Una vacuna contra la malaria es una vacuna que se usa para prevenir la malaria . La única vacuna aprobada a partir de 2021 es RTS, S , conocida por la marca Mosquirix. Requiere cuatro inyecciones y tiene una eficacia relativamente baja . Debido a esta baja eficacia, la Organización Mundial de la Salud (OMS) no recomienda el uso rutinario de la vacuna RTS, S en bebés entre las 6 y las 12 semanas de edad. [1]
Descripción de la vacuna | |
---|---|
Objetivo | Malaria |
Tipo de vacuna | Subunidad proteica |
Datos clinicos | |
Nombres comerciales | Mosquirix |
Vías de administración | Intramuscular |
Código ATC |
|
Identificadores | |
Número CAS |
|
ChemSpider |
|
La investigación continúa con otras vacunas contra la malaria. La vacuna contra la malaria más eficaz descubierta hasta ahora es R21 / Matrix-M, con una eficacia del 77% demostrada en los ensayos iniciales y niveles de anticuerpos significativamente más altos que con la vacuna RTS, S. Es la primera vacuna que cumple el objetivo de la Organización Mundial de la Salud de una vacuna contra la malaria con al menos un 75% de eficacia.
Vacunas aprobadas
RTS, S
RTS, S (desarrollado por PATH Malaria Vaccine Initiative (MVI) y GlaxoSmithKline (GSK) con el apoyo de la Fundación Bill y Melinda Gates ) es la vacuna recombinante desarrollada más recientemente . Consiste en la proteína circumsporozoíto (CSP) de P. falciparum de la etapa preeritrocítica. El antígeno CSP provoca la producción de anticuerpos capaces de prevenir la invasión de hepatocitos y además provoca una respuesta celular que permite la destrucción de hepatocitos infectados. La vacuna CSP presentó problemas en los ensayos debido a su escasa inmunogenicidad . RTS, S intentó evitarlos fusionando la proteína con un antígeno de superficie de la hepatitis B , creando así una vacuna más potente e inmunogénica. Cuando se probó en ensayos una emulsión de aceite en agua y los adyuvantes agregados de monofosforil A y QS21 (SBAS2), la vacuna proporcionó inmunidad protectora a 7 de 8 voluntarios cuando se desafió con P. falciparum. [2]
RTS, S / AS01 (nombre comercial Mosquirix), [3] fue diseñado usando genes de la proteína externa del parásito de la malaria P. falciparum y una porción de un virus de la hepatitis B más un adyuvante químico para estimular la respuesta inmune. La infección se previene mediante la inducción de altos títulos de anticuerpos que impiden que el parásito infecte el hígado. [4] En noviembre de 2012, un ensayo de fase III de RTS, S descubrió que brindaba una protección modesta contra la malaria clínica y grave en bebés pequeños. [5]
A octubre de 2013[actualizar], los resultados preliminares de un ensayo clínico de fase III indicaron que RTS, S / AS01 redujo el número de casos entre los niños pequeños en casi un 50 por ciento y entre los bebés en alrededor del 25 por ciento. El estudio finalizó en 2014. Los efectos de una dosis de refuerzo fueron positivos, aunque la eficacia general parece disminuir con el tiempo. Después de cuatro años, las reducciones fueron del 36 por ciento para los niños que recibieron tres inyecciones y una dosis de refuerzo. La omisión de la dosis de refuerzo redujo la eficacia contra la malaria grave a un efecto insignificante. Se demostró que la vacuna es menos eficaz para los bebés. Tres dosis de vacuna más un refuerzo redujeron el riesgo de episodios clínicos en un 26 por ciento durante tres años, pero no ofrecieron una protección significativa contra la malaria grave. [6]
En un intento por dar cabida a un grupo más grande y garantizar una disponibilidad sostenida para el público en general, GSK solicitó una licencia de comercialización con la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en julio de 2014. [7] GSK trató el proyecto como una iniciativa sin fines de lucro. y la mayor parte de los fondos provienen de la Fundación Gates, un importante contribuyente a la erradicación de la malaria. [8]
El 24 de julio de 2015, Mosquirix recibió una opinión positiva de la EMA sobre la propuesta de la vacuna para vacunar a niños de 6 semanas a 17 meses fuera de la Unión Europea. [9] [10] [11] Se puso en marcha un proyecto piloto de vacunación el 23 de abril de 2019 en Malawi , el 30 de abril de 2019 en Ghana y el 13 de septiembre de 2019 en Kenia . [12] [13]
Agentes en desarrollo
Aún no se dispone de una vacuna completamente eficaz para la malaria, aunque se están desarrollando varias vacunas. Varias vacunas candidatas dirigidas a la etapa sanguínea del ciclo de vida del parásito han sido insuficientes por sí solas. [14] Se están desarrollando varias vacunas potenciales dirigidas a la etapa preeritrocítica, siendo RTS, S la única opción aprobada hasta ahora. [15] [5]
R21 / Matriz-M
La vacuna contra la malaria más eficaz descubierta hasta ahora es R21 / Matrix-M, con una eficacia del 77% demostrada en los ensayos iniciales. Es la primera vacuna que cumple el objetivo de la Organización Mundial de la Salud de una vacuna contra la malaria con al menos un 75% de eficacia. [16] Fue desarrollado a través de una colaboración entre la Universidad de Oxford , el Instituto de Investigación Médica de Kenia , la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres , Novavax , el Instituto Serum de la India y el Instituto de Investigación en Ciencias de la Santé en Nanoro. , Burkina Faso . La vacuna R21 utiliza un antígeno de proteína circumsporozoíto (CSP), en una proporción más alta que la vacuna RTS, S. Incluye el adyuvante Matrix-M que también se utiliza en la vacuna Novavax COVID-19 . [17]
Se informó un ensayo de fase II en abril de 2021, con una eficacia de la vacuna del 77% y niveles de anticuerpos significativamente más altos que con la vacuna RTS, S. Está previsto un ensayo de fase III con 4.800 niños en cuatro países africanos. Si se aprueba la vacuna, el Serum Institute of India puede fabricar más de 200 millones de dosis anualmente. [18]
Mejora de nanopartículas de RTS, S
En 2015, los investigadores utilizaron una tecnología de visualización repetitiva de antígenos para diseñar una nanopartícula que mostraba epítopos de células B y T específicos de la malaria. La partícula exhibió simetría icosaédrica y transportó en su superficie hasta 60 copias de la proteína RTS, S. Los investigadores afirmaron que la densidad de la proteína era mucho mayor que el 14% de la vacuna GSK. [19] [20]
Vacuna PfSPZ
La vacuna PfSPZ es una vacuna candidata contra la malaria desarrollada por Sanaria que utiliza esporozoitos atenuados por radiación para provocar una respuesta inmunitaria. Los ensayos clínicos han sido prometedores, con ensayos que se llevan a cabo en África, Europa y los EE. UU. Protegiendo a más del 80% de los voluntarios. [21] Ha sido objeto de algunas críticas con respecto a la viabilidad última de la producción y entrega a gran escala en África, ya que debe almacenarse en nitrógeno líquido .
