La inmunoquímica de los glúteos de Triticeae es importante en varias enfermedades inflamatorias. Puede subdividirse en respuestas innatas (estimulación directa del sistema inmunológico), presentación mediada de clase II ( HLA DQ ), estimulación de células asesinas mediada por clase I y reconocimiento de anticuerpos . Las respuestas a las proteínas del gluten y las regiones polipeptídicas difieren según el tipo de sensibilidad al gluten. La respuesta también depende de la composición genética de los genes del antígeno leucocitario humano . En la enteropatía sensible al gluten, existen 4 tipos de reconocimiento, inmunidad innata (una forma de cebado de la inmunidad celular), HLA-DQ y reconocimiento de anticuerpos de gliadina y transglutaminasa . Con la sensibilidad idiopática al gluten, solo se ha resuelto el reconocimiento de anticuerpos frente a la gliadina. En la alergia al trigo , las vías de respuesta están mediadas por IgE contra otras proteínas del trigo y otras formas de gliadina.
Inmunidad innata
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La inmunidad innata al gluten se refiere a una respuesta inmune que funciona independientemente del receptor de células T o del reconocimiento de anticuerpos del péptido 'innato'. Este péptido actúa directamente sobre las células, como los monocitos, estimulando su crecimiento y diferenciación. [1] La inmunidad innata al gluten se complica por un papel aparente que tiene el gluten en eludir los mecanismos normales de defensa del huésped y de exclusión de péptidos en el intestino. Si bien no son realmente innatas, estas actividades permiten que la gliadina ingrese a áreas donde muchos linfocitos se encuentran. Al pasar por alto estos filtros, la gliadina altera el comportamiento normal tanto de las células digestivas, llamadas enterocitos o células epiteliales, como de los linfocitos. Esto aumenta el potencial de causar sensibilidad (consulte Condiciones subyacentes ). Una posible explicación de por qué ciertas personas se vuelven sensibles es que estas personas pueden no producir las peptidasas adecuadas en algunas áreas del intestino, lo que permite que estos péptidos sobrevivan. Otra explicación para algunos puede ser que los productos químicos alimentarios o las drogas están debilitando las defensas. Este puede ser el caso de la alergia a la ω5-gliadina con sensibilidad a los salicilatos. No existe un razonamiento claro, ni de la genética ni de los estudios a largo plazo de individuos susceptibles, por qué estas restricciones de péptidos intestinales cambiarían.
Una vez dentro, la α-9 gliadina 31-55 muestra la capacidad de activar células inmunes indiferenciadas que luego proliferan y también producen citocinas inflamatorias , en particular interleucina 15 (IL-15). Esto produce una serie de respuestas posteriores que son proinflamatorias. El otro péptido que puede tener un comportamiento innato son los péptidos de unión al receptor "CXCR3", el receptor existe en los enterocitos, las células de la membrana del borde en cepillo. El péptido desplaza un factor inmunológico y señala la ruptura del sello de la membrana, las uniones estrechas, entre las células.
Alfa gliadina 31-43
El gluten tiene un péptido de respuesta innata (IRP) que se encuentra en la gliadina α-9, en las posiciones 31-43 y en las gliadinas α-3, 4, 5, 8 y 11. El IRP se encuentra dentro de una región de 25 aminoácidos de longitud que es resistente a las proteasas pancreáticas . El 25mer también es resistente a las peptidasas de la membrana del borde en cepillo del intestino delgado en los celíacos. [3] La IRP indujo la rápida expresión de interleucina 15 (IL15) y otros factores. [4] Por lo tanto, la IRP activa el sistema inmunológico. [1] [5] Los estudios muestran que, mientras que en individuos normales el péptido se recorta con el tiempo para producir péptido inactivo, en celíacos un 19mer puede perder un residuo de un extremo o del otro, después de una incubación prolongada que el 50% permanece intacto.
