Los efectos del uso prolongado de benzodiazepinas incluyen la dependencia de las drogas y la neurotoxicidad , así como la posibilidad de efectos adversos sobre la función cognitiva, la salud física y la salud mental. [1] El uso a largo plazo a veces se describe como un uso no menor de tres meses. [2] Las benzodiazepinas son generalmente efectivas cuando se usan terapéuticamente a corto plazo, [3] pero incluso entonces el riesgo de dependencia puede ser significativamente alto. Existen importantes riesgos físicos, mentales y sociales asociados con el uso prolongado de benzodiazepinas . [3]Aunque la ansiedad puede aumentar temporalmente como síntoma de abstinencia, existe evidencia de que una reducción o abstinencia de las benzodiazepinas puede conducir a largo plazo a una reducción de los síntomas de ansiedad. [4] [5] Debido a estos crecientes síntomas físicos y mentales por el uso prolongado de benzodiazepinas, se recomienda la abstinencia lenta para los consumidores a largo plazo. [6] [7] [8] [9] Sin embargo, no todo el mundo experimenta problemas con el uso prolongado. [10]
Algunos de los síntomas que podrían ocurrir como resultado de la abstinencia de las benzodiazepinas después de un uso prolongado incluyen confusión emocional, [1] síntomas similares a los de la gripe, [5] suicidio , [11] náuseas , dolores de cabeza , mareos , irritabilidad , letargo. , problemas de sueño, deterioro de la memoria , cambios de personalidad, agresión , depresión , deterioro social y dificultades laborales, mientras que otros nunca presentan efectos secundarios por el uso prolongado de benzodiazepinas. La suspensión rápida o brusca de las benzodiazepinas puede ser peligrosa; al retirar se recomienda una reducción gradual de la dosis, bajo supervisión profesional. [12] [13] [9]
Si bien las benzodiazepinas son altamente efectivas a corto plazo, los efectos adversos asociados con el uso a largo plazo, incluidas las capacidades cognitivas deterioradas, problemas de memoria, cambios de humor y sobredosis cuando se combinan con otros medicamentos, pueden hacer que la relación riesgo-beneficio sea desfavorable. Además, las benzodiazepinas tienen propiedades reforzantes en algunos individuos y, por lo tanto, se consideran drogas adictivas, especialmente en individuos que tienen un comportamiento de "búsqueda de drogas"; además, se puede desarrollar una dependencia física después de algunas semanas o meses de uso. [14] Muchos de estos efectos adversos asociados con el uso prolongado de benzodiazepinas comienzan a mostrar mejorías de tres a seis meses después de la abstinencia. [15] [16]
Otras preocupaciones sobre los efectos asociados con el uso prolongado de benzodiazepinas, en algunos, incluyen el aumento de la dosis, el trastorno por consumo de benzodiazepinas , la tolerancia y la dependencia de las benzodiazepinas y los problemas de abstinencia de las benzodiazepinas. Tanto la tolerancia como la dependencia fisiológicas pueden estar asociadas con el empeoramiento de los efectos adversos asociados con las benzodiazepinas. En varios estudios, se ha asociado un mayor riesgo de muerte con el uso prolongado de benzodiazepinas; sin embargo, otros estudios no han encontrado un aumento de la mortalidad . Debido a los hallazgos contradictorios en los estudios relacionados con las benzodiazepinas y al aumento de los riesgos de muerte, incluido el cáncer, se han recomendado más investigaciones sobre el uso a largo plazo de las benzodiazepinas y el riesgo de mortalidad; la mayor parte de la investigación disponible se ha realizado en usuarios con prescripción médica, y se sabe aún menos sobre los usuarios indebidos ilícitos. [17] [18] El uso prolongado de benzodiazepinas es controvertido y ha generado un debate significativo dentro de la profesión médica. Las opiniones sobre la naturaleza y la gravedad de los problemas con el uso prolongado de benzodiazepinas difieren de un experto a otro e incluso de un país a otro; algunos expertos incluso se preguntan si existe algún problema con el uso prolongado de benzodiazepinas. [19]
Síntomas
Los efectos del uso prolongado de benzodiazepinas pueden incluir desinhibición , deterioro de la concentración y la memoria, depresión , [20] [21] así como disfunción sexual . [6] [22] Los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas pueden diferir de los efectos adversos observados después de la administración aguda de benzodiazepinas. [23] Un análisis de pacientes con cáncer encontró que aquellos que tomaban tranquilizantes o somníferos tenían una calidad de vida sustancialmente peor en todas las mediciones realizadas, así como un peor cuadro clínico de sintomatología. Se encontró un empeoramiento de síntomas como fatiga , insomnio , dolor , disnea y estreñimiento cuando se comparó con aquellos que no tomaban tranquilizantes ni pastillas para dormir. [24] La mayoría de las personas que interrumpen con éxito la terapia hipnótica después de una disminución gradual y no toman benzodiazepinas durante 6 meses tienen problemas de sueño y ansiedad menos graves, están menos angustiados y tienen una sensación general de mejor salud a los 6 meses de seguimiento. [16] Se ha descubierto que el uso de benzodiazepinas para el tratamiento de la ansiedad conduce a un aumento significativo en los costos de atención médica debido a accidentes y otros efectos adversos asociados con el uso prolongado de benzodiazepinas. [25]
Estado cognitivo