El candidato a vacuna PfSPZ recibió la designación de vía rápida por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . En septiembre de 2016. [22]
En abril de 2019, se anunció un ensayo de fase 3 en Bioko , programado para comenzar a principios de 2020. [23]
Vacuna saRNA contra PMIF
En febrero de 2021 se publicó una patente para una vacuna de ARN autoamplificado (saRNA) que se dirige a la proteína PMIF, que es producida por el parásito plasmodium para inhibir la respuesta de las células T del cuerpo. La vacuna se ha probado en ratones y se describe como "probablemente el nivel más alto de protección que se ha visto en un modelo de ratón", según Richard Bucala, co-inventor de la vacuna. Hay planes para las pruebas de fase uno en humanos más adelante en 2021. [24]
Otro desarrollo
- SPf66 es una vacuna basada en péptidos sintéticos desarrollada por el equipo de Manuel Elkin Patarroyo en Colombia , y fue probada extensamente en áreas endémicas en la década de 1990. Los ensayos clínicos demostraron que no es suficientemente eficaz, con una eficacia del 28% en América del Sur y una eficacia mínima o nula en África. [25]
- La CSP (Circum-Sporozoite Protein) fue una vacuna desarrollada que inicialmente parecía lo suficientemente prometedora como para someterse a ensayos. También se basa en la proteína circumsporozoite, pero además tiene la proteína recombinante (Asn-Ala-Pro15Asn-Val-Asp-Pro) 2-Leu-Arg ( R32LR ) unida covalentemente a una toxina de Pseudomonas aeruginosa purificada (A9). Sin embargo, en una etapa temprana se demostró una falta completa de inmunidad protectora en los inoculados. El grupo de estudio utilizado en Kenia tuvo una incidencia de parasitemia del 82%, mientras que el grupo de control solo tuvo una incidencia del 89%. La vacuna pretendía causar un aumento de la respuesta de los linfocitos T en los expuestos, esto tampoco se observó. [ cita requerida ]
- La vacuna de etapas múltiples NYVAC-Pf7 intentó utilizar una tecnología diferente, incorporando siete genes antigénicos de P. falciparum . Estos provienen de una variedad de etapas durante el ciclo de vida. La CSP y la proteína de superficie de esporozoitos 2 (denominada PfSSP2 ) se derivaron de la fase de esporozoitos. Se incluyeron el antígeno de etapa hepática 1 (LSA1), tres de la etapa eritrocítica (proteína de superficie de merozoíto 1, antígeno repetido de serina y AMA-1) y un antígeno de etapa sexual (el Pfs25 de 25 kDa). Esto se investigó primero utilizando monos Rhesus y produjo resultados alentadores: 4 de los 7 antígenos produjeron respuestas de anticuerpos específicas (CSP, PfSSP2, MSP1 y PFs25). Los ensayos posteriores en humanos, a pesar de demostrar respuestas inmunitarias celulares en más del 90% de los sujetos, tuvieron respuestas de anticuerpos muy deficientes. A pesar de esto, después de la administración de la vacuna, algunos candidatos tuvieron protección completa cuando fueron desafiados con P. falciparum . Este resultado ha justificado ensayos en curso. [ cita requerida ]
- En 1995, una prueba de campo con [NANP] 19-5.1 resultó ser muy exitosa. De los 194 niños vacunados, ninguno desarrolló paludismo sintomático en el período de seguimiento de 12 semanas y solo 8 no presentaron niveles más altos de anticuerpos. La vacuna consta de la proteína de exportación de esquizontes (5.1) y 19 repeticiones de la proteína de superficie del esporozoito [NANP]. Existen limitaciones de la tecnología, ya que contiene solo un 20% de péptido y tiene bajos niveles de inmunogenicidad. Asimismo, no contiene ninguna de las células T inmunodominantes epítopos . [26]
- Un compuesto químico que se está probando para el tratamiento de la tuberculosis y el cáncer, el inhibidor ML324 de JmJc y el candidato clínico antituberculoso SQ109, es potencialmente una nueva línea de medicamentos para tratar la malaria y matar el parásito en su etapa infecciosa. Aún es necesario realizar más pruebas antes de que los compuestos sean aprobados como un tratamiento viable. [27]
Consideraciones
La tarea de desarrollar una vacuna preventiva contra la malaria es un proceso complejo. Hay que tener en cuenta una serie de consideraciones sobre la estrategia que debe adoptar una posible vacuna.