Linfocitos intraepitileales e IL15
La liberación de IL15 es un factor importante en la enfermedad celíaca, ya que se ha descubierto que IL15 atrae linfocitos intraepiteliales (LIE) que caracterizan a la enfermedad celíaca de grado 1 y 2 de Marsh. [6] Los linfocitos atraídos por IL-15 están compuestos de marcadores enriquecidos en células asesinas naturales frente a células T auxiliares normales . Una hipótesis es que la IL-15 induce la respuesta Th1 altamente inflamatoria que activa las células T auxiliares (específicas de la gliadina restringida por DQ2) que luego orquestan la respuesta destructiva, pero se desconoce la razón por la que las células inflamatorias se desarrollan antes que las células auxiliares específicas de la gliadina. [7] La respuesta de la PIR difiere de las respuestas típicas que estimulan la liberación de IL15, como la infección viral . Además, otras citocinas como IL12 e IL2 , que típicamente están asociadas con la estimulación de células T colaboradoras, no están involucradas. De estas dos formas, la activación de péptidos innatos de las células T en la enfermedad celíaca es extraña. La IL-15 parece inducir aumentos en MICA y NKG2D que pueden aumentar la muerte de las células del borde en cepillo. [1]
Además, la inmunidad innata al péptido IRP está involucrada en la enfermedad celíaca , dermatitis herpetiforme y posiblemente diabetes juvenil . El IRP se dirige a los monocitos y aumenta la producción de IL-15 por una vía independiente de HLA-DQ , un estudio posterior mostró que tanto esta región como el "33mer" podrían crear la misma respuesta, en células tanto de celíacos tratados como de no celíacos. Sin embargo, a diferencia de los no celíacos, las células celíacas tratadas producen el marcador de enfermedad nitrito . [8] Esto indica que existe otra anomalía en las personas con enfermedad celíaca que permite que la estimulación pase del estado normal de salud. Después de un estudio extenso, no existe una asociación genética conocida para esto que parece destacarse en la actualidad e implica a otros factores ambientales en el defecto.
Péptidos infiltrantes
Algunas alfa gliadinas tienen otras propiedades de acción directa . Otros péptidos de gliadina, uno en una región rica en glutamina y otro péptido, "QVLQQSTYQLLQELCCQHLW", se unen a un receptor quimioatrayente, CXCR3 . La gliadina se une, bloquea y desplaza un factor, I-TAC , que se une a este receptor. [2] En el proceso, recluta más receptor CXCR3, aumenta la expresión de MyD88 y Zonulin . [1] [9] El factor que desplaza, I-TAC, es un atrayente de células T. Este péptido también puede estar involucrado en un mayor riesgo de diabetes tipo 1, ya que la producción de zonulina también es un factor. [10] Esta activación de la zonulina finalmente da como resultado la degradación de las uniones estrechas que permiten que los solutos grandes, como los fragmentos de gliadina resistentes a proteolíticos, ingresen detrás de las células de la membrana del borde en cepillo.
Un estudio examinó el efecto de la gliadina ω-5, la causa principal de WD-EIA , y encontró una mayor permeabilidad de las células intestinales. [11] Otros estudios muestran que la reactividad de IgE a ω-5 gliadina aumenta enormemente cuando se desamida o se reticula con transglutaminasa. [12]
Restricciones de HLA Clase I a la gliadina
Las restricciones de HLA de clase I a la gliadina no están bien caracterizadas. Se ha investigado la presentación de HLA-A2 . Los antígenos HLA-A pueden mediar la apoptosis en enfermedades autoinmunes y se ha documentado HLA A * 0201 con los haplotipos HLA-DQ8 . [13] Los sitios de clase I se encontraron en el extremo carboxilo de la gliadina en las posiciones 123-131, 144-152 y 172-180. La participación de las respuestas de clase I puede ser menor, ya que los anticuerpos contra la transglutaminasa se correlacionan con la patogénesis y el reconocimiento de la matriz extracelular y la transglutaminasa de la superficie celular puede explicar la destrucción dentro de la enfermedad celíaca. Este proceso implica citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos . Con respecto a un receptor llamado FOS, eufemísticamente llamado "Receptor de la muerte", los enterocitos parecen sobreexpresar el receptor en las lesiones celíacas, se especula que la presentación de clase I de gliadina, tTG u otros péptidos que invoca la señalización. Se desconoce la función del receptor de clase I en la muerte celular programada (enterocitos) mediada por células.