El uso prolongado de benzodiazepinas puede conducir a un deterioro generalizado de la cognición , incluida la atención sostenida, el aprendizaje verbal y la memoria y las habilidades psicomotoras , visuo-motoras y visuo-conceptuales . [26] [27] Se han encontrado cambios transitorios en el cerebro mediante estudios de neuroimagen , pero no se han encontrado anomalías cerebrales en pacientes tratados a largo plazo con benzodiazepinas. [28] Cuando los consumidores de benzodiazepinas suspenden el tratamiento con benzodiazepinas a largo plazo, su función cognitiva mejora en los primeros seis meses, aunque los déficits pueden ser permanentes o tardar más de seis meses en volver a los valores iniciales. [29] En los ancianos, la terapia con benzodiazepinas a largo plazo es un factor de riesgo para amplificar el deterioro cognitivo, [30] aunque la abstinencia gradual se asocia con un mejor estado cognitivo. [31] Un estudio de alprazolam encontró que la administración de alprazolam durante 8 semanas resultó en déficits que eran detectables después de varias semanas, pero no después de 3,5 años. [32]
Efecto sobre el sueño
La arquitectura del sueño puede verse afectada negativamente por la dependencia de las benzodiazepinas. Los posibles efectos adversos sobre el sueño incluyen la inducción o el empeoramiento de los trastornos respiratorios del sueño. Al igual que el alcohol, las benzodiazepinas se usan comúnmente para tratar el insomnio a corto plazo (tanto recetadas como automedicadas), pero empeoran el sueño a largo plazo. Aunque las benzodiazepinas pueden hacer que las personas se duerman, mientras duermen, los medicamentos alteran la arquitectura del sueño, disminuyen el tiempo de sueño, retrasan y disminuyen el sueño REM, aumentan la actividad alfa y beta, disminuyen los complejos K y la actividad delta, y disminuyen el sueño profundo de ondas lentas (es decir, NREM etapas 3 y 4, la parte más reparadora del sueño tanto para la energía como para el estado de ánimo). [33] [34] [35]
Salud física y mental
El uso prolongado de benzodiazepinas puede tener un efecto en el cerebro similar al del alcohol , y también está implicado en depresión , ansiedad , trastorno de estrés postraumático (TEPT), manía, psicosis, trastornos del sueño , disfunción sexual, delirio y trastornos neurocognitivos. trastornos. [36] [37] Sin embargo, un estudio de 2016 no encontró asociación entre el uso a largo plazo y la demencia. [38] Al igual que con el alcohol, se cree que los efectos de las benzodiazepinas sobre la neuroquímica, como la disminución de los niveles de serotonina y norepinefrina , son responsables de sus efectos sobre el estado de ánimo y la ansiedad. [39] [40] [41] [42] [43] [44] Además, las benzodiazepinas pueden causar o empeorar indirectamente otros síntomas psiquiátricos (p. Ej., Estado de ánimo, ansiedad, psicosis, irritabilidad) al empeorar el sueño (es decir, sueño inducido por benzodiazepinas trastorno).
El uso prolongado de benzodiazepinas puede conducir a la creación o exacerbación de condiciones de salud física y mental, que mejoran después de seis o más meses de abstinencia. Después de un período de aproximadamente 3 a 6 meses de abstinencia después de completar un régimen de reducción gradual, se hacen evidentes mejoras notables en el bienestar físico y mental. Por ejemplo, un estudio de usuarios de hipnóticos que se retiraron gradualmente de su medicación hipnótica informó después de seis meses de abstinencia que tenían problemas de ansiedad y sueño menos graves, estaban menos angustiados y tenían una sensación general de mejor salud. Aquellos que continuaron con la medicación hipnótica no mejoraron sus calificaciones de insomnio, ansiedad o salud general. [16] Un estudio encontró que las personas que se habían retirado de las benzodiazepinas mostraron una marcada reducción en el uso de servicios médicos y de salud mental. [45] [se necesita fuente no primaria ]
Aproximadamente la mitad de los pacientes que acuden a los servicios de salud mental por afecciones que incluyen trastornos de ansiedad como el trastorno de pánico o la fobia social pueden ser el resultado de la dependencia del alcohol o las benzodiazepinas. [46] A veces, los trastornos de ansiedad preceden a la dependencia del alcohol o las benzodiazepinas, pero la dependencia del alcohol o las benzodiazepinas a menudo actúa para mantener los trastornos de ansiedad y, a menudo, los empeora progresivamente. [46] [se necesita una fuente no primaria ] Muchas personas que son adictas al alcohol o benzodiazepinas recetadas deciden dejar de fumar cuando se les explica que pueden elegir entre una mala salud mental continua o dejar de fumar y recuperarse de sus síntomas. Se observó que debido a que cada individuo tiene un nivel de sensibilidad individual al alcohol o a las drogas hipnóticas sedantes, lo que una persona puede tolerar sin mala salud hará que otra sufra muy mala salud, y que incluso el consumo moderado en personas sensibles puede causar síndromes de ansiedad de rebote y trastornos del sueño. Una persona que sufre los efectos tóxicos del alcohol o las benzodiazepinas no se beneficiará de otras terapias o medicamentos, ya que no abordan la causa raíz de los síntomas. [46] La recuperación de la dependencia de las benzodiazepinas tiende a llevar mucho más tiempo que la recuperación del alcohol, [46] [47] pero las personas pueden recuperar su buena salud anterior. [46] Una revisión de la literatura sobre los fármacos hipnóticos de benzodiazepina concluyó que estos fármacos causan un riesgo injustificable para el individuo y la salud pública. Los riesgos incluyen dependencia , accidentes y otros efectos adversos. La interrupción gradual de los hipnóticos conduce a una mejor salud sin empeorar el sueño. [48]
Los usuarios diarios de benzodiazepinas también tienen un mayor riesgo de experimentar sintomatología psicótica como delirios y alucinaciones . [49] Un estudio encontró que de 42 pacientes tratados con alprazolam, hasta un tercio de los usuarios a largo plazo del fármaco benzodiazepínico alprazolam ( Xanax ) desarrollan depresión . [41] Los estudios han demostrado que el uso prolongado de benzodiazepinas y los fármacos agonistas del receptor de benzodiazepinas distintos de la benzodiazepina Z se asocian con causar depresión, así como con un riesgo de suicidio notablemente elevado y un riesgo general de mortalidad aumentado . [50] [51]
Un estudio de 50 pacientes que asistieron a una clínica de abstinencia de benzodiazepinas encontró que, después de varios años de uso crónico de benzodiazepinas, una gran parte de los pacientes desarrollaron problemas de salud como agorafobia , síndrome del intestino irritable , parestesias , aumento de la ansiedad y ataques de pánico , que no eran preexistentes. . Los síntomas de salud mental y de salud física inducidos por el uso prolongado de benzodiazepinas mejoraron gradualmente de manera significativa durante un período de un año después de completar una abstinencia lenta. A tres de los 50 pacientes se les había dado erróneamente un diagnóstico preliminar de esclerosis múltiple cuando los síntomas en realidad se debían al uso crónico de benzodiazepinas. Diez de los pacientes habían tomado sobredosis de drogas mientras tomaban benzodiazepinas, a pesar de que solo dos de los pacientes tenían antecedentes de sintomatología depresiva. Después de la abstinencia, ningún paciente tomó más sobredosis después de un año después de la abstinencia. Se planteó la hipótesis de que la causa del deterioro de la salud mental y física en una proporción significativa de pacientes se debía al aumento de la tolerancia cuando surgían síntomas de abstinencia, a pesar de la administración de dosis prescritas estables. [52] Otra teoría es que el uso crónico de benzodiazepinas causa un aumento sutil de la toxicidad, que a su vez conduce a un aumento de la psicopatología en los consumidores de benzodiazepinas a largo plazo. [53]
El uso prolongado de benzodiazepinas puede inducir alteraciones de la percepción y despersonalización en algunas personas, incluso en aquellas que toman una dosis diaria estable, y también puede convertirse en una característica de abstinencia prolongada del síndrome de abstinencia de benzodiazepinas . [54]
Además, el uso crónico de benzodiazepinas es un factor de riesgo de blefaroespasmo . [55] Los síntomas inducidos por fármacos que se asemejan a los efectos similares a los de la abstinencia pueden ocurrir en una dosis fija como resultado del uso prolongado, también documentado con sustancias similares a los barbitúricos , así como con el alcohol y las benzodiazepinas . Esto demuestra que los efectos del uso crónico de fármacos benzodiazepínicos no son únicos, sino que ocurren con otros fármacos hipnóticos sedantes GABAérgicos, es decir, alcohol y barbitúricos. [56]
Sistema inmune
El uso crónico de benzodiazepinas pareció causar trastornos inmunológicos importantes en un estudio de pacientes ambulatorios seleccionados que asistían a un departamento de psicofarmacología. [57] Se ha descubierto que el diazepam y el clonazepam tienen efectos inmunotóxicos duraderos, pero no permanentes, en los fetos de ratas. Sin embargo, se ha encontrado que dosis únicas muy altas de diazepam causan inmunosupresión de por vida en ratas recién nacidas. No se han realizado estudios para evaluar los efectos inmunotóxicos del diazepam en humanos; sin embargo, se ha descubierto que las dosis altas de diazepam prescritas en humanos representan un riesgo importante de neumonía, según un estudio de personas con tétanos. Se ha propuesto que el diazepam puede causar cambios duraderos en los receptores GABA A con alteraciones duraderas resultantes del comportamiento, la función endocrina y la función inmunológica. [58]
Suicidio y autolesión
El uso de benzodiazepinas recetadas se asocia con una mayor tasa de intentos de suicidio y de suicidio consumado . Se sospecha que los efectos prosuicidas de las benzodiazepinas se deben a un trastorno psiquiátrico causado por efectos secundarios o síntomas de abstinencia. [11] Debido a que las benzodiazepinas en general pueden estar asociadas con un mayor riesgo de suicidio, se debe tener cuidado al prescribir, especialmente a pacientes en riesgo. [59] [60] Se encontró que los adolescentes deprimidos que tomaban benzodiazepinas tenían un riesgo mucho mayor de autolesión o suicidio , aunque el tamaño de la muestra fue pequeño. Los efectos de las benzodiazepinas en personas menores de 18 años requieren más investigación. Se requiere precaución adicional al usar benzodiazepinas en adolescentes deprimidos. [61] La dependencia de las benzodiazepinas a menudo resulta en un cuadro clínico cada vez más deteriorado, que incluye un deterioro social que conduce a un trastorno por consumo de alcohol y un trastorno por consumo de sustancias comórbidos . El uso indebido de benzodiazepinas o de otros depresores del SNC aumenta el riesgo de suicidio en los consumidores indebidos de drogas. [62] [63] La benzodiazepina tiene varios riesgos según su función bioquímica y los síntomas asociados con este medicamento, como la exacerbación de la apnea del sueño, la sedación, la supresión de las funciones de autocuidado, la amnesia y la desinhibición, se sugieren como una posible explicación del aumento de la mortalidad. . Los estudios también demuestran que se ha documentado claramente un aumento de la mortalidad asociado con el uso de benzodiazepinas entre los "consumidores indebidos de drogas". [18]
