MECP2 ( proteína de unión a metil CpG 2 ) es un gen [5] que codifica la proteína MECP2. [6] MECP2 parece ser esencial para el funcionamiento normal de las células nerviosas . La proteína parece ser particularmente importante para las células nerviosas maduras, donde está presente en niveles elevados. Es probable que la proteína MECP2 esté involucrada en apagar ("reprimir" o " silenciar ") varios otros genes. Esto evita que los genes produzcan proteínas cuando no son necesarias. Un trabajo reciente ha demostrado que MECP2 también puede activar otros genes. [7] El gen MECP2 se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma X en la banda 28 ("Xq28"), desdeel par de bases 152,808,110 al par de bases 152,878,611.
MECP2 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | MECP2 , AUTSX3, MRX16, MRX79, MRXS13, MRXSL, PPMX, RS, RTS, RTT, proteína de unión a metil-CpG 2 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 300005 MGI : 99918 HomoloGene : 3657 GeneCards : MECP2 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Cr X: 154,02 - 154,14 Mb | Cr X: 74,03 - 74,14 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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MECP2 es un importante lector de metilación del ADN. Su dominio de unión a metil-CpG (MBD) reconoce y une regiones de 5-mC . MECP2 es ligada al cromosoma X y sujeto a X inactivación . Las mutaciones del gen MECP2 son la causa de la mayoría de los casos de síndrome de Rett , un trastorno del desarrollo neurológico progresivo y una de las causas más comunes de discapacidad cognitiva en las mujeres. [8]
Función
La proteína MECP2 se encuentra en todas las células del cuerpo, incluido el cerebro , y actúa como represor y activador de la transcripción, según el contexto. Sin embargo, la idea de que MECP2 funciona como activador es relativamente nueva y sigue siendo controvertida. [9] En el cerebro, se encuentra en altas concentraciones en las neuronas y se asocia con la maduración del sistema nervioso central (SNC) y en la formación de contactos sinápticos . [10]
Mecanismo de acción
La proteína MeCP2 se une a formas de ADN que se han metilado . La proteína MeCP2 luego interactúa con otras proteínas para formar un complejo que apaga el gen. MeCP2 prefiere unirse a sitios en el genoma con una alteración química hecha a una citosina (C) cuando ocurre en una secuencia de ADN particular, " CpG ". Esta es una forma de metilación del ADN . Muchos genes tienen islas CpG , que con frecuencia ocurren cerca del comienzo del gen. MECP2 no se une a estas islas en la mayoría de los casos, ya que no están metiladas. La expresión de algunos genes puede regularse mediante la metilación de su isla CpG, y MECP2 puede desempeñar un papel en un subconjunto de estos. Los investigadores aún no han determinado qué genes son el objetivo de la proteína MeCP2, pero estos genes probablemente sean importantes para el funcionamiento normal del sistema nervioso central. Sin embargo, el primer mapeo a gran escala de los sitios de unión de MECP2 en neuronas encontró que solo el 6% de los sitios de unión están en islas CpG, y que el 63% de los promotores unidos a MECP2 se expresan activamente y solo el 6% están altamente metilados, lo que indica que La función principal de MECP2 es algo más que silenciar los promotores metilados. [11]
Una vez unido, MeCP2 condensará la estructura de la cromatina , formará un complejo con histonas desacetilasas (HDAC) o bloqueará directamente los factores de transcripción . Estudios más recientes han demostrado que MeCP2 también puede funcionar como un activador transcripcional, mediante el reclutamiento del factor de transcripción CREB1 . Este fue un hallazgo inesperado que sugiere que MeCP2 es un regulador transcripcional clave con funciones potencialmente duales en la expresión génica. De hecho, la mayoría de los genes regulados por MeCP2 parecen activarse en lugar de reprimirse. [12] Sin embargo, sigue siendo controvertido si MeCP2 regula estos genes directamente o si estos cambios son de naturaleza secundaria. [9] Otros estudios han demostrado que MeCP2 puede unirse directamente al ADN no metilado en algunos casos. [13] MeCP2 se ha implicado en la regulación de genes y loci impresos que incluyen UBE3A y DLX5 . [14]