Diversidad de parásitos
P. falciparum ha demostrado la capacidad, a través del desarrollo de múltiples parásitos resistentes a los medicamentos, para el cambio evolutivo. La especie Plasmodium tiene una tasa de replicación muy alta, mucho más alta que la que realmente se necesita para asegurar la transmisión en el ciclo de vida del parásito. Esto permite que los tratamientos farmacéuticos que son eficaces para reducir la tasa de reproducción, pero no detenerla, ejerzan una alta presión de selección, favoreciendo así el desarrollo de resistencias. El proceso de cambio evolutivo es una de las consideraciones clave necesarias al considerar posibles candidatos a vacunas. El desarrollo de resistencia podría causar una reducción significativa en la eficacia de cualquier vacuna potencial, haciendo inútil un tratamiento cuidadosamente desarrollado y eficaz. [28]
Elegir abordar el síntoma o la fuente
El parásito induce dos tipos principales de respuesta del sistema inmunológico humano. Estos son la inmunidad antiparasitaria y la inmunidad antitóxica.
- La "inmunidad antiparasitaria" se refiere a la fuente; consta de una respuesta de anticuerpos ( inmunidad humoral ) y una respuesta inmune mediada por células. Idealmente una vacuna permitiría el desarrollo de anti-plasmodios anticuerpos , además de generar una respuesta mediada por células elevada. Los antígenos potenciales contra los cuales podría dirigirse una vacuna se discutirán con mayor profundidad más adelante. Los anticuerpos son parte de la respuesta inmune específica. Ejercen su efecto activando la cascada del complemento, estimulando las células fagocíticas hacia la endocitosis a través de la adhesión a una superficie externa de las sustancias antigénicas, "marcándolas" como ofensivas. La inmunidad humoral o mediada por células consta de muchos mecanismos interrelacionados que tienen como objetivo fundamental evitar que la infección ingrese al cuerpo (a través de barreras externas o ambientes internos hostiles) y luego mata cualquier microorganismo o partícula extraña que tenga éxito en la penetración. El componente mediado por células consta de muchos glóbulos blancos (como monocitos , neutrófilos , macrófagos , linfocitos , basófilos , mastocitos , células asesinas naturales y eosinófilos ) que se dirigen a cuerpos extraños mediante una variedad de mecanismos diferentes. En el caso de la malaria, ambos sistemas estarían dirigidos a intentar aumentar la respuesta potencial generada, asegurando así la máxima posibilidad de prevenir la enfermedad. [ cita requerida ]
- La "inmunidad antitóxica" se ocupa de los síntomas; se refiere a la supresión de la respuesta inmune asociada con la producción de factores que inducen síntomas o reducen el efecto que cualquier subproducto tóxico (de la presencia de microorganismos) tiene sobre el desarrollo de la enfermedad. Por ejemplo, se ha demostrado que el factor de necrosis tumoral alfa tiene un papel central en la generación de los síntomas experimentados en la malaria grave por P. falciparum . Por tanto, una vacuna terapéutica podría apuntar a la producción de TNF-a, previniendo la dificultad respiratoria y los síntomas cerebrales. Este enfoque tiene serias limitaciones ya que no reduciría la carga parasitaria; más bien solo reduce la patología asociada. Como resultado, existen dificultades sustanciales para evaluar la eficacia en ensayos en humanos.
Teniendo en cuenta esta información, una vacuna candidata ideal intentaría generar una respuesta de anticuerpos y mediada por células más sustancial en la presentación del parásito. Esto tendría el beneficio de aumentar la tasa de eliminación del parásito, reduciendo así los síntomas experimentados y proporcionando un nivel de inmunidad futura constante contra el parásito.
Objetivos potenciales
Etapa de parásito | Objetivo |
---|---|
Esporozoito | Invasión de hepatocitos; anti-esporozita directo |
Hepatozoito | Antihepatozoíto directo. |
Eritrocítico asexual | Anti-anfitrión de eritrocitos , los anticuerpos que bloquean la invasión; ligando anti receptor, toxina anti-soluble |
Gametocitos | Anti-gametocito. Anti-anfitrión de eritrocitos , los anticuerpos de bloqueo de la fertilización, los anticuerpos de bloqueo de salida desde el intestino medio del mosquito. |
Por su propia naturaleza, los protozoos son organismos más complejos que las bacterias y los virus, con estructuras y ciclos de vida más complicados. Esto presenta problemas en el desarrollo de vacunas, pero también aumenta el número de posibles dianas para una vacuna. Estos se han resumido en la etapa del ciclo de vida y los anticuerpos que potencialmente podrían provocar una respuesta inmune.