Carcinogenicidad
Ha habido cierta controversia en torno al posible vínculo entre el uso de benzodiazepinas y el desarrollo de cáncer; Los primeros estudios de cohortes en la década de 1980 sugirieron un posible vínculo, pero los estudios de seguimiento de casos y controles no encontraron ningún vínculo entre las benzodiazepinas y el cáncer. En el segundo estudio nacional sobre el cáncer de EE. UU. En 1982, la Sociedad Estadounidense del Cáncer realizó una encuesta a más de 1,1 millones de participantes. Se encontró un riesgo notablemente mayor de cáncer en los usuarios de somníferos, principalmente benzodiazepinas. [64] Quince estudios epidemiológicos han sugerido que el uso de fármacos hipnóticos benzodiazepínicos o no benzodiazepínicos se relaciona con un aumento de la mortalidad , principalmente debido al aumento de las muertes por cáncer . Los cánceres incluían cáncer de cerebro , pulmón , intestino , mama y vejiga , y otras neoplasias . Se ha hipotetizado [ ¿quién? ] que las benzodiazepinas deprimen la función inmunológica y aumentan las infecciones virales y podrían ser la causa o el desencadenante del aumento de la tasa de cáncer. Si bien inicialmente los revisores de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Expresaron su preocupación sobre la aprobación de medicamentos distintos de la benzodiazepina Z debido a preocupaciones sobre el cáncer, finalmente cambiaron de opinión y aprobaron los medicamentos. [65] Un metanálisis de 2017 de múltiples estudios observacionales encontró que el uso de benzodiazepinas está asociado con un mayor riesgo de cáncer. [66]
Evidencia de daño cerebral
En un estudio realizado en 1980 en un grupo de 55 pacientes ingresados consecutivamente que habían participado en el uso no médico de sedantes o hipnóticos exclusivamente, el rendimiento neuropsicológico fue significativamente menor y los signos de deterioro intelectual diagnosticados con mucha más frecuencia que en un grupo de control emparejado tomado de la evaluación general. población. Estos resultados sugirieron una relación entre el uso no médico de sedantes o hipnóticos y el trastorno cerebral. [67]
Una publicación preguntó en 1981 si el lorazepam es más tóxico que el diazepam . [68]
En un estudio de 1984, 20 pacientes que habían tomado benzodiazepinas a largo plazo fueron sometidos a exámenes de tomografía computarizada del cerebro. Algunas exploraciones parecían anormales. La relación ventricular-cerebro media medida por planimetría se incrementó con respecto a los valores medios en un grupo de sujetos de control de la misma edad y sexo, pero fue menor que en un grupo de alcohólicos. No hubo una relación significativa entre las apariencias de la tomografía computarizada y la duración de la terapia con benzodiazepinas. La importancia clínica de los hallazgos no estaba clara. [69]
En 1986, se presumió que el uso crónico de benzodiazepinas puede producir un daño cerebral permanente similar al daño cerebral relacionado con el alcohol . [70]
En 1987, 17 pacientes hospitalizados que usaron dosis altas de benzodiazepinas de forma no médica mostraron anecdóticamente espacios de líquido cefalorraquídeo agrandados con atrofia cerebral asociada . Según se informa, la atrofia cerebral parece ser dependiente de la dosis y los usuarios de dosis bajas tienen menos atrofia que los usuarios de dosis más altas. [71]
Sin embargo, un estudio de TC en 1987 no encontró evidencia de atrofia cerebral en usuarios de benzodiazepinas recetadas. [72]
En 1989, en un estudio de seguimiento de 4 a 6 años de 30 pacientes hospitalizados que usaban benzodiazepinas sin fines médicos, se descubrió que la función neuropsicológica se veía afectada permanentemente en algunas personas por el uso prolongado de dosis altas de benzodiazepinas con fines no médicos. El daño cerebral similar a alcohólico se observó daño cerebral. Las anomalías de la tomografía computarizada mostraron dilatación del sistema ventricular . Sin embargo, a diferencia de las personas que consumen alcohol en exceso, las personas que usan agentes hipnóticos sedantes sin fines médicos no mostraron evidencia de surcos corticales ensanchados . El estudio concluyó que, cuando se diagnostica un trastorno cerebral en personas que usan dosis altas de benzodiazepinas hipnóticas sedantes, a menudo es permanente. [73]
Un estudio de TC en 1993 investigó el daño cerebral en usuarios de benzodiazepinas y no encontró diferencias generales con un grupo de control sano. [74]
Un estudio realizado en 2000 encontró que la terapia con benzodiazepinas a largo plazo no produce anomalías cerebrales. [75]
En 2001, se alegó anecdóticamente que la abstinencia del uso de dosis altas de nitrazepam había causado un shock severo en todo el cerebro con actividad lenta difusa en el EEG en un paciente después de 25 años de uso. Después de la abstinencia, las anomalías en los patrones de ondas cerebrales hipofrontales persistieron más allá del síndrome de abstinencia, lo que sugirió a los autores que el daño cerebral orgánico se produjo por el uso crónico de dosis altas de nitrazepam. [76]
