Larazotide ( INN ; también conocido como AT-1001; formulado como la sal con ácido acético , acetato de larazotide ) es un péptido sintético de ocho aminoácidos que funciona como un regulador de unión estrecha y revierte las uniones con fugas a su estado normalmente cerrado. Se está estudiando en personas con enfermedad celíaca .
Larazotide es un octapéptido cuya estructura se deriva de una proteína (toxina zonula occludens) secretada por Vibrio cholerae . Tiene la secuencia de aminoácidos GGVLVQPG, descriptor condensado de IUPAC de H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH, y el nombre sistemático glicilglicil- L -valil- L -leucil- L -valil- L -glutaminil- L -prolil-glicina. [1] [2]
Larazotida es un inhibidor de la permeabilidad paracelular. En la enfermedad celíaca , una vía que permite que los fragmentos de la proteína gliadina atraviesen el epitelio intestinal y posteriormente desencadenen una respuesta inmunitaria comienza con la unión de fragmentos de gliadina no digeribles al receptor 3 del motivo CXC de la quimiocina ( CXCR3 ) en el lado luminal del epitelio intestinal ( ver esta página ). Esto conduce a la inducción del factor de diferenciación mieloide 88 ( MYD88 ) y la liberación de zonulina en la luz. La zonulina luego se une al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y al receptor 2 activado por proteasa (PAR2)en el epitelio intestinal. Este complejo luego inicia una vía de señalización que finalmente da como resultado el desmontaje de la unión estrecha y el aumento de la permeabilidad intestinal. El acetato de larazotida interviene en el medio de esta vía al bloquear los receptores de zonulina, evitando así el desmontaje de las uniones estrechas y el aumento asociado de la permeabilidad intestinal. [3] [4]
El acetato de larazotida es un péptido sintético basado en una enterotoxina de Vibrio cholerae llamada toxina zonula occludens que disminuye la permeabilidad intestinal . Se llevó a cabo una investigación para descubrir qué parte específica de esta toxina era la responsable de esta actividad. Se construyeron y probaron varios mutantes en cuanto a su actividad biológica y su capacidad para unirse a las células epiteliales intestinales en cultivo . La región responsable estaba ubicada cerca del extremo carboxilo de la proteína de la toxina. Esta región coincidió con un producto peptídico generado por Vibrio cholerae . La secuencia de ocho aminoácidos en esta región se compartió con la zonulina., una proteína endógena implicada en la modulación de las uniones estrechas. Esta secuencia se denominó posteriormente acetato de larazotida. [5]