatina, la regulación del ciclo celular, la replicación del ADN , la reparación del ADN , la diferenciación celular y la apoptosis .
Organización de la cromatina
La organización no aleatoria del genoma sugiere fuertemente que la lámina nuclear juega un papel en la organización de la cromatina. Se ha demostrado que los polipéptidos de láminas tienen afinidad por unirse a la cromatina a través de sus dominios α-helicoidales (en forma de varilla) en secuencias de ADN específicas llamadas regiones de unión a matriz (MAR). Una MAR tiene una longitud de aproximadamente 300-1000 pb y tiene un alto contenido de A / T . Las láminas A y B también pueden unir histonas centrales a través de un elemento de secuencia en su dominio de cola.
La cromatina que interactúa con la lámina forma dominios asociados a la lámina (LAD). La longitud media de las LAD humanas es de 0,1 a 10 MBp . Los LAD están flanqueados por sitios de unión a CTCF . [4]
Regulación del ciclo celular
Al inicio de la mitosis ( profase , prometafase ), la maquinaria celular se dedica al desmontaje de varios componentes celulares, incluidas estructuras como la envoltura nuclear, la lámina nuclear y los complejos de poros nucleares. Esta ruptura nuclear es necesaria para permitir que el huso mitótico interactúe con los cromosomas (condensados) y se una a sus cinetocoros .
Estos diferentes eventos de desensamblaje son iniciados por el complejo de proteína quinasa ciclina B / Cdk1 ( MPF ). Una vez activado este complejo, la célula se ve forzada a la mitosis, por la activación y regulación posterior de otras proteína quinasas o por la fosforilación directa de proteínas estructurales implicadas en esta reorganización celular. Después de la fosforilación por ciclina B / Cdk 1 , la lámina nuclear se despolimeriza y las láminas de tipo B permanecen asociadas con los fragmentos de la envoltura nuclear, mientras que las láminas de tipo A permanecen completamente solubles durante el resto de la fase mitótica.
La importancia de la ruptura de la lámina nuclear en esta etapa se subraya mediante experimentos en los que la inhibición del evento de desmontaje conduce a una detención completa del ciclo celular.
Al final de la mitosis ( anafase , telofase ) hay un reensamblaje nuclear que está altamente regulado en el tiempo, comenzando con la asociación de proteínas 'esqueléticas' en la superficie de los cromosomas aún parcialmente condensados, seguido por el ensamblaje de la envoltura nuclear. Se forman nuevos complejos de poros nucleares a través de los cuales se importan activamente láminas nucleares mediante el uso de su NLS. Esta jerarquía típica plantea la cuestión de si la lámina nuclear en esta etapa tiene un papel estabilizador o alguna función reguladora, porque está claro que no juega un papel esencial en el ensamblaje de la membrana nuclear alrededor de la cromatina.
Desarrollo embrionario y diferenciación celular.
La presencia de láminas en el desarrollo embrionario se observa fácilmente en varios organismos modelo como Xenopus laevis , el polluelo y los mamíferos. En Xenopus laevis , se identificaron cinco tipos diferentes que están presentes en diferentes patrones de expresión durante las diferentes etapas del desarrollo embrionario. Los tipos principales son LI y LII, que se consideran homólogos de lamin B 1 y B2. Los LA se consideran homólogos a la lamina A y LIII como lamina de tipo B. Existe un cuarto tipo y es específico de células germinales.
En las primeras etapas embrionarias del polluelo, las únicas láminas presentes son las láminas de tipo B. En etapas posteriores, el patrón de expresión de lamin B 1 disminuye y hay un aumento gradual en la expresión de lamin A. El desarrollo de los mamíferos parece progresar de manera similar. También en el último caso son las láminas de tipo B las que se expresan en las primeras etapas. Lamin B1 alcanza el nivel de expresión más alto, mientras que la expresión de B2 es relativamente constante en las primeras etapas y comienza a aumentar después de la diferenciación celular. Con el desarrollo de los diferentes tipos de tejido en una etapa de desarrollo relativamente avanzada, hay un aumento en los niveles de lamina A y lamina C.
Estos hallazgos indicarían que en su forma más básica, una lámina nuclear funcional requiere solo láminas de tipo B.
Replicación de ADN
Varios experimentos muestran que la lámina nuclear juega un papel en la fase de alargamiento de la replicación del ADN. Se ha sugerido que las láminas proporcionan un armazón, esencial para el ensamblaje de los complejos de alargamiento, o que proporciona un punto de inicio para el ensamblaje de este armazón nuclear.
No sólo las láminas asociadas a la lámina nuclear están presentes durante la replicación, sino que también están presentes los polipéptidos de láminas libres y parecen tener alguna parte reguladora en el proceso de replicación.
Reparación de ADN
La reparación de las roturas de la doble hebra del ADN puede ocurrir mediante dos procesos, unión de extremos no homólogos (NHEJ) o recombinación homóloga (HR). Las láminas de tipo A promueven la estabilidad genética al mantener los niveles de proteínas que tienen funciones clave en NHEJ y HR. [5] Las células de ratón deficientes para la maduración de la prelamina A muestran un mayor daño en el ADN y aberraciones cromosómicas y son más sensibles a los agentes que dañan el ADN. [6]
Apoptosis
La apoptosis (suicidio celular) es de suma importancia en la homeostasis de los tejidos y en la defensa del organismo contra la entrada invasiva de virus u otros patógenos. La apoptosis es un proceso altamente regulado en el que la lámina nuclear se desmonta en una etapa temprana.
En contraste con el desensamblaje inducido por fosforilación durante la mitosis, la lámina nuclear se degrada por escisión proteolítica , y se dirigen tanto las láminas como las proteínas de la membrana asociadas a la lámina nuclear. Esta actividad proteolítica es realizada por miembros de la familia de las proteínas caspasa que escinden las láminas después de los residuos de ácido aspártico (Asp).
Laminopatías
Los defectos en los genes que codifican la lamina nuclear (como lamin A y lamin B 1 ) han sido implicados en una variedad de enfermedades ( laminopatías ) como: [7]
- Distrofia muscular de Emery-Dreifuss : una enfermedad de desgaste muscular
- Progeria - Envejecimiento prematuro
- Dermopatía restrictiva : una enfermedad asociada con piel extremadamente tirante y otras anomalías neonatales graves
Referencias
- ^ La célula: un enfoque molecular, Cooper & Hausman. Quinta edición. Pág. 357
- ^ Coutinho, Henrique Douglas M; Falcão-Silva, Vivyanne S; Gonçalves, Gregório Fernandes; da Nóbrega, Raphael Batista (20 de abril de 2009). "Envejecimiento molecular en síndromes progeroides: síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford como modelo" . Inmunidad y envejecimiento . 6 : 4. doi : 10.1186 / 1742-4933-6-4 . PMC 2674425 . PMID 19379495 .
- ^ Tripathi K, Muralikrishna B y Parnaik VK (2009) Dinámica diferencial y estabilidad de mutantes de dominio de barra de lamina A IJIB, 5 (1), 1-8
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enlaces externos
- Medios relacionados con la lámina nuclear en Wikimedia Commons
- Nuclear + Lamina en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .