Las principales proteínas urinarias ( Mups ), también conocidas como α 2 u-globulinas , son una subfamilia de proteínas que se encuentran en abundancia en la orina y otras secreciones de muchos animales. Los Mups proporcionan una pequeña variedad de información de identificación sobre el animal donante, cuando son detectados por el órgano vomeronasal del animal receptor. Pertenecen a una familia más amplia de proteínas conocidas como lipocalinas . Los Mups están codificados por un grupo de genes., ubicados uno al lado del otro en un solo tramo de ADN, que varía mucho en número entre especies: desde al menos 21 genes funcionales en ratones a ninguno en humanos. Las proteínas Mup forman una forma de guante característica , que abarca un bolsillo de unión al ligando que aloja pequeñas sustancias químicas orgánicas específicas.
Las proteínas urinarias se informaron por primera vez en roedores en 1932, durante los estudios de Thomas Addis sobre la causa de la proteinuria . Son potentes alérgenos humanos y son en gran parte responsables de una serie de alergias a los animales , incluidos los gatos, los caballos y los roedores. Se desconoce su función endógena dentro de un animal, pero puede implicar la regulación del gasto energético. Sin embargo, como proteínas secretadas, desempeñan múltiples funciones en la comunicación química entre animales, funcionando como transportadores de feromonas y estabilizadores en roedores y cerdos. Los Mups también pueden actuar como feromonas proteicas. Se ha demostrado que promueven la agresión en ratones machos, y una proteína Mup específica que se encuentra en la orina de los ratones machos es sexualmente atractiva para las hembras. Los Mups también pueden funcionar como señales entre diferentes especies : los ratones muestran una respuesta instintiva de miedo ante la detección de Mups derivados de depredadores como gatos y ratas.
Descubrimiento
Los seres humanos que gozan de buena salud excretan orina en gran parte libre de proteínas. Por tanto, desde 1827 médicos y científicos se han interesado por la proteinuria , el exceso de proteína en la orina humana, como indicador de enfermedad renal . [notas 1] [2] Para comprender mejor la etiología de la proteinuria, algunos científicos intentaron estudiar el fenómeno en animales de laboratorio . [3] Entre 1932 y 1933, varios científicos, incluido Thomas Addis , informaron de forma independiente el sorprendente hallazgo de que algunos roedores sanos tienen proteínas en la orina. [4] [5] [6] Sin embargo, no fue hasta la década de 1960 que las principales proteínas urinarias de ratones y ratas se describieron por primera vez en detalle. [7] [8] Se encontró que las proteínas se producen principalmente en el hígado de los hombres y se secretan a través de los riñones a la orina en grandes cantidades (miligramos por día). [7] [8] [9]
Desde que fueron nombradas, se ha descubierto que las proteínas se expresan de manera diferencial en otras glándulas que secretan productos directamente al ambiente externo. Estos incluyen glándulas lagrimales , parótidas , submaxilares , sublinguales , prepuciales y mamarias . [10] [11] [12] En algunas especies, como los gatos y los cerdos, parece que los Mups no se expresan en la orina y se encuentran principalmente en la saliva. [13] [14] A veces, el término Mups urinarios (uMups) se utiliza para distinguir los Mups expresados en la orina de los que se encuentran en otros tejidos. [15]
Genes mup
Entre 1979 y 1981, se estimó que las Mups están codificadas por una familia de genes de entre 15 y 35 genes y pseudogenes en el ratón y por unos 20 genes en la rata. [16] [17] [18] En 2008, se determinó un número más preciso de genes Mup en una variedad de especies mediante el análisis de la secuencia de ADN de genomas completos . [1] [19]
Roedores