MIC
Estas proteínas se denominan secuencia A y B relacionada con el polipéptido MHC de clase I. Descubiertas mediante análisis de homología de secuencia, estas proteínas se encuentran en la superficie de los enterocitos del intestino delgado y se cree que desempeñan un papel en la enfermedad. Los estudios realizados hasta la fecha no han revelado ninguna mutación que aumente el riesgo de MICA.
Reconocimiento HLA-DQ de gluten
Ilustración de HLA-DQ con péptido en el bolsillo de unión | Receptor HLA DQ con péptido unido y TCR |
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Las proteínas HLA-DQ presentan regiones polipeptídicas de proteínas de aproximadamente 9 aminoácidos y de mayor tamaño (de 10 a 14 residuos involucrados en la unión es común para la gliadina) a los linfocitos T. [16] Las proteínas gliadinas pueden ser adsorbidas por APC . Después de la digestión en los lisozomas de APC, los péptidos de gliadina pueden reciclarse a la superficie de la célula unidos a DQ, o pueden unirse y presentarse directamente desde la superficie de la célula. [17] La principal fuente de gluten inflamatorio es el gluten dietético. La reactividad óptima de la gliadina ocurre cuando la proteína es parcialmente digerida por la lisozima del intestino delgado y la tripsina en digestiones proteolíticas. Estos polipéptidos de gluten pueden luego abrirse camino detrás de la capa epitelial de células (membrana), donde las APC y las células T residen en la lámina propia . (Ver: condiciones subyacentes )
La APC que lleva el péptido DQ-gliadina en la superficie puede unirse a las células T que tienen un receptor de células T similar a un anticuerpo, el DQ2.5 específicamente reconocido con gliadina. El complejo (APC-DQ-gliadina) estimula la división de las células T específicas de la gliadina. Estas células hacen que proliferen las células B que reconocen la gliadina . Las células B maduran y se convierten en células plasmáticas que producen anticuerpos anti-gliadina . Esto no causa la enfermedad celíaca y es un factor desconocido en la enfermedad idiopática . Se cree que la enteropatía se produce cuando la transglutaminasa tisular (tTG) se une de forma codiciosa a los péptidos de gliadina que entran en la lámina propia de las vellosidades intestinales . La estructura resultante puede ser presentada por APC (con la misma gliadina que reconoce las isoformas DQ) a las células T, y las células B pueden producir anticuerpos anti-transglutaminasa . Esto parece resultar en la destrucción de las vellosidades. La liberación de gliadina por la transglutaminasa no disminuye la enfermedad. Cuando la tTG-gliadina se somete a hidrólisis (roba agua para separar los dos), el resultado es una gliadina desamidada. Los péptidos de gliadina desamidados son más inflamatorios que los péptidos naturales. La gliadina desamidada también se encuentra en alimentos a los que se les ha agregado gluten, como el pan de trigo y las pastas alimenticias.