La epidemiología de la malaria varía enormemente en todo el mundo y ha llevado a pensar que puede ser necesario adoptar estrategias de desarrollo de vacunas muy diferentes para las distintas poblaciones. Se sugiere una vacuna de tipo 1 para las personas expuestas principalmente al paludismo por P. falciparum en el África subsahariana, con el objetivo principal de reducir el número de casos graves de paludismo y muertes en lactantes y niños expuestos a altas tasas de transmisión. La vacuna de tipo 2 podría considerarse una "vacuna para viajeros", cuyo objetivo es prevenir todos los casos de síntomas clínicos en personas sin exposición previa. Este es otro problema importante de salud pública, y la malaria se presenta como una de las amenazas más importantes para la salud de los viajeros. Los problemas con las terapias farmacéuticas disponibles actualmente incluyen costos, disponibilidad, efectos adversos y contraindicaciones, inconvenientes y cumplimiento, muchos de los cuales se reducirían o eliminarían por completo si se desarrollara una vacuna eficaz (superior al 85-90%). [ cita requerida ]
El ciclo de vida del parásito de la malaria es particularmente complejo y presenta problemas de desarrollo iniciales. A pesar de la gran cantidad de vacunas disponibles en la actualidad, no hay ninguna que se dirija a las infecciones parasitarias. Las distintas etapas de desarrollo implicadas en el ciclo de vida presentan numerosas oportunidades para dirigirse a los antígenos, provocando así potencialmente una respuesta inmunitaria. En teoría, cada etapa del desarrollo podría tener una vacuna desarrollada específicamente para atacar al parásito. Además, cualquier vacuna producida idealmente tendría la capacidad de tener valor terapéutico, así como de prevenir una mayor transmisión y es probable que consista en una combinación de antígenos de diferentes fases del desarrollo del parásito. Actualmente, equipos de todo el mundo están investigando más de 30 de estos antígenos con la esperanza de identificar una combinación que pueda provocar inmunidad en el individuo inoculado. Algunos de los enfoques implican la expresión superficial del antígeno, los efectos inhibidores de anticuerpos específicos sobre el ciclo de vida y los efectos protectores a través de la inmunización o transferencia pasiva de anticuerpos entre un huésped inmune y no inmune. La mayor parte de la investigación sobre vacunas antipalúdicas se ha centrado en la cepa Plasmodium falciparum debido a la alta mortalidad provocada por el parásito y la facilidad para realizar estudios in vitro / in vivo. Las primeras vacunas intentaron utilizar la proteína parasitaria circumsporozoite (CSP). Este es el antígeno de superficie más dominante de la fase preeritrocítica inicial. Sin embargo, se encontraron problemas debido a la baja eficacia, reactogenicidad y baja inmunogenicidad . [ cita requerida ]
- La etapa inicial del ciclo de vida, después de la inoculación, es una fase "preeritrocítica" o "hepática" relativamente corta. Una vacuna en esta etapa debe tener la capacidad de proteger contra los esporozoitos que invaden y posiblemente inhiben el desarrollo de parásitos en los hepatocitos (mediante la inducción de linfocitos T citotóxicos que pueden destruir las células hepáticas infectadas ). Sin embargo, si algún esporozoíto eludiera el sistema inmunológico, tendría el potencial de ser sintomático y causar la enfermedad clínica.
- La segunda fase del ciclo de vida es la fase "eritrocítica" o sanguínea. Una vacuna aquí podría prevenir la multiplicación de merozoitos o la invasión de glóbulos rojos . Este enfoque se complica por la falta de expresión de moléculas de MHC en la superficie de los eritrocitos. En cambio, se expresan los antígenos de la malaria, y es hacia esto hacia lo que los anticuerpos podrían potencialmente dirigirse. Otro enfoque sería intentar bloquear el proceso de adherencia de los eritrocitos a las paredes de los vasos sanguíneos. Se cree que este proceso es responsable de gran parte del síndrome clínico asociado con la infección por paludismo; por lo tanto, una vacuna administrada durante esta etapa sería terapéutica y, por lo tanto, se administraría durante los episodios clínicos para evitar un mayor deterioro.
- La última fase del ciclo de vida que tiene el potencial de ser blanco de una vacuna es la "etapa sexual". Esto no proporcionaría ningún beneficio protector al individuo inoculado, pero evitaría una mayor transmisión del parásito al evitar que los gametocitos produzcan múltiples esporozoitos en la pared intestinal del mosquito. Por lo tanto, se utilizaría como parte de una política dirigida a eliminar el parásito de las áreas de baja prevalencia o para prevenir el desarrollo y la propagación de parásitos resistentes a las vacunas. Este tipo de vacuna que bloquea la transmisión es potencialmente muy importante. La evolución de la resistencia en el parásito de la malaria ocurre muy rápidamente, haciendo potencialmente redundante cualquier vacuna en unas pocas generaciones. Este enfoque para la prevención de la propagación es, por tanto, esencial.