El genoma de referencia del ratón tiene al menos 21 genes Mup distintos (con marcos de lectura abiertos ) y otros 21 pseudogenes Mup (con marcos de lectura interrumpidos por una mutación sin sentido o una duplicación genética incompleta ). Todos están agrupados, dispuestos uno al lado del otro a través de 1,92 megabases de ADN en el cromosoma 4. Los 21 genes funcionales se han dividido en dos subclases en función de la similitud de posición y secuencia: 6 Mups de clase A periféricos y 15 Mup de clase B centrales . [1] [20] El grupo central de genes Mup Clase B se formó a través de una serie de duplicaciones secuenciales de uno de los Mup Clase A. Como todos los genes de la clase B son casi idénticos entre sí, los investigadores han concluido que estas duplicaciones se produjeron muy recientemente en la evolución del ratón. De hecho, la estructura repetitiva de estos genes centrales Mup significa que es probable que sean inestables y pueden variar en número entre ratones salvajes. [20] Los Mups de Clase A son más diferentes entre sí y, por lo tanto, es probable que sean genes más antiguos y más estables, pero se desconocen las diferencias funcionales, si las hay, de las clases. [1] La similitud entre los genes hace que la región sea difícil de estudiar utilizando la tecnología actual de secuenciación de ADN . En consecuencia, el grupo de genes Mup es una de las pocas partes de la secuencia del genoma completo del ratón con brechas restantes, y es posible que otros genes permanezcan sin descubrir. [1] [20]
La orina de rata también contiene proteínas urinarias homólogas ; aunque originalmente se les dio un nombre diferente, α2 u - globulinas , [8] [9] desde entonces se conocen como Mups de rata. [21] [22] Las ratas tienen 9 genes Mup distintos y otros 13 pseudogenes agrupados en 1,1 megabases de ADN en el cromosoma 5. Al igual que en los ratones, el grupo está formado por múltiples duplicaciones. Sin embargo, esto ocurrió independientemente de las duplicaciones en ratones, lo que significa que ambas especies de roedores expandieron sus familias de genes Mup por separado, pero en paralelo . [1] [23]
No roedores
La mayoría de los demás mamíferos estudiados, incluidos el cerdo, la vaca, el gato, el perro, el bushbaby, el macaco, el chimpancé y el orangután, tienen un solo gen Mup. Algunos, sin embargo, tienen un número ampliado: los caballos tienen tres genes Mup y los lémures ratón grises tienen al menos dos. Los insectos, peces, anfibios, aves y marsupiales parecen haber alterado la sintenia en la posición cromosómica del grupo de genes Mup, lo que sugiere que la familia de genes puede ser específica de los mamíferos placentarios. [1] Los humanos son los únicos mamíferos placentarios que no tienen genes Mup activos; en cambio, tienen un solo pseudogén Mup que contiene una mutación que causa un empalme incorrecto , lo que lo vuelve disfuncional. [1]
Función
Proteínas de transporte
Las Mups son miembros de una gran familia de proteínas de bajo peso molecular (~ 19 kDa ) conocidas como lipocalinas . [25] Tienen una estructura característica de ocho láminas beta dispuestas en un barril beta antiparalelo abierto en una cara, con hélices alfa en ambos extremos. [25] En consecuencia, forman una forma de guante característica, que abarca un bolsillo en forma de taza que une pequeños químicos orgánicos con alta afinidad. [1] [26] Varios de estos ligandos se unen a Mups de ratón, incluido el 2-sec-butil-4,5- dihidrotiazol (abreviado como SBT o DHT), 6-hidroxi-6-metil-3- heptanona (HMH ) y 2,3 dihidro-exo-brevicomina (DHB). [27] [28] [29] Todos estos son productos químicos específicos de la orina que se ha demostrado que actúan como feromonas : señales moleculares excretadas por un individuo que desencadenan una respuesta conductual innata en otro miembro de la misma especie. [27] [30] También se ha demostrado que los ratones Mup funcionan como estabilizadores de feromonas, proporcionando un mecanismo de liberación lenta que extiende la potencia de las feromonas volátiles en las marcas de olor de la orina masculina . [31] Dada la diversidad de Mups en roedores, originalmente se pensó que diferentes Mups pueden tener bolsas de unión de formas diferentes y, por lo tanto, unir feromonas diferentes. Sin embargo, estudios detallados encontraron que la mayoría de los sitios variables están ubicados en la superficie de las proteínas y parecen tener poco efecto sobre la unión del ligando. [32]