La profesora Heather Ashton , una destacada experta en benzodiazepinas del Instituto de Neurociencia de la Universidad de Newcastle , ha declarado que las benzodiazepinas no causan daños estructurales y aboga por más investigaciones sobre los síntomas duraderos o posiblemente permanentes del uso prolongado de benzodiazepinas a partir de 1996. . [77] se ha indicado que ella cree que la explicación más probable para los síntomas que duran persiste pero lenta resolución cambios funcionales en el GABA a receptor de benzodiazepina nivel. Hasta 2002, hasta donde ella sabe, las tecnologías de exploración cerebral más nuevas y más detalladas, como las exploraciones por PET y las exploraciones por resonancia magnética, nunca se habían utilizado para investigar la cuestión de si las benzodiazepinas causan daño cerebral funcional o estructural. [78]
Una revisión de la investigación realizada en 2018 encontró un posible papel causal entre el uso de benzodiazepinas y un mayor riesgo de demencia, [79] pero la naturaleza exacta de la relación sigue siendo un tema de debate. [80]
Historia
Cuando se introdujeron las benzodiazepinas en 1961, se creía ampliamente que eran medicamentos seguros, pero a medida que pasaban las décadas, se conocía una mayor conciencia de los efectos adversos relacionados con su uso a largo plazo. Se siguieron recomendaciones para pautas médicas más restrictivas. [81] [82] Desde 1980 se han planteado preocupaciones con respecto a los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas. [83] Estas preocupaciones aún no han recibido una respuesta completa. Una revisión en 2006 de la literatura sobre el uso de hipnóticos benzodiazepínicos y no benzodiazepínicos concluyó que se necesita más investigación para evaluar los efectos a largo plazo de los fármacos hipnóticos. [84] La mayoría de los problemas de las benzodiazepinas están relacionados con su uso a largo plazo más que con su uso a corto plazo. [85] Existe una creciente evidencia del daño del uso prolongado de benzodiazepinas, especialmente en dosis más altas. En 2007, el Departamento de Salud recomendó que las personas que tomaban benzodiazepinas a largo plazo fueran monitoreadas al menos cada 3 meses y también recomendó contra la terapia de sustitución a largo plazo en los consumidores indebidos de benzodiazepinas debido a la falta de una base de evidencia para su efectividad y debido a los riesgos de uso a largo plazo. [86] Los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas son muy similares a los efectos a largo plazo del consumo de alcohol (aparte de la toxicidad orgánica) y otros sedantes-hipnóticos. Los efectos de la abstinencia y la dependencia son casi idénticos. Un informe de 1987 del Royal College of Psychiatrists de Gran Bretaña informó que es probable que cualquier beneficio del uso prolongado de benzodiazepinas sea superado con creces por los riesgos del uso prolongado. [87] A pesar de esto, las benzodiazepinas todavía se prescriben ampliamente. Los costos socioeconómicos de la prescripción continua y generalizada de benzodiazepinas son elevados. [88]
Controversia política
En 1980, el Consejo de Investigación Médica (Reino Unido) recomienda que se realicen estudios sobre los efectos del uso a largo plazo de las benzodiacepinas [89] Un 2009 Gobierno Británico investigación parlamentaria recomienda que la investigación sobre los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas deben llevarse a cabo . [90] La opinión del Departamento de Salud es que han hecho todo lo posible para que los médicos sean conscientes de los problemas asociados con el uso prolongado de benzodiazepinas, [91] así como de los peligros de la adicción a las benzodiazepinas. [92]
En 1980, la Agencia Reguladora de productos Medicamento y Asistencia Sanitaria 's Comité para la Seguridad de los Medicamentos emitió una guía que restringe el uso de benzodiazepinas a uso a corto plazo y actualizó y reforzó estas advertencias en 1988. Cuando se le preguntó por Phil Woolas en 1999 si el Departamento de Salud tenía planes para realizar investigaciones sobre los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas, respondió el Departamento, diciendo que no tienen planes de hacerlo, ya que las benzodiazepinas ya están restringidas al uso a corto plazo y controladas por los organismos reguladores. [93] En un debate de la Cámara de los Comunes , Phil Woolas afirmó que había habido un encubrimiento de los problemas asociados con las benzodiazepinas porque son de una escala demasiado grande para que los gobiernos, los organismos reguladores y la industria farmacéutica los manejen. John Hutton respondió que el Departamento de Salud se tomaba los problemas de las benzodiazepinas con extrema seriedad y no estaba escondiendo el problema debajo de la alfombra. [94] En 2010, el Grupo Parlamentario de Todos los Partidos sobre Adicción Involuntaria a Tranquilizantes presentó una denuncia ante la Comisión de Igualdad y Derechos Humanos en virtud de la Ley de Discriminación por Discapacidad de 1995 contra el Departamento de Salud y el Departamento de Trabajo y Pensiones alegando discriminación contra personas con dependencia de medicamentos recetados de benzodiazepinas como resultado de la denegación de servicios de tratamiento especializado, exclusión del tratamiento médico, no reconocimiento del síndrome de abstinencia prolongada de benzodiazepinas , así como denegación de planes de rehabilitación y reincorporación al trabajo. Además, la denuncia de APPGITA alegaba que existe una "prohibición virtual" de la recopilación de información estadística sobre las benzodiazepinas en todos los departamentos gubernamentales, mientras que con otras drogas controladas hay enormes volúmenes de datos estadísticos. La denuncia alega que la discriminación es deliberada, a gran escala y que los departamentos gubernamentales están al tanto de lo que están haciendo. [95]