- Otro enfoque es apuntar a las proteínas quinasas , que están presentes durante todo el ciclo de vida del parásito de la malaria. Se están realizando investigaciones al respecto, pero la producción de una vacuna real dirigida a estas proteínas quinasas aún puede llevar mucho tiempo. [29]
- Presentación de un nuevo candidato de vacuna capaz de neutralizar todas las cepas probadas de Plasmodium falciparum , la forma más letal del parásito que causa la malaria, fue publicado en Nature Communications por un equipo de científicos de la Universidad de Oxford en 2011. [30] El viral Se descubrió que la vacuna de vector , dirigida a una proteína de unión a reticulocitos homóloga 5 (PfRH5) de P. falciparum de longitud completa, induce una respuesta de anticuerpos en un modelo animal. Los resultados de esta nueva vacuna confirmaron la utilidad de un descubrimiento clave informado por científicos del Instituto Wellcome Trust Sanger , publicado en Nature . [31] La publicación anterior informó que P. falciparum se basa en un receptor de la superficie de los glóbulos rojos, conocido como 'basigin', para invadir las células uniendo una proteína PfRH5 al receptor. [31] A diferencia de otros antígenos del parásito de la malaria que a menudo son genéticamente diversos, el antígeno PfRH5 parece tener poca diversidad genética. Se descubrió que induce una respuesta de anticuerpos muy baja en personas expuestas naturalmente al parásito. [30] La alta susceptibilidad de PfRH5 al anticuerpo inducido por la vacuna neutralizante de cepas cruzadas demostró ser una promesa significativa para prevenir la malaria en el largo ya menudo difícil camino del desarrollo de la vacuna. Según el profesor Adrian Hill, investigador principal de Wellcome Trust en la Universidad de Oxford , el siguiente paso serían las pruebas de seguridad de esta vacuna. En ese momento (2011) se proyectó que si resultaban exitosos, los ensayos clínicos en pacientes podrían comenzar dentro de dos o tres años. [32]
- Se descubrió que PfEMP1 , una de las proteínas conocidas como antígenos de superficie variantes (VSA) producidas por Plasmodium falciparum , es un objetivo clave de la respuesta del sistema inmunológico contra el parásito. Los estudios de muestras de sangre de 296 niños, en su mayoría kenianos, realizados por investigadores del Instituto Burnet y sus colaboradores mostraron que los anticuerpos contra PfEMP1 proporcionan inmunidad protectora, mientras que los anticuerpos desarrollados contra otros antígenos de superficie no. Sus resultados demostraron que PfEMP1 podría ser un objetivo para desarrollar una vacuna eficaz que reduzca el riesgo de desarrollar malaria. [33] [34]
- Plasmodium vivax es la especie de malaria común que se encuentra en la India, el sudeste de Asia y América del Sur. Puede permanecer latente en el hígado y resurgir años más tarde para provocar nuevas infecciones. Dos proteínas clave implicadas en la invasión de los glóbulos rojos (RBC) por P. vivax son objetivos potenciales para el desarrollo de fármacos o vacunas. Cuando la proteína de unión a Duffy (DBP) de P. vivax se une al antígeno Duffy (DARC) en la superficie de los glóbulos rojos, se inicia el proceso para que el parásito entre en los glóbulos rojos. Los científicos de la Universidad de Washington en St. Louis han cartografiado las estructuras de la región central de DARC y el bolsillo de unión al receptor de DBP. Los investigadores encontraron que la unión es un proceso de dos pasos que involucra dos copias de la proteína del parásito que actúan juntas como un par de pinzas que "sujetan" dos copias de DARC. Los anticuerpos que interfieren con la unión, ya sea dirigiéndose a la región clave del DARC o al DBP, evitarán la infección. [35] [36]
- Se descubrió que los anticuerpos contra el antígeno 1 de salida de esquizontes (PfSEA-1) inhabilitan la capacidad del parásito de romperse de los glóbulos rojos infectados (RBC) y, por lo tanto, evitan que continúe con su ciclo de vida. Investigadores del Hospital de Rhode Island identificaron Plasmodium falciparum PfSEA-1, un antígeno de la malaria de 244 kd expresado en los glóbulos rojos infectados por esquizontes. Los ratones vacunados con PfSEA-1 recombinante produjeron anticuerpos que interrumpieron la ruptura del esquizonte de los glóbulos rojos y disminuyeron la replicación del parásito. La vacuna protegió a los ratones del desafío letal del parásito. Se descubrió que los niños de Tanzania y Kenia que tienen anticuerpos contra PfSEA-1 tienen menos parásitos en el torrente sanguíneo y un caso más leve de malaria. Al bloquear la salida del esquizonte, la vacuna PfSEA-1 puede funcionar sinérgicamente con las vacunas dirigidas a las otras etapas del ciclo de vida de la malaria, como la invasión de hepatocitos y glóbulos rojos. [37] [38]
Mezcla de componentes antigénicos
El aumento de la inmunidad potencial generada contra Plasmodia se puede lograr intentando apuntar a múltiples fases en el ciclo de vida. Esto también es beneficioso para reducir la posibilidad de que se desarrollen parásitos resistentes. Por tanto, el uso de antígenos de múltiples parásitos puede tener un efecto sinérgico o aditivo.
Una de las vacunas candidatas más exitosas actualmente en ensayos clínicos [ ¿cuál? ] consiste en proteínas antigénicas recombinantes de la proteína circumsporozoite. [39] (Esto se analiza con más detalle a continuación). [ ¿Dónde? ]
Sistema de entrega
La selección de un sistema apropiado es fundamental en todo desarrollo de vacunas, pero especialmente en el caso de la malaria. Una vacuna dirigida a varios antígenos puede requerir la administración a diferentes áreas y por diferentes medios para provocar una respuesta eficaz. Algunos adyuvantes pueden dirigir la vacuna al tipo de célula específicamente diana, por ejemplo, el uso del virus de la hepatitis B en la vacuna RTS, S para atacar los hepatocitos infectados, pero en otros casos, particularmente cuando se usan vacunas antigénicas combinadas, este enfoque es muy complejo. Algunos métodos que se han intentado incluyen el uso de dos vacunas, una dirigida a generar una respuesta sanguínea y la otra una respuesta en etapa hepática. Estas dos vacunas podrían luego inyectarse en dos sitios diferentes, permitiendo así el uso de un sistema de administración más específico y potencialmente eficaz.