Rat Mups se unen a diferentes productos químicos pequeños. El ligando más común es el 1-cloro decano , siendo menos prominentes la 2-metil-N-fenil -2-propenamida , el hexadecano y el 2,6,11-trimetil decano. [33] Las ratas Mups también se unen al limoneno -1,2-epóxido, lo que resulta en una enfermedad del riñón del huésped, nefropatía por gotitas hialinas , que progresa a cáncer. Otras especies no desarrollan este trastorno porque sus Mups no se unen a esa sustancia química en particular. [34] En consecuencia, cuando se diseñaron ratones transgénicos para expresar la rata Mup, sus riñones desarrollaron la enfermedad. [35] El Mup que se encuentra en los cerdos, llamado lipocalina salival (SAL), se expresa en la glándula salival de los machos donde se une estrechamente a la androstenona y el androstenol , ambas feromonas que hacen que las cerdas adopten una postura de apareamiento . [1] [14]
Estudios de calorimetría de titulación isotérmica realizados con Mups y ligandos asociados (pirazinas, [36] [37] alcoholes, [38] [39] tiazolinas, [40] [28] 6-hidroxi-6-metil-3-heptanona, [41] y N-fenilnaptilamina, [42] [43] ) revelaron un fenómeno de unión inusual. Se ha descubierto que el sitio activo está subóptimamente hidratado, lo que da como resultado que la unión del ligando sea impulsada por fuerzas de dispersión entálpica . Esto es contrario a la mayoría de las otras proteínas, que exhiben fuerzas de unión impulsadas por la entropía debido a la reorganización de las moléculas de agua . Este proceso inusual se ha denominado efecto hidrofóbico no clásico . [43]
Feromonas
Los estudios han buscado encontrar la función precisa de Mups en la comunicación de feromonas. Se ha demostrado que las proteínas Mup promueven la pubertad y aceleran el ciclo del estro en ratones hembra, induciendo los efectos Vandenbergh y Whitten . [38] [44] Sin embargo, en ambos casos, los Mups tuvieron que ser presentados a la hembra disueltos en orina masculina, lo que indica que la proteína requiere algún contexto urinario para funcionar. En 2007, los Mups que normalmente se encuentran en la orina de ratones machos se fabricaron en bacterias transgénicas y, por lo tanto, se crearon sin los productos químicos que normalmente se unen. Se demostró que estos Mups son suficientes para promover un comportamiento agresivo en los machos, incluso en ausencia de orina. [19] Además, se encontró que los Mups hechos en bacterias activan las neuronas sensoriales olfativas en el órgano vomeronasal (VNO), un subsistema de la nariz conocido por detectar feromonas a través de receptores sensoriales específicos , de ratones y ratas. [19] [45] En conjunto, esto demostró que las proteínas Mup pueden actuar como feromonas en sí mismas, independientemente de sus ligandos. [46]
De acuerdo con un papel en la agresión macho-macho, los ratones machos adultos secretan significativamente más Mups en la orina que las hembras, los juveniles o los machos castrados . El mecanismo preciso que impulsa esta diferencia entre los sexos es complejo, pero se sabe que al menos tres hormonas ( testosterona , hormona del crecimiento y tiroxina) influyen positivamente en la producción de Mups en ratones. [47] La orina de los ratones domésticos silvestres contiene combinaciones variables de cuatro a siete proteínas Mup distintas por ratón. [48] Algunas cepas de ratón de laboratorio puras , tales como BALB / c y C57BL / 6 , también tienen diferentes proteínas expresadas en su orina. [20] Sin embargo, a diferencia de los ratones salvajes, diferentes individuos de