Las principales proteínas del gluten implicadas en la enfermedad celíaca son las isoformas de α-gliadina. La alfa gliadina se compone de motivos repetidos que, cuando se digieren, pueden ser presentados por moléculas HLA-DQ. DQ2.5 reconoce varios motivos en las proteínas del gluten y, por lo tanto, HLA-DQ puede reconocer muchos motivos en cada gliadina (consulte Comprensión de los haplotipos DQ y las isoformas DQ a la derecha) [18]. Sin embargo, se han registrado números de proteínas diferentes de la tribu de las gramíneas Triticeae. encontrado para llevar motivos presentados por HLA DQ2.5 y DQ8. El trigo tiene una gran cantidad de estas proteínas porque su genoma contiene cromosomas derivados de dos especies de pasto de cabra y una especie de trigo primitiva . [19] [20] Las posiciones de estos motivos en diferentes especies, cepas e isoformas pueden variar debido a inserciones y deleciones en secuencia. Hay una gran cantidad de variantes de trigo y una gran cantidad de gliadinas en cada variante y, por lo tanto, muchos sitios potenciales. Estas proteínas, una vez identificadas y secuenciadas, pueden examinarse mediante búsquedas de homología de secuencia.
HLA-DQ2.5
El reconocimiento HLA-DQ de la gliadina es fundamental para la patogénesis de la enteropatía sensible al gluten, también parece estar involucrado en la sensibilidad idiopática al gluten (ver: Comprensión de los haplotipos DQ y las isoformas DQ a la derecha). HLA-DQ2 presenta principalmente gliadinas con la isoforma DQ2.5 (DQ α5-β2) de HLA-DQ . DQA1 * 0202: Los homocigotos DQB1 * 0201 (DQ α2-β2) también parecen ser capaces de presentar péptidos de gliadina patógenos, pero un grupo más pequeño con menor afinidad de unión.
DQ2.5 y α-gliadina
Muchos de estos motivos de gliadina son sustratos para la transglutaminasa tisular y, por lo tanto, pueden modificarse mediante desamidación en el intestino para crear más péptidos inflamatorios. El reconocimiento más importante parece estar dirigido hacia las α- / β- gliadinas . Un ejemplo de la repetición de un motivo en muchas proteínas, la α-2 gliadina (57-68) y (62-75) también se encuentran en α-4, α-9 gliadina. [22] Muchas gliadinas contienen el "motivo α-20", que se encuentra en el trigo y otros géneros de Triticeae (ver también: motivos de gliadinas "α-20" ). La alfa-2 secalina , la proteína glutinosa del centeno, está compuesta por dos sitios de células T superpuestos aminoterminales en las posiciones (8-19) y (13-23). [22]
A2-gliadina
Aunque las respuestas de las células T a muchas prolaminas se pueden encontrar en la enfermedad celíaca, una gliadina en particular, la α2-gliadina, parece ser el foco de las células T. [23] Estas respuestas dependieron del tratamiento previo con transglutaminasa tisular . La Α2-gliadina se diferencia de las otras α-gliadinas, específicamente porque contiene un inserto de 14 aminoácidos. [24] Esta inserción en particular crea 6 sitios de células T donde, en las gliadinas más similares, hay 2 o menos sitios. Los sitios pertenecen a tres grupos de epítopos "α-I", "α-II" y "α-III" [25] La inserción también crea una región más grande de α-gliadina que es resistente a las proteasas gastrointestinales. La digestión más pequeña de tripsina y quimotripsina para la región es 33mer . [1] Esta región en particular tiene tres sitios de transglutaminasa tisular, dos sitios que se encuentran dentro de la inserción de 14 aminoácidos, se encuentra una región de estimulación máxima con una reducción de más del 80% en la respuesta para la secuencia nativa, no desaminada, en la posición. [26] Debido a la densidad de los sitios de células T en el "33mer", la afinidad por la gliadina desamidada indica claramente que puede tratarse mejor como un sitio único de células T con una afinidad mucho mayor. [1] Este sitio por sí solo puede cumplir con todos los requisitos inmunitarios adaptativos de las células T colaboradoras con la participación de HLA-DQ2.5 en algunas enfermedades celíacas.
