La lisil oxidasa ( LOX ), también conocida como proteína-lisina 6-oxidasa , es una enzima que, en los seres humanos, está codificada por el gen LOX . [5] [6] Cataliza la conversión de moléculas de lisina en aldehídos altamente reactivos que forman enlaces cruzados en proteínas de la matriz extracelular . Su inhibición puede causar osteolatirismo , pero, al mismo tiempo, su regulación positiva por parte de las células tumorales puede promover la metástasis del tumor existente, haciendo que se vuelva maligno y canceroso..
SALMÓN AHUMADO |
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Identificadores |
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Alias | LOX , entrez: 4015, lisil oxidasa, AAT10 |
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Identificaciones externas | OMIM : 153455 MGI : 96817 HomoloGene : 1741 GeneCards : LOX |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 5 (humano) [1] |
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| Banda | 5q23.1 | Comienzo | 122.063.195 pb [1] |
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Final | 122.078.413 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 18 (ratón) [2] |
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| Banda | 18 D1 | 18 28,22 cm | Comienzo | 52,516,067 pb [2] |
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Final | 52.529.867 pb [2] |
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Patrón de expresión de ARN |
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| Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad oxidorreductasa, que actúa sobre el grupo CH-NH2 de los donantes, el oxígeno como aceptor • unión de iones metálicos • GO: proteína de unión a 0.001.948 • actividad oxidorreductasa • ion de cobre de unión • actividad 6-oxidasa proteína-lisina
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Componente celular | • colágeno trímero • núcleo • región extracelular • espacio extracelular • GO: 0005578 matriz extracelular
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Proceso biológico | • colágeno fibril organización • el desarrollo pulmonar • respuesta a la hormona esteroide • cicatrización de heridas • aorta desarrollo • el desarrollo del corazón • proceso de modificación de la proteína celular • desarrollo de vasos sanguíneos • respuesta a la hormona • fibra elástica de montaje • respuesta a drogas • vaso sanguíneo morfogénesis • peptidil-lisina oxidación • diferenciación de osteoblastos • regulación de la fosforilación de proteínas • regulación de la expresión génica • regulación del desarrollo del tejido muscular estriado • regulación de la vía de señalización del receptor beta del factor de crecimiento transformante • organización de la matriz extracelular • mineralización ósea • vía de señalización beta del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas • desarrollo de la aorta ascendente • desarrollo de la aorta descendente • regulación del proceso apoptótico • señalización de la proteína quinasa B • regulación de la diferenciación de megacariocitos • homeostasis celular de las células musculares • quimiotaxis celular • desarrollo del tejido conectivo • respuesta celular a la sustancia orgánica • proceso biosintético del ADN • regulación de la unión al receptor • regulación del desarrollo óseo • respuesta celular a la quimiocina • regulación de la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas-beta
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_002317 NM_001178102 NM_001317073 |
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NM_010728 NM_001286181 NM_001286182 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_001171573 NP_001304002 NP_002308 |
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NP_001273110 NP_001273111 NP_034858 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 5: 122,06 - 122,08 Mb | Crónicas 18: 52,52 - 52,53 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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En la cepa de levadura Pichia pastoris , la lisil oxidasa constituye una estructura homodimérica . Cada monómero consta de un sitio activo que incluye un átomo de Cu (II) coordinado con tres residuos de histidina , así como 2,4,5-trihidroxifenalanina quinona (TPQ), un cofactor crucial . [7]