Para aumentar, acelerar o modificar el desarrollo de una respuesta inmune a una vacuna candidata, a menudo es necesario combinar la sustancia antigénica que se administrará con un adyuvante o un sistema de administración especializado. Estos términos se utilizan a menudo indistintamente en relación con el desarrollo de vacunas; sin embargo, en la mayoría de los casos se puede hacer una distinción. Un adyuvante se considera típicamente como una sustancia que se usa en combinación con el antígeno para producir una respuesta inmune más sustancial y robusta que la provocada por el antígeno solo. Esto se logra a través de tres mecanismos: afectando la entrega y presentación del antígeno, induciendo la producción de citocinas inmunomoduladoras y afectando las células presentadoras de antígeno (APC). Los adyuvantes pueden consistir en muchos materiales diferentes, desde micropartículas celulares hasta otros sistemas de suministro de partículas (por ejemplo, liposomas ).
Los adyuvantes son cruciales para afectar la especificidad y el isotipo de los anticuerpos necesarios. Se cree que pueden potenciar el vínculo entre las respuestas inmunes innatas y adaptativas. Debido a la naturaleza diversa de las sustancias que potencialmente pueden tener este efecto sobre el sistema inmunológico, es difícil clasificar los adyuvantes en grupos específicos. En la mayoría de las circunstancias, consisten en componentes fácilmente identificables de microorganismos que son reconocidos por las células del sistema inmunológico innato. El papel de los sistemas de administración es principalmente dirigir el adyuvante y el antígeno elegidos hacia las células diana para intentar aumentar aún más la eficacia de la vacuna, actuando así de forma sinérgica con el adyuvante.
Existe una preocupación creciente de que el uso de adyuvantes muy potentes pueda precipitar respuestas autoinmunes, por lo que es imperativo que la vacuna se concentre únicamente en las células diana. Los sistemas de administración específicos pueden reducir este riesgo al limitar la toxicidad potencial y la distribución sistémica de los adyuvantes desarrollados recientemente.
Estudios sobre la eficacia de las vacunas contra la malaria desarrollados hasta la fecha [ ¿cuándo? ] han ilustrado que la presencia de un adyuvante es clave para determinar cualquier protección obtenida contra la malaria. Se ha identificado un gran número de adyuvantes naturales y sintéticos a lo largo de la historia del desarrollo de vacunas. Las opciones identificadas hasta ahora para su uso combinado con una vacuna contra la malaria incluyen paredes celulares de micobacterias, liposomas, monofosforil lípido A y escualeno.
Historia
Las personas que están expuestas al parásito en países endémicos desarrollan inmunidad adquirida contra la enfermedad y la muerte. Sin embargo, tal inmunidad no previene la infección por malaria; los individuos inmunes a menudo albergan parásitos asintomáticos en la sangre. Sin embargo, esto implica que es posible crear una respuesta inmune que proteja contra los efectos dañinos del parásito.
La investigación muestra que si la inmunoglobulina se toma de adultos inmunes, se purifica y luego se administra a personas que no tienen inmunidad protectora, se puede obtener cierta protección. [40]
Mosquitos irradiados
En 1967, se informó que se podía dar a los ratones un nivel de inmunidad al parásito Plasmodium berghei al exponerlos a esporozoitos que habían sido irradiados por rayos X. [41] Estudios posteriores en humanos en la década de 1970 mostraron que los humanos podían inmunizarse contra Plasmodium vivax y Plasmodium falciparum exponiéndolos a las picaduras de un número significativo de mosquitos irradiados. [42]
De 1989 a 1999, once voluntarios reclutados del Servicio de Salud Pública de Estados Unidos , Ejército de Estados Unidos , y la marina de Estados Unidos fueron inmunizados contra el Plasmodium falciparum por las picaduras de los mosquitos 1001-2927 que habían sido irradiadas con 15.000 rads de rayos gamma de una Co Fuente 60 o Cs-137 . [43] Este nivel de radiación es suficiente para atenuar los parásitos de la malaria de modo que, si bien aún pueden ingresar a las células hepáticas , no pueden convertirse en esquizontes ni infectar glóbulos rojos . [43] Durante un lapso de 42 semanas, 24 de 26 pruebas en los voluntarios mostraron que estaban protegidos de la malaria. [44]
Referencias
- ^ "Vacuna contra la malaria: documento de posición de la OMS - enero de 2016" (PDF) . Registro epidemiológico semanal . 91 (4): 33–52. 4 de noviembre de 2016. PMID 26829826 . Lay resumen (PDF) .
- ^ "La vacuna candidata a la malaria RTS, S reduce la malaria en aproximadamente un tercio en los bebés africanos" . malariavaccine.org . Ruta de la iniciativa de vacunación contra la malaria. Archivado desde el original el 23 de marzo de 2013 . Consultado el 19 de marzo de 2013 .
- ^ "Nombre comercial de RTS, S" . Archivado desde el original el 5 de abril de 2012 . Consultado el 20 de octubre de 2011 .
- ^ Foquet, Lander; Hermsen, Cornelus; van Gemert, Geert-Jan; Van Braeckel, Eva; Weening, Karin; Sauerwein, Robert; Meuleman, Philip; Leroux-Roels, Geert (2014). "Los anticuerpos monoclonales inducidos por la vacuna dirigidos a la proteína circumsporozoite previenen la infección por Plasmodium falciparum" . Revista de investigación clínica . 124 (1): 140–4. doi : 10.1172 / JCI70349 . PMC 3871238 . PMID 24292709 .