DQ2.5 y γ-gliadina
Si bien la gamma gliadina no es tan importante para la enfermedad mediada por DQ2.5 como la gliadina α-2, existen varios motivos identificados. Los epítopos gamma identificados son DQ2- "γ-I", - "γ-II" (γ30), - "γ-III", - "γ-IV", - "γ-VI" y - "γ-VII" [27] [28] Algunos de estos epítopos se reconocen en niños que no tienen reactividad de las células T hacia la gliadina α-2. [29] Se ha encontrado un fragmento de resistencia proteolítica de 26 residuos en la gliadina γ-5, posiciones 26-51, que tiene múltiples epítopos de células T y transglutaminasa. Este sitio tiene 5 sitios de células T superpuestas de DQ2- "γ-II", - "γ-III", - "γ-IV" y "γ-glia 2". [30] El análisis informático de 156 prolaminas y glutelinas reveló muchos más fragmentos resistentes, uno, una γ-gliadina, que contiene 4 epítopos y 68 aminoácidos de longitud.
DQ2 y glutelinas
Las glutelinas triticeas presentadas por DQ2 son algunas celíacas. En el trigo, las gluteninas de bajo peso molecular a menudo comparten una similitud estructural con las prolaminas de especies similares de Triticeae. Se han identificado dos motivos, similar a K1 (46-60), similar a pGH3 (41-59) y GF1 (33-51). La glutenina de alto peso molecular también se ha identificado como una proteína potencialmente tóxica [31]. Algunas de las gluteninas HMW aumentan la respuesta con el tratamiento con transglutaminasa, lo que indica que los sitios podrían ser similares a los sitios de las células T de alfa-gliadina y gamma gliadina. [32]
Sitios de gliadina restringidos por DQ2.2
DQ2.2 puede presentar un número menor de sitios de menor afinidad en relación con DQ2.5. Algunos de estos sitios se encuentran en γ-gliadina, la gliadina más similar a las prolaminas de otros géneros de Triticeae , una gliadina que parece similar a la ancestral. Las células presentadoras de antígenos que portan DQ2.2 pueden presentar sitios de alfa gliadina, por ejemplo, la región alfa-II del "33mer" y, por lo tanto, el "33mer" puede tener un papel en los individuos portadores de DQ2.2, pero la capacidad de unión es sustancialmente menor. [28]
HLA-DQ8
HLA-DQ8 confiere susceptibilidad a la enfermedad celíaca, pero de una manera algo similar a DQ2.5. [33] Los homocigotos de DQ8, DQ2.5 / DQ8 y DQ8 / DQ2.2 son más altos de lo esperado según los niveles en la población general (ver: Comprensión de los haplotipos DQ y las isoformas DQ ). [15] El HLA-DQ8 generalmente no está tan involucrado en las complicaciones más graves y no reconoce el "33mer" de la α-2 gliadina en el mismo grado que el DQ2.5. Hay un número menor de péptidos de gliadina (prolamina) presentados por HLA-DQ8. Se han realizado algunos estudios sobre la respuesta inmune adaptativa para individuos DQ8 / DQ2-. DQ8 parece depender mucho más de la inmunidad adaptativa a la mitad carboxilo de las alfa gliadinas. [34] Además, parece reaccionar con gamma gliadina en un grado comparable al DQ2.5. [35] Las respuestas de las células T a la glutenina de alto peso molecular pueden ser más importantes con la enfermedad celíaca mediada por DQ8 que con la mediada por DQ2.5. [31]
Reconocimiento de anticuerpos
El reconocimiento de anticuerpos del gluten es complejo. La unión directa al gluten, como los anticuerpos anti-gliadina, tiene una patogenia ambigua en la enfermedad celíaca. La reticulación de la gliadina con la transglutaminasa tisular conduce a la producción de anticuerpos anti-transglutaminasa , pero esto está mediado por el reconocimiento de la gliadina por las células T. El reconocimiento alérgico de la gliadina por los mastocitos, eosinófilos en presencia de IgE, tiene consecuencias directas notables, como la anafilaxia inducida por el ejercicio .