Reunión del Consejo de Investigación Médica Desclasificada
El Medical Research Council (Reino Unido) celebró una reunión a puerta cerrada entre los principales médicos del Reino Unido y representantes de la industria farmacéutica entre las fechas del 30 de octubre de 1980 y el 3 de abril de 1981. La reunión se clasificó según la Ley de registros públicos de 1958 hasta 2014, pero estuvo disponible en 2005 como resultado de la Ley de Libertad de Información . La reunión se convocó debido a la preocupación de que de 10 a 100 000 personas pudieran ser dependientes; El presidente de la reunión, el profesor Malcolm Lader, revisó más tarde esta estimación para incluir aproximadamente medio millón de miembros del público británico sospechosos de ser dependientes de niveles de dosis terapéuticas de benzodiazepinas, y aproximadamente la mitad de ellos tomaban benzodiazepinas a largo plazo. Se informó que las benzodiazepinas pueden ser el tercer o cuarto problema de drogas más grande en el Reino Unido (el más grande es el alcohol y el tabaco). El presidente de la reunión dio seguimiento después de la reunión con información adicional, que fue enviada a la junta de neurociencia del Consejo de Investigación Médica, lo que generó inquietudes con respecto a las pruebas que mostraron atrofia cortical definitiva en 2 de las 14 personas evaluadas y anomalía límite en otras cinco. En su opinión, debido a la metodología utilizada para evaluar las exploraciones, es probable que las anomalías se subestimen y que las técnicas más refinadas serían más precisas. También se discutieron los hallazgos de que la tolerancia a las benzodiazepinas puede demostrarse inyectando diazepam a usuarios a largo plazo; en sujetos normales, se produce un aumento de la hormona del crecimiento , mientras que en los individuos tolerantes a las benzodiazepinas este efecto se atenúa. También surgieron hallazgos en estudios con animales que mostraron el desarrollo de tolerancia en forma de una reducción del 15 por ciento en la capacidad de unión de las benzodiazepinas después de siete días de administración de dosis altas del fármaco de benzodiazepina agonista parcial flurazepam y una reducción del 50 por ciento en la capacidad de unión después de 30 días. días de una dosis baja de diazepam. Al presidente le preocupaba que los artículos que se publicaran pronto "agitarían todo el asunto" y deseaba poder decir que el Consejo de Investigación Médica "tenía asuntos en consideración si se formularan preguntas en el parlamento". El presidente consideró que "era muy importante, desde el punto de vista político, que el MRC debería estar 'un paso por delante'" y recomendó que los estudios epidemiológicos fueran financiados y llevados a cabo por Roche Pharmaceuticals y una investigación patrocinada por el MRC sobre los efectos bioquímicos del uso a largo plazo de las benzodiazepinas. . La reunión tuvo como objetivo identificar los problemas que podrían surgir, alertar al Departamento de Salud sobre la magnitud del problema e identificar la farmacología y la naturaleza de la dependencia de las benzodiazepinas y el volumen de benzodiazepinas que se prescriben. La Organización Mundial de la Salud también estaba interesada en el problema y se consideró que la reunión demostraría a la OMS que el MRC se estaba tomando el tema en serio. Entre los efectos psicológicos del uso prolongado de benzodiazepinas que se discutieron se encontraba una capacidad reducida para hacer frente al estrés. El Presidente declaró que "los síntomas de abstinencia del valium eran mucho peores que los de muchas otras drogas, incluida, por ejemplo, la heroína". Se afirmó que la probabilidad de abstinencia de las benzodiazepinas se "reducía enormemente" si las benzodiazepinas se prescribían durante más de cuatro meses. Se llegó a la conclusión de que las benzodiazepinas a menudo se recetan de manera inapropiada para una amplia gama de afecciones y situaciones. El Dr. Mason ( DHSS ) y el Dr. Moir ( SHHD ) consideraron que, debido al gran número de personas que usan benzodiazepinas durante largos períodos de tiempo, era importante determinar la eficacia y toxicidad de las benzodiazepinas antes de decidir qué medidas reglamentarias tomar. [89]
La controversia resultó en 2010 cuando los archivos previamente secretos salieron a la luz sobre el hecho de que se advirtió al Consejo de Investigación Médica que las benzodiacepinas recetadas a millones de pacientes parecían causar atrofia cerebral similar al consumo peligroso de alcohol en algunos pacientes y no lograron llevar a cabo más y más estudios rigurosos. The Independent on Sunday informó sobre acusaciones de que "decenas" de los 1,5 millones de miembros del público británico que usan benzodiazepinas a largo plazo tienen síntomas que son consistentes con daño cerebral. Jim Dobbin lo describió como un "gran escándalo" , y los expertos legales y los parlamentarios han pronosticado una demanda colectiva. Una abogada dijo que estaba al tanto del pasado litigio fallido contra las compañías farmacéuticas y de la relevancia que tenían los documentos para ese caso judicial y dijo que era extraño que el MRC mantuviera los documentos "ocultos". [96]