- ^ a b Asociación de ensayos clínicos RTS, S; Agnandji, ST; Lell, B .; Fernandes, JF; Abossolo, BP; Methogo, BG; Kabwende, AL; Adegnika, AA; Mordmüller, B .; Issifou, S .; Kremsner; Sacarlal, J .; Aide, P .; Lanaspa, M .; Aponte, JJ; Machevo, S .; Acacio, S .; Bulo, H .; Sigauque, B .; MacEte, E .; Alonso; Abdulla, S .; Salim, N .; Minja, R .; Mpina, M .; Ahmed, S .; Ali, AM; Mtoro, AT; Hamad, AS; et al. (Diciembre 2012). "Un ensayo de fase 3 de RTS, vacuna contra la malaria S / AS01 en bebés africanos" (PDF) . Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 367 (24): 2284–2295. doi : 10.1056 / NEJMoa1208394 . PMID 23136909 .
- ^ Borghino, Dario (27 de abril de 2015). "Candidato a vacuna contra la malaria demostrado que previene miles de casos" . www.gizmag.com . Consultado el 11 de junio de 2016 .
- ^ "GSK anuncia la presentación regulatoria de la UE del candidato a vacuna contra la malaria RTS, S" (Comunicado de prensa). GSK. 24 de julio de 2014. Archivado desde el original el 4 de diciembre de 2016 . Consultado el 30 de julio de 2015 .
- ^ Kelland, Kate (7 de octubre de 2013). "GSK tiene como objetivo comercializar la primera vacuna contra la malaria del mundo" . Reuters . Consultado el 9 de diciembre de 2013 .
- ^ "La primera vacuna contra la malaria recibe opinión científica positiva de la EMA" (Comunicado de prensa). Agencia Europea de Medicamentos (EMA). 24 de julio de 2015 . Consultado el 30 de julio de 2015 .
- ^ "La vacuna candidata contra la malaria de GSK, Mosquirix (RTS, S), recibe una opinión positiva de los reguladores europeos para la prevención de la malaria en los niños pequeños en el África subsahariana" (Comunicado de prensa). GSK. 24 de julio de 2015. Archivado desde el original el 28 de julio de 2015 . Consultado el 30 de julio de 2015 .
- ^ "Mosquirix HW-2300" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 17 de septiembre de 2018. Archivado desde el original el 23 de noviembre de 2019 . Consultado el 22 de noviembre de 2019 .
- ^ Alonso, Pedro (19 de junio de 2019). "Carta a los socios - Junio de 2019" (Comunicado de prensa). Wuxi: Organización Mundial de la Salud . Consultado el 22 de octubre de 2019 .
- ^ "Lanzamiento de la vacuna contra la malaria en Kenia: Kenia se une a Ghana y Malawi para lanzar una vacuna histórica en la introducción piloto" (Comunicado de prensa). Homa Bay: Organización Mundial de la Salud. 13 de septiembre de 2019 . Consultado el 22 de octubre de 2019 .
- ^ Graves P, Gelband H (2006). "Vacunas para prevenir la malaria (etapa sanguínea)" . Cochrane Database Syst Rev (4): CD006199. doi : 10.1002 / 14651858.CD006199 . PMC 6532641 . PMID 17054281 .
- ^ Graves P, Gelband H (2006). "Vacunas para la prevención de la malaria (preeritrocítica)" . Cochrane Database Syst Rev (4): CD006198. doi : 10.1002 / 14651858.CD006198 . PMC 6532586 . PMID 17054280 .
- ^ Roxby, Philippa (23 de abril de 2021). "La vacuna contra la malaria aclamada como un avance potencial" . BBC News . Consultado el 24 de abril de 2021 .
- ^ Lowe, Derek (23 de abril de 2021). "Grandes noticias sobre la vacuna contra la malaria" . Medicina traslacional de la ciencia . Consultado el 24 de abril de 2021 .
- ^ "Malaria vaccine becomes first to achieve WHO-specified 75% efficacy goal". EurekAlert!. 23 April 2021. Retrieved 24 April 2021.
- ^ "Researcher's nanoparticle key to new malaria vaccine". Research & Development. 4 September 2014. Retrieved 12 June 2016.
- ^ Burkhard, Peter; Lanar, David E. (2 December 2015). "Malaria vaccine based on self-assembling protein nanoparticles". Expert Review of Vaccines. 14 (12): 1525–1527. doi:10.1586/14760584.2015.1096781. ISSN 1476-0584. PMC 5019124. PMID 26468608.
- ^ "Nature report describes complete protection after 10 weeks with three doses of PfSPZ- CVac" (Press release). 15 February 2017.
- ^ "SANARIA PfSPZ VACCINE AGAINST MALARIA RECEIVES FDA FAST TRACK DESIGNATION" (PDF). Sanaria Inc. 22 September 2016. Archived from the original (PDF) on 23 October 2016. Retrieved 23 January 2017.
- ^ Butler, Declan (16 April 2019). "Promising malaria vaccine to be tested in first large field trial - The vaccine can confer up to 100% protection and will be tested in 2,100 people on the west African island of Bioko". Nature. doi:10.1038/d41586-019-01232-4. PMID 32291409. Retrieved 25 August 2020.
- ^ "First vaccine to fully immunize against malaria builds on pandemic-driven RNA tech". academictimes.com. 25 February 2021. Retrieved 1 March 2021.
- ^ Graves P, Gelband H (2006). "Vaccines for preventing malaria (SPf66)". Cochrane Database Syst Rev (2): CD005966. doi:10.1002/14651858.CD005966. PMC 6532709. PMID 16625647.
- ^ Ratanji, Kirsty D.; Derrick, Jeremy P.; Dearman, Rebecca J.; Kimber, Ian (April 2014). "Immunogenicity of therapeutic proteins: Influence of aggregation". Journal of Immunotoxicology. 11 (2): 99–109. doi:10.3109/1547691X.2013.821564. ISSN 1547-691X. PMC 4002659. PMID 23919460.