Los anticuerpos anti-gliadina, como los detectados en la enfermedad celíaca, se unen a la α-2 gliadina (57-73). [36] Este sitio se encuentra dentro del "33mer" reactivo de células T presentado por DQ2.5. Se ha sugerido que el trigo juega un papel en la diabetes juvenil, ya que los anticuerpos contra el almacenamiento de semillas no glutinosas glb-1 (una globulina) están implicados en anticuerpos autoantigénicos de reacción cruzada que destruyen las células de los islotes en el páncreas. [37] Se han encontrado anticuerpos anti-gliadina contra la sinapsina I [38] Los anticuerpos de la subunidad omega-gliadina y la subunidad HMW Glutenina se han encontrado con mayor frecuencia en personas con anafilaxia inducida por el ejercicio y alergia de Baker, y representan una clase potente de alérgenos del gluten. Las proteínas no glutinosas en el trigo también son alérgenos, estos incluyen: LTP ( albúmina / globulina ), tiorredoxina -hB y peroxidasa de harina de trigo . [39] [40] [41] [42] Se ha descubierto que un péptido particular de 5 residuos, el motivo Gln-Gln-Gln-Pro-Pro, es uno de los principales alérgenos del trigo. [43]
Domesticación de la inmunoquímica de Triticeae
Casi mensualmente aparecen en la literatura nuevos motivos inmunogénicos y aparecen nuevas secuencias de proteínas de gliadina y Triticeae que contienen estos motivos. El péptido restringido HLA DQ2.5 "IIQPQQPAQ" produjo aproximadamente 50 aciertos de secuencias idénticas en la búsqueda NCBI-Blast es uno de varias docenas de motivos conocidos [22] mientras que sólo se ha examinado una pequeña fracción de las variantes del gluten de Triticeae. Por esta razón, la inmunoquímica se discute mejor a nivel de Triticeae , porque está claro que las propiedades inmunológicas especiales de las proteínas parecen tener afinidades basales con este taxón, apareciendo concentradas en el trigo como resultado de sus tres genomas diferentes. Algunos estudios actuales afirman que eliminar la toxicidad de las gliadinas del trigo es plausible, [44] pero, como ilustra lo anterior, el problema es monumental. Hay muchas proteínas del gluten, tres genomas con muchos genes cada uno para las gliadinas alfa, gamma y omega. Para cada motivo están presentes muchos loci del genoma, y hay muchos motivos, algunos aún no se conocen.
Existen diferentes cepas de Triticeae para diferentes aplicaciones industriales; trigo duro para pastas alimenticias y pastas alimenticias, dos tipos de cebada para cerveza, trigos harineros utilizados en diferentes áreas con diferentes condiciones de cultivo. Reemplazar estos motivos no es una tarea plausible ya que una contaminación de 0.02% de trigo en una dieta sin gluten se considera patógena y requeriría reemplazar los motivos en todas las variedades regionales conocidas, potencialmente miles de modificaciones genéticas. [44] La clase I y las respuestas de anticuerpos son posteriores al reconocimiento de la clase II y tienen poco valor reparador en el cambio. El péptido de respuesta innata podría ser una solución milagrosa, asumiendo que solo hay uno de estos por proteína y solo unos pocos loci del genoma con la proteína. Las preguntas sin resolver relevantes para una comprensión completa de las respuestas inmunitarias al gluten son: ¿Por qué aumenta rápidamente la tasa de sensibilidad al gluten de aparición tardía? ¿Es esto realmente un problema del trigo, o algo que se está haciendo con el trigo, o con aquellos que consumen trigo (por ejemplo, las enfermedades transmisibles son un desencadenante? desencadenantes diferentes porque no hay nada que separe genéticamente al 30 a 40% de las personas que podrían tener sensibilidad a Triticeae del ~ 1% que, en su vida, tendrán algún nivel de esta enfermedad.
Otra forma de hacer que el trigo sea menos inmunogénico es insertar sitios proteolíticos en los motivos más largos (25 meros y 33 meros), facilitando una digestión más completa.
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