En los seres humanos, el gen LOX se encuentra en el cromosoma 5 q23.3-31.2. La secuencia de ADN codifica un polipéptido de 417 aminoácidos, los primeros 21 residuos de los cuales constituyen un péptido señal, [6] con un peso de aproximadamente 32 kDa. [8] El carboxiterminus contiene el ion cobre (II) activo, lisina, tirosina y residuos de cisteína que comprenden el sitio catalíticamente activo. [9] La estructura tridimensional de la lisil oxidasa humana aún no se ha resuelto. [10]
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Mecanismo lox |
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1.4.3.13 |
99676-44-5 |
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Vista IntEnz |
Entrada BRENDA |
NiceZyme vista |
Entrada KEGG |
camino metabólico |
perfil |
RCSB PDB PDBe PDBsum |
AmiGO / QuickGO |
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artículos | artículos | proteinas |
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El mecanismo de la lisil oxidasa se produce mediante la modificación del grupo ε-amino de una cadena lateral de lisina . [8] La enzima entra en la categoría de las aminas oxidasas de cobre que contienen quinonas , y la reacción depende en gran medida del cofactor lisil tirosilquinona (LTQ). El cofactor LTQ es único entre las quinonas debido a su estructura orto / benzoquinona y carga neutra bajo pH fisiológico. Esto puede contrastarse con el quinocofactor ubicuo similar TPQ, que existe como una estructura cargada negativamente en condiciones fisiológicas e incluye funcionalidad de resonancia orto / paracarbonilo. [11]
LTQ es crucial en la conversión catalizada por LOX de residuos de lisina en α-aminoadipídicos-δ-semialdehídos, generalmente denominados alisinas . [12] En la oxidación de lisina, la ε-amina se convierte primero en una base de Schiff mediante la reacción con LTQ. Mientras que LTQ todavía está unida al sustrato, la eliminación limitante del ε-protón produce un intermedio de imina. La hidrólisis posterior de la imina conduce a la liberación del producto aldehído, alisina. El oxígeno molecular y el ión de cobre se utilizan para reoxidar el cofactor y producir otra imina, produciendo peróxido de hidrógeno como subproducto. La hidrólisis adicional libera amoníaco y el cofactor original, completando el ciclo catalítico. [13]
La lisil oxidasa es una enzima extracelular dependiente de cobre que cataliza la formación de aldehídos a partir de residuos de lisina en precursores de colágeno y elastina . [14] [15] Estos aldehídos son altamente reactivos y experimentan reacciones químicas espontáneas con otros residuos de aldehídos derivados de lisil oxidasa, o con residuos de lisina no modificados. Esto da como resultado la reticulación del colágeno y la elastina, que es esencial para la estabilización de las fibrillas de colágeno y para la integridad y elasticidad de la elastina madura. [5]
Los enlaces cruzados complejos se forman en el colágeno ( piridinolinas derivadas de tres residuos de lisina) y en elastina ( desmosinas derivadas de cuatro residuos de lisina) que difieren en estructura. [dieciséis]
La importancia de la reticulación derivada de lisil oxidasa se estableció a partir de estudios en animales en los que la lisil oxidasa fue inhibida por la deficiencia nutricional de cobre o por la suplementación de dietas con β-aminopropionitrilo (BAPN), un inhibidor de la lisil oxidasa. [17] Esto resultó en latirismo , caracterizado por una pobre formación y fuerza ósea, piel hiperextensible, ligamentos débiles y una mayor incidencia de aneurismas aórticos . Estas anomalías se correlacionaron bien con la disminución de la reticulación de colágeno y elastina. [18]
Desde el punto de vista del desarrollo, los niveles reducidos de lisil oxidasa se han relacionado con la enfermedad de Menkes y el síndrome del cuerno occipital , dos trastornos recesivos ligados al cromosoma X que se caracterizan por una mutación en un gen para el transporte de cobre. Por lo tanto, la LOX no solo es crucial para el desarrollo cardiovascular, se cree que juega un papel importante en el desarrollo del tejido conectivo y también puede ser importante en la función neurológica. [19]