La expresión reducida de MECP2 en las células madre neurales Mecp2 +/- provoca un aumento de la senescencia , deterioro de la capacidad proliferativa y acumulación de daños en el ADN no reparado . [15] Después del tratamiento de las células Mecp2 +/- con cualquiera de los tres agentes que dañan el ADN diferentes, las células acumularon más daños en el ADN y eran más propensas a la muerte celular que las células de control. [15] Se concluyó que la expresión reducida de MECP2 causa una capacidad reducida para reparar el ADN y esto probablemente contribuye al deterioro neurológico. [15]
Estructura
MECP2 es parte de una familia de proteínas de dominio de unión a metil-CpG (MBD), pero posee sus propias diferencias únicas que ayudan a diferenciarse del grupo. Tiene dos dominios funcionales:
- un dominio de unión a metil- citosina (MBD) compuesto por 85 aminoácidos ; y
- un dominio de represión transcripcional (TRD) compuesto por 104 aminoácidos
El dominio MBD forma una cuña y se une a los sitios CpG metilados en las cadenas de ADN. La región TRD luego reacciona con SIN3A para reclutar histonas desacetilasas (HDAC). [16] También se encuentran secuencias repetitivas inusuales en el extremo carboxilo terminal. Esta región está estrechamente relacionada con la familia de cabezas de horquilla, a nivel de aminoácidos. [17]
Papel en la enfermedad
El papel de MECP2 en la enfermedad se asocia principalmente con una pérdida de función (expresión insuficiente) del gen MECP2 como en el síndrome de Rett o con una ganancia de función (expresión excesiva) como en el síndrome de duplicación MECP2 . Muchas mutaciones se han asociado con la pérdida de expresión del gen MECP2 y se han identificado en pacientes con síndrome de Rett. Estas mutaciones incluyen cambios en pares de bases de ADN ( SNP ), inserciones o deleciones de ADN en el gen MECP2 y cambios que afectan la forma en que la información del gen se procesa en una proteína ( empalme de ARN ). Las mutaciones en el gen alteran la estructura de la proteína MeCP2 o conducen a cantidades reducidas de la proteína. Como resultado, la proteína no puede unirse al ADN o activar o desactivar otros genes. Los genes que normalmente son reprimidos por MeCP2 permanecen activos cuando sus productos no son necesarios. Otros genes que normalmente son activados por MeCP2 permanecen inactivos, lo que conduce a una falta de producto génico. Este defecto probablemente interrumpe el funcionamiento normal de las células nerviosas, dando lugar a los signos y síntomas del síndrome de Rett.
El síndrome de Rett se encuentra principalmente en niñas con una prevalencia de alrededor de 1 de cada 10,000. Los pacientes nacen con signos muy difíciles de encontrar de un trastorno, pero después de aproximadamente seis meses a un año y medio, las capacidades de la función motora y del habla comienzan a disminuir. A esto le siguen convulsiones , retraso del crecimiento y deterioro cognitivo y motor. [18] El locus MECP2 está ligado al X y los alelos que causan la enfermedad son dominantes . Debido a su prevalencia en mujeres, se ha relacionado con la letalidad masculina, o con una transmisión predominante con el cromosoma X paterno; sin embargo, en casos raros, algunos hombres también pueden verse afectados por el síndrome de Rett. [19] Los hombres con duplicaciones de genes de MECP-2 en el locus Xq28 también tienen riesgo de infecciones recurrentes y meningitis en la infancia.
También se han identificado mutaciones en el gen MECP2 en personas con varios otros trastornos que afectan el sistema nervioso central. Por ejemplo, las mutaciones de MECP2 están asociadas con algunos casos de retraso mental ligado al cromosoma X de moderado a grave. También se han encontrado mutaciones en el gen en hombres con disfunción cerebral severa ( encefalopatía neonatal ) que viven solo hasta la primera infancia. Además, varias personas con características tanto del síndrome de Rett como del síndrome de Angelman (una afección caracterizada por retraso mental, problemas con el movimiento y risa y excitabilidad inapropiadas) tienen mutaciones en el gen MECP2. Por último, se han informado mutaciones de MECP2 o cambios en la actividad del gen en algunos casos de autismo (un trastorno del desarrollo que afecta la comunicación y la interacción social). [20]
Estudios más recientes informaron polimorfismos genéticos en los genes MeCP2 en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES). [21] El LES es una enfermedad autoinmune sistémica que puede afectar a múltiples órganos. Hasta ahora se han informado polimorfismos de MeCP2 en pacientes con lupus de origen europeo y asiático.