El profesor Lader, que presidió la reunión del MRC, se negó a especular sobre por qué el MRC se negó a apoyar su solicitud de establecer una unidad para investigar más las benzodiazepinas y por qué no establecieron un comité de seguridad especial para investigar estas preocupaciones. El profesor Lader declaró que lamenta no haber sido más proactivo en la búsqueda del problema, afirmando que no quería ser etiquetado como el tipo que impulsaba solo problemas con benzos. El profesor Ashton también presentó propuestas para una investigación financiada con una subvención utilizando resonancia magnética, electroencefalograma y pruebas cognitivas en un ensayo controlado aleatorio para evaluar si las benzodiazepinas causan daño permanente al cerebro, pero de manera similar al profesor Lader fue rechazado por el MRC. [96]
El portavoz de MRC dijo que aceptan las conclusiones de la investigación del profesor Lader y dijo que financian solo la investigación que cumple con los estándares de calidad requeridos de la investigación científica, y afirmó que estaban y siguen siendo receptivos a las solicitudes de investigación en esta área. No se informó ninguna explicación de por qué los documentos fueron sellados por la Ley de Registros Públicos. [96]
Jim Dobbin , quien presidió el Grupo parlamentario de todos los partidos para la adicción involuntaria a los tranquilizantes, declaró que:
Muchas víctimas tienen problemas físicos, cognitivos y psicológicos duraderos incluso después de haberse retirado. Buscamos asesoramiento legal porque creemos que estos documentos son la bomba que han estado esperando. El MRC debe justificar por qué no hubo un seguimiento adecuado de la investigación del profesor Lader, ningún comité de seguridad, ningún estudio, nada para explorar más los resultados. Estamos hablando de un gran escándalo aquí. [96]
El director legal de Acción contra los Accidentes Médicos dijo que se debe realizar una investigación urgente y dijo que, si los resultados de estudios más amplios confirman la investigación del profesor Lader, el gobierno y el MRC podrían enfrentarse a una de las acciones colectivas más grandes por daños y perjuicios que jamás hayan tenido los tribunales. visto, dado el gran número de personas potencialmente afectadas. Las personas que informan síntomas persistentes después de la abstinencia, como dolor neurológico, dolores de cabeza, deterioro cognitivo y pérdida de memoria, no saben si estos síntomas son daños inducidos por fármacos o no debido a la inacción del MRC, se informó. El profesor Lader informó que los resultados de su investigación no sorprendieron a su grupo de investigación dado que ya se sabía que el alcohol podía provocar cambios cerebrales permanentes. [96]
Demanda colectiva
Las benzodiazepinas impulsaron la demanda colectiva más grande contra los fabricantes de medicamentos en el Reino Unido, en la década de 1980 y principios de la de 1990, que involucró a 14,000 pacientes y 1,800 bufetes de abogados que alegaron que los fabricantes sabían del potencial de dependencia, pero ocultaron intencionalmente esta información a los médicos. Al mismo tiempo, 117 médicos generales y 50 autoridades sanitarias fueron demandados por pacientes para recuperar daños por los efectos nocivos de la dependencia y la abstinencia . Esto llevó a algunos médicos a exigir un formulario de consentimiento firmado a sus pacientes y a recomendar que se advirtiera adecuadamente a todos los pacientes de los riesgos de dependencia y abstinencia antes de iniciar el tratamiento con benzodiazepinas. [97] El caso judicial contra los fabricantes de medicamentos nunca llegó a un veredicto; se había retirado la asistencia letrada , lo que provocó el colapso del juicio, y hubo denuncias de que los psiquiatras consultores, los testigos expertos, tenían un conflicto de intereses. Este litigio dio lugar a cambios en la legislación británica , lo que dificultó las demandas colectivas. [98]
Poblaciones especiales
Efectos neonatales
Se ha encontrado que las benzodiazepinas causan malformaciones teratogénicas. [99] La bibliografía sobre la seguridad de las benzodiazepinas en el embarazo es poco clara y controvertida. Las preocupaciones iniciales con respecto a las benzodiazepinas en el embarazo comenzaron con hallazgos alarmantes en animales, pero estos no necesariamente se transmiten a los humanos. Se han encontrado hallazgos contradictorios en bebés expuestos a benzodiazepinas. [100] Un análisis reciente del Registro Médico de Nacimientos de Suecia encontró una asociación con los partos prematuros, el bajo peso al nacer y un riesgo moderado de malformaciones congénitas. Se observó un aumento de la pilorostenosis o atresia del tracto digestivo . Sin embargo, no se demostró un aumento de las hendiduras orofaciales y se concluyó que las benzodiazepinas no son teratógenos importantes. [101]