la misma cepa expresan el mismo patrón de proteínas, un artefacto de muchas generaciones de endogamia . [49] [50] Un Mup inusual es menos variable que los demás: es producido constantemente por una alta proporción de ratones machos salvajes y casi nunca se encuentra en la orina femenina. Cuando este Mup se fabricó en bacterias y se usó en pruebas de comportamiento, se descubrió que atraía a ratones hembra. Se probaron otros Mup, pero no tenían las mismas cualidades atractivas, lo que sugiere que el Mup específico para hombres actúa como una feromona sexual. [51] Los científicos nombraron a este Mup darcin ( Mup20 , Q5FW60 ) como una referencia humorística a Fitzwilliam Darcy , el héroe romántico de Orgullo y prejuicio . [52] [53] Tomados en conjunto, los patrones complejos de Mups producidos tienen el potencial de proporcionar una variedad de información sobre el animal donante, como género , fertilidad, dominio social , edad, diversidad genética o parentesco . [19] [54] [55] Los ratones salvajes (a diferencia de los ratones de laboratorio que son genéticamente idénticos y que, por lo tanto, también tienen patrones idénticos de Mup en la orina) tienen patrones individuales de expresión de Mup en la orina que actúan como un " código de barras " para identificar al propietario de una marca de olor. [54]
En el ratón doméstico, el principal grupo de genes MUP proporciona una señal de olor altamente polimórfica de identidad genética. Los ratones salvajes que se reproducían libremente en recintos seminaturales mostraron evitación de la endogamia . Esta evitación resultó de un fuerte déficit en los apareamientos exitosos entre ratones que compartían ambos haplotipos MUP (coincidencia completa). [56] En otro estudio, utilizando ratones de patas blancas, se encontró que cuando los ratones derivados de poblaciones silvestres eran endogámicos, se reducía la supervivencia cuando dichos ratones se reintroducían en un hábitat natural. [57] Estos hallazgos sugieren que la endogamia reduce la aptitud y que el reconocimiento de la señal olfativa ha evolucionado en ratones como un medio para evitar la depresión por endogamia .
Kairomonas
Además de servir como señales sociales entre miembros de la misma especie, los Mups pueden actuar como kairomonas, señales químicas que transmiten información entre especies. [58] [59] [60] Los ratones tienen miedo instintivamente del olor de sus depredadores naturales , incluidos gatos y ratas. Esto ocurre incluso en ratones de laboratorio que han sido aislados de depredadores durante cientos de generaciones. [61] Cuando las señales químicas responsables de la respuesta al miedo se purificaron de la saliva del gato y la orina de rata, se identificaron dos señales de proteínas homólogas: Fel d 4 ( alérgeno 4 de Felis domesticus ; Q5VFH6 ), el producto del gen del gato Mup , y Rat n 1 ( alérgeno 1 de Rattus norvegicus ; P02761 ), el producto del gen Mup13 de rata . [59] Los ratones temen a estos Mups incluso cuando están hechos de bacterias, pero los animales mutantes que son incapaces de detectar a los Mups no mostraron miedo a las ratas, lo que demuestra su importancia para iniciar un comportamiento temeroso. [58] [62] No se sabe exactamente cómo los Mups de diferentes especies inician comportamientos dispares, pero se ha demostrado que los Mups de ratón y los Mups depredadores activan patrones únicos de neuronas sensoriales en la nariz de los ratones receptores. Esto implica que el ratón los percibe de manera diferente, a través de distintos circuitos neuronales . [58] [59] Los receptores de feromonas responsables de la detección de Mup también se desconocen, aunque se cree que pertenecen a la clase de receptores V2R . [19] [59]
Alérgenos