Se ha identificado que la pérdida genética de MECP2 cambia las propiedades de las células en el locus ceruleus, la fuente exclusiva de inervación noradrenérgica de la corteza cerebral y el hipocampo . [22]
Los investigadores han concluido que "debido a que estas neuronas son una fuente fundamental de noradrenalina en todo el tronco encefálico y el prosencéfalo y participan en la regulación de diversas funciones interrumpidas en el síndrome de Rett, como la respiración y la cognición, planteamos la hipótesis de que el locus ceruleus es un sitio crítico en cuya pérdida de MECP2 da como resultado una disfunción del SNC ". [22]
Mapa de ruta interactivo
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Interacciones
Se ha demostrado que MECP2 interactúa con la proteína SKI [23] y el correpresor 1 del receptor nuclear . [23] En las células neuronales, se cree que el ARNm de MECP2 interactúa con miR-132 , que silencia la expresión de la proteína. Esto forma parte de un mecanismo homeostático que podría regular los niveles de MECP2 en el cerebro. [24]
MeCP2 y hormonas
MeCP2 en el cerebro de rata en desarrollo regula el desarrollo social importante de una manera sexualmente dimórfica. Los niveles de MeCP2 son diferentes entre machos y hembras en el cerebro de rata en desarrollo 24 horas después del nacimiento dentro de la amígdala y el hipotálamo , pero esta diferencia ya no se observa 10 días después del nacimiento. Específicamente, los machos expresan menos MeCP2 que las hembras, [25] y esto se alinea con el período de tiempo sensible a los esteroides del cerebro de la rata neonatal. Las reducciones en MeCP2 con ARN interferente pequeño (ARNip) durante los primeros días de vida reducen los niveles masculinos de comportamiento de juego social juvenil a los niveles típicos femeninos, pero no afectan el comportamiento de juego juvenil femenino. [26]
MeCP2 es importante para organizar los comportamientos relacionados con las hormonas y las diferencias sexuales en la amígdala de la rata en desarrollo. MeCP2 parece regular la producción de arginina vasopresina (AVP) y receptor de andrógenos (AR) en ratas macho, pero no en hembras. Se sabe que la vasopresina regula muchos comportamientos sociales, incluido el vínculo de pareja [27] y el reconocimiento social. [28] Mientras que las ratas macho típicamente tienen niveles más altos de vasopresina en la amígdala, [29] La reducción de MeCP2 durante los primeros 3 días de vida provoca una reducción duradera de vasopresina a los niveles típicos de las hembras en esta región del cerebro que duró hasta la edad adulta. Las ratas macho con niveles reducidos de MeCP2 también muestran una reducción significativa de AR dos semanas después de la infusión, pero este efecto desaparece en la edad adulta. [30]
Estrés en la vida temprana
MeCP2 monitorea la respuesta al estrés en la vida temprana. El estrés en la vida temprana se correlaciona con la hiperfosforilación de la proteína MeCP2 en el núcleo paraventricular del hipotálamo. [31] Esto, por lo tanto, causa una ocupación reducida de MeCP2 en la región promotora del gen AVP y, por lo tanto, niveles elevados de AVP. La vasopresina es una hormona principal involucrada en el eje hipotalámico-pituitario-adrenal, la conectividad en el cerebro que regula el procesamiento y la reacción al estrés. La disminución del funcionamiento de la proteína MeCP2 regula al alza la respuesta al estrés neuronal.
Referencias
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enlaces externos
- Fundación Internacional del Síndrome de Rett
- Rett UK Support and Research Charity
- Fideicomiso de investigación del síndrome de Rett
- Ensembl Gen ref Proteína ref
- GeneCard
- RettBASE: Base de datos de variaciones de IRSA MECP2
- Entrada de GeneReview / NIH / UW sobre trastornos relacionados con MECP2
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de duplicación MECP2
- Sitio del Reino Unido para familias afectadas por MECP2.
- Sitio para familias afectadas por MECP2.
- Sitio officiel français sur la duplication MeCP2