La lisil oxidasa también ha demostrado ser crucial para el desarrollo del sistema respiratorio y la piel, ya que el colágeno y la elastina representan el 50-60% de la composición del pulmón y el 75% de la piel. En los modelos de doble knockout de LOX ( Lox - / - ), la función de LOX se redujo hasta en un 80% y el fenotipo de los pulmones se asemeja al de los pacientes humanos con enfisema y vías respiratorias distales dilatadas. [19]
Finalmente, la lisil oxidasa juega un papel crucial en el paso de compromiso de la formación de adipocitos , o células grasas, a partir de células madre pluripotentes durante el desarrollo. Su ausencia puede conducir a defectos en la superfamilia de proteínas del factor de crecimiento transformante beta , que controlan el crecimiento y la diferenciación celular . [20]
La expresión de LOX está regulada por factores inducibles por hipoxia (HIF) y, por lo tanto, la expresión de LOX a menudo se regula al alza en tumores hipóxicos de mama y de cabeza y cuello. Los pacientes con tumores que expresan LOX alto tienen una supervivencia general deficiente. Además, se ha demostrado que la inhibición de LOX elimina las metástasis en ratones. La LOX secretada es responsable de las propiedades invasivas de las células cancerosas hipóxicas a través de la actividad quinasa de adhesión focal y la adhesión de célula a matriz. Es posible que se requiera LOX para crear un nicho que permita el crecimiento metastásico y, por lo tanto, puede ser necesario para la metástasis inducida por hipoxia. [21] De hecho, investigaciones recientes han demostrado que la sobreexpresión de LOX es crucial para promover el crecimiento tumoral y la metástasis en varios cánceres, incluido el cáncer de mama, [22] el cáncer de pulmón de células no pequeñas [23] y el cáncer colorrectal. [24]
La expresión de LOX también se detectó en megacariocitos o células de la médula ósea responsables de la producción de plaquetas. Los datos derivados de un modelo de ratón de mielofibrosis implicaron a LOX en la fibrosis de la médula ósea.
En un modelo de roedor de cáncer de mama, una molécula pequeña o inhibidores de anticuerpos de LOX abolieron la metástasis. [25] La LOX secretada por las células de tumor de mama hipóxicas entrecruza el colágeno en la membrana basal y es esencial para el reclutamiento de células mieloides CD11b + . Las células CD11b +, a su vez, se adhieren al colágeno reticulado y producen metaloproteinasa-2 de matriz , que escinde el colágeno, aumentando la invasión de las células tumorales metastatizantes. Por el contrario, la inhibición de LOX previene el reclutamiento de células CD11b + y el crecimiento metastásico. [26]
En las células que carecen de receptores de TGF-β, una deficiencia que es característica del cáncer de pulmón , la lisil oxidasa se encuentra en altas concentraciones. La inmunotinción de LOX ha revelado que una alta expresión de LOX está asociada con un alto grado de invasión de carcinoma en muestras obtenidas de adenocarcinomas de pulmón extirpados quirúrgicamente . Además, la expresión de LOX es un indicador de supervivencia a 5 años en pacientes, con un 71% de probabilidad de supervivencia para pacientes con niveles bajos de LOX, en comparación con el 43% para pacientes con niveles altos de LOX. Por tanto, la regulación positiva de la lisil oxidasa es un predictor de mal pronóstico en pacientes con adenocarcinoma en estadio temprano. [27]
La lisil oxidasa se ha implicado recientemente en la angiogénesis tumoral o en la formación de vasos sanguíneos , tanto in vivo como in vitro . Se demostró que la LOX subcutánea derivada de tumores aumenta la expresión y secreción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que luego promueve la angiogénesis mediante la fosforilación de la proteína quinasa B , o Akt, a través del receptor β del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGFRB ). Los altos niveles de LOX se asociaron con una alta densidad de vasos sanguíneos en las muestras de pacientes. Los inhibidores de LOX clínicamente relevantes pueden ayudar a retrasar la progresión del cáncer al regular a la baja los factores de crecimiento cruciales que promueven la progresión del tumor sólido. [28]
Por tanto, los inhibidores de la enzima LOX pueden ser útiles para prevenir la angiogénesis, la progresión tumoral y la metástasis, así como para tratar otras enfermedades fibróticas que implican la remodelación de la matriz extracelular , incluidas las enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares. [29]