Junto con otros miembros de la familia de las proteínas de las lipocalinas, las principales proteínas urinarias pueden ser potentes alérgenos para los seres humanos. [64] Se desconoce la razón de esto; sin embargo, el mimetismo molecular entre Mups y lipocalinas humanas estructuralmente similares se ha propuesto como una posible explicación. [65] El producto proteico de los genes Mup6 y Mup2 de ratón (anteriormente confundido con Mup17 debido a la similitud entre los MUP de ratón), conocido como Mus m 1, Ag1 o MA1, [66] explica gran parte de las propiedades alergénicas de la orina de ratón. . [1] [67] La proteína es extremadamente estable en el medio ambiente; Los estudios han encontrado que el 95% de los hogares en el centro de la ciudad y el 82% de todos los tipos de hogares en los Estados Unidos tienen niveles detectables en al menos una habitación. [68] [69] De manera similar, la Rata n 1 es un alérgeno humano conocido. [64] Un estudio de EE. UU. Encontró su presencia en el 33% de los hogares del centro de la ciudad y el 21% de los ocupantes estaban sensibilizados al alérgeno. [70] La exposición y sensibilización a las proteínas Mup de roedores se considera un factor de riesgo para el asma infantil y es una de las principales causas de alergia a los animales de laboratorio (LAA), una enfermedad ocupacional de los técnicos y científicos de animales de laboratorio . [71] [72] [73] [74] Un estudio encontró que dos tercios de los trabajadores de laboratorio que habían desarrollado reacciones asmáticas a los animales tenían anticuerpos contra la Rata n 1. [75]
Los genes Mup de otros mamíferos también codifican proteínas alergénicas, por ejemplo, Fel d 4 se produce principalmente en la glándula salival submandibular y se deposita en la caspa cuando el gato se arregla. Un estudio encontró que el 63% de las personas alérgicas a los gatos tienen anticuerpos contra la proteína. La mayoría tenía títulos más altos de anticuerpos contra Fel d 4 que contra Fel d 1 , otro alérgeno felino prominente. [13] Asimismo, Equ c 1 ( alérgeno 1 de Equus caballus ; Q95182 ) es el producto proteico de un gen Mup de caballo que se encuentra en el hígado, las glándulas salivales sublinguales y submaxilares. [1] [76] Es responsable de aproximadamente el 80% de la respuesta de anticuerpos en pacientes que están expuestos crónicamente a alérgenos equinos. [76]
Metabolismo
Si bien se ha estudiado bien la detección de Mups excretados por otros animales, el papel funcional en el animal productor es menos claro. Sin embargo, en 2009, se demostró que Mups estaba asociado con la regulación del gasto energético en ratones. Los científicos descubrieron que los ratones diabéticos y obesos inducidos genéticamente producen treinta veces menos ARN de Mup que sus hermanos delgados. [77] Cuando administraron proteína Mup directamente en el torrente sanguíneo de estos ratones, observaron un aumento en el gasto de energía, la actividad física y la temperatura corporal y una disminución correspondiente en la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina . Proponen que los efectos beneficiosos de Mups sobre el metabolismo energético se producen al mejorar la función mitocondrial en el músculo esquelético. [77] Otro estudio encontró que los Mups se redujeron en ratones obesos inducidos por la dieta. En este caso, la presencia de Mups en el torrente sanguíneo de ratones restringió la producción de glucosa al inhibir directamente la expresión de genes en el hígado. [78]
Ver también
- Acetato de cis-vaccenilo , una feromona de agresión de insectos
- Complejo principal de histocompatibilidad , péptidos también implicados en el reconocimiento individual en ratones
- Proteínas producidas y secretadas por el hígado.
Notas
- ↑ En ese año, Richard Bright relacionó por primera vez la enfermedad renal, que más tarde se conocería como enfermedad de Bright , conorina albuminosa .
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enlaces externos
- Scent of a Rodent, The Why Files – The Science Behind The News
- Fear Signals from Predators on YouTube, a video describing the research that determined Mups were kairomones