Los trastornos del neurodesarrollo y los síntomas clínicos se encuentran comúnmente en bebés expuestos a benzodiazepinas en el útero . Los bebés expuestos a las benzodiazepinas tienen un peso bajo al nacer, pero alcanzan a los bebés normales a una edad temprana, pero persisten las circunferencias de la cabeza más pequeñas que se encuentran en los bebés con benzo. Otros efectos adversos de las benzodiazepinas tomadas durante el embarazo son la desviación de los síntomas clínicos y del neurodesarrollo, que incluyen anomalías craneofaciales , retraso en el desarrollo del agarre en pinza, desviaciones en el tono muscular y patrón de movimientos. Las deficiencias motoras en los bebés se impiden hasta 1 año después del nacimiento. Las alteraciones del desarrollo motor grueso tardan 18 meses en volver a la normalidad, pero las alteraciones de la función motora fina persisten. [102] Además de la circunferencia de la cabeza más pequeña que se encuentra en los bebés expuestos a las benzodiazepinas , se presenta retraso mental , déficits funcionales, anomalías conductuales de larga duración y menor inteligencia . [103] [104]
Las benzodiazepinas, como muchos otros fármacos hipnóticos sedantes, provocan muerte celular neuronal apoptótica . Sin embargo, las benzodiazepinas no causan una apoptosis tan severa en el cerebro en desarrollo como lo hace el alcohol. [105] [106] [107] El prenatal toxicidad de las benzodiazepinas es más probable debido a sus efectos sobre los sistemas de neurotransmisores , las membranas celulares y la síntesis de proteínas . [104] Sin embargo, esto es complicado porque los efectos neuropsicológicos o neuropsiquiátricos de las benzodiazepinas, si ocurren, pueden no ser evidentes hasta la niñez tardía o incluso la adolescencia . [108] Una revisión de la literatura encontró que los datos sobre el seguimiento a largo plazo con respecto a los resultados neuroconductuales son muy limitados. [109] Sin embargo, se realizó un estudio que siguió a 550 niños expuestos a las benzodiazepinas, que encontró que, en general, la mayoría de los niños se desarrollaban normalmente. Hubo un subconjunto más pequeño de niños expuestos a las benzodiazepinas que se desarrollaron más lentamente, pero a los cuatro años de edad, la mayoría de este subgrupo de niños se había normalizado. Hubo un pequeño número de niños expuestos a las benzodiazepinas que presentaban anomalías continuas del desarrollo a los 4 años de seguimiento, pero no fue posible concluir si estos déficits eran el resultado de las benzodiazepinas o si los factores sociales y ambientales explicaban los déficits continuos. [110]
Las preocupaciones sobre si las benzodiazepinas durante el embarazo causan malformaciones importantes, en particular el paladar hendido, se han debatido acaloradamente en la literatura. Un metanálisis de los datos de los estudios de cohortes no encontró ningún vínculo, pero el metanálisis de los estudios de casos y controles sí encontró un aumento significativo en las malformaciones importantes. (Sin embargo, los estudios de cohortes fueron homogéneos y los estudios de casos y controles heterogéneos, lo que redujo la solidez de los resultados de casos y controles). También ha habido varios informes que sugieren que las benzodiazepinas tienen el potencial de causar un síndrome similar al síndrome de alcoholismo fetal , pero esto ha sido cuestionado por varios estudios. Como resultado de hallazgos contradictorios, el uso de benzodiazepinas durante el embarazo es controvertido. La mejor evidencia disponible sugiere que las benzodiazepinas no son una causa importante de defectos congénitos , es decir, malformaciones importantes o labio leporino o paladar hendido . [111]
Anciano
Puede producirse una toxicidad significativa de las benzodiazepinas en los ancianos como resultado del uso prolongado. [112] Las benzodiazepinas , junto con los antihipertensivos y los fármacos que afectan al sistema colinérgico, son la causa más común de demencia inducida por fármacos que afecta a más del 10 por ciento de los pacientes que acuden a las clínicas de la memoria. [113] [114] El uso prolongado de benzodiazepinas en ancianos puede provocar un síndrome farmacológico con síntomas que incluyen somnolencia , ataxia , fatiga, confusión , debilidad , mareos , vértigo , síncope , demencia reversible , depresión , deterioro del intelecto, psicomotor y disfunción sexual , agitación , alucinaciones auditivas y visuales , ideación paranoide , pánico , delirio , despersonalización , sonambulismo , agresividad , hipotensión ortostática e insomnio . También puede ocurrir el agotamiento de ciertos neurotransmisores y niveles de cortisol y alteraciones en la función inmunológica y marcadores biológicos. [115] Se ha descubierto que las personas de edad avanzada que han consumido benzodiazepinas durante mucho tiempo tienen una mayor incidencia de confusión posoperatoria. [116] Las benzodiazepinas se han asociado con un mayor balanceo corporal en los ancianos, lo que potencialmente puede provocar accidentes fatales, incluidas caídas. La interrupción de las benzodiazepinas conduce a una mejora en el equilibrio del cuerpo y también conduce a mejoras en las funciones cognitivas en los usuarios de hipnóticos benzodiazepínicos de edad avanzada sin empeoramiento del insomnio. [117]
Una revisión de la evidencia ha encontrado que, si bien el uso prolongado de benzodiazepinas deteriora la memoria, su asociación con causar demencia no está clara y requiere más investigación. [118] Un estudio más reciente encontró que las benzodiazepinas están asociadas con un mayor riesgo de demencia y se recomienda evitar las benzodiazepinas en los ancianos. [119] Sin embargo, un estudio posterior no encontró un aumento en la demencia asociada con el uso prolongado de benzodiazepinas. [38]
Ver también
- Efectos a largo plazo del consumo de alcohol
- Síndrome de abstinencia de benzodiazepinas
- Dependencia de benzodiazepinas
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