- ^ Reuters Staff (15 January 2021). "South African scientists discover new chemicals that kill malaria parasite". Reuters. Retrieved 2 February 2021.
- ^ Kennedy, David A.; Read, Andrew F. (18 December 2018). "Why the evolution of vaccine resistance is less of a concern than the evolution of drug resistance". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 115 (51): 12878–12886. doi:10.1073/pnas.1717159115. ISSN 0027-8424. PMC 6304978. PMID 30559199.
- ^ Zhang VM, Chavchich M, Waters NC (March 2012). "Targeting protein kinases in the malaria parasite: update of an antimalarial drug target". Curr Top Med Chem. 12 (5): 456–72. doi:10.2174/156802612799362922. PMID 22242850. Archived from the original on 30 May 2013. Retrieved 23 March 2020.
- ^ a b Douglas, Alexander; et, al (2011). "The blood-stage malaria antigen PfRH5 is susceptible to vaccine-inducible cross-strain neutralizing antibody". Nature Communications. 2 (12): 601. Bibcode:2011NatCo...2E.601D. doi:10.1038/ncomms1615. PMC 3504505. PMID 22186897.
- ^ a b Crosnier, Cecile; et, al (2011). "Basigin is a receptor essential for erythrocyte invasion by Plasmodium falciparum". Nature. 480 (7378): 534–537. Bibcode:2011Natur.480..534C. doi:10.1038/nature10606. PMC 3245779. PMID 22080952.
- ^ Martino, Maureen (21 December 2011). "New candidate vaccine neutralizes all tested strains of malaria parasite". fiercebiotech.com. FierceBiotech. Retrieved 23 December 2011.
- ^ Parish, Tracy (2 August 2012). "Lifting malaria's deadly veil: Mystery solved in quest for vaccine". Burnet Institute. Retrieved 14 August 2012.
- ^ Chan, Jo-Anne; Howell, Katherine; Reiling, Linda; Ataide, Ricardo; Mackintosh, Claire; Fowkes, Freya; Petter, Michaela; Chesson, Joanne; Langer, Christine; Warimwe, George (2012). "Targets of antibodies against Plasmodium falciparum-infected erythrocytes in malaria immunity". Journal of Clinical Investigation. 122 (9): 3227–3238. doi:10.1172/JCI62182. PMC 3428085. PMID 22850879.
- ^ Mullin, Emily (13 January 2014). "Scientists capture key protein structures that could aid malaria vaccine design". fiercebiotechresearch.com. Retrieved 16 January 2014.
- ^ Batchelor, J.; Malpede, B.; Omattage, N.; DeKoster, G.; Henzler-Wildman, K.; Tolia, N. (2014). "Red Blood Cell Invasion by Plasmodium vivax: Structural Basis for DBP Engagement of DARC". PLOS Pathogens. 10 (1): e1003869. doi:10.1371/journal.ppat.1003869. PMC 3887093. PMID 24415938.
- ^ Mullin, Emily (27 May 2014). "Antigen Discovery could advance malaria vaccine". fiercebiotechresearch.com. Retrieved 22 June 2014.
- ^ Raj, D; Kurtis, J; et al. (2014). "Antibodies to PfSEA-1 block parasite egress from RBCs and protect against malaria infection". Science. 344 (6186): 871–877. Bibcode:2014Sci...344..871R. doi:10.1126/science.1254417. PMC 4184151. PMID 24855263.
- ^ Plassmeyer ML, Reiter K, Shimp RL, et al. (July 2009). "Structure of the Plasmodium falciparum Circumsporozoite Protein, a Leading Malaria Vaccine Candidate". J. Biol. Chem. 284 (39): 26951–63. doi:10.1074/jbc.M109.013706. PMC 2785382. PMID 19633296.
- ^ "Immunoglobulin Therapy & Other Medical Therapies for Antibody Deficiencies". Immune Deficiency Foundation. Retrieved 30 September 2019.
- ^ Nussenzweig, Ruth; J. VANDERBERG; H. MOST; C. ORTON (14 October 1967). "Protective Immunity produced by the Injection of X-irradiated Sporozoites of Plasmodium berghei". Nature. 216 (5111): 160–162. Bibcode:1967Natur.216..160N. doi:10.1038/216160a0. PMID 6057225. S2CID 4283134. Retrieved 9 August 2013.
- ^ Clyde, D. F. (1975). "Immunization of man against falciparum and vivax malaria by use of attenuated sporozoites". The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 24 (3): 397–401. doi:10.4269/ajtmh.1975.24.397. PMID 808142.
- ^ a b Hoffman, Stephen L. (2002). "Protection of Humans against Malaria by Immunization with Radiation-Attenuated Plasmodium falciparum Sporozoites". The Journal of Infectious Diseases. 185 (8): 1155–1164. doi:10.1086/339409. PMID 11930326.
- ^ Hoffman, S. L.; Goh, L. M.; Luke, T. C.; Schneider, I.; Le, T. P.; Doolan, D. L.; Sacci, J.; de la Vega, P.; Dowler, M.; Paul, C.; Gordon, D. M.; Stoute, J. A.; Church, L. W.; Sedegah, M.; Heppner, D. G.; Ballou, W. R.; Richie, T. L. (15 April 2002). "Protection of humans against malaria by immunization with radiation-attenuated Plasmodium falciparum sporozoites". The Journal of Infectious Diseases. 185 (8): 1155–64. doi:10.1086/339409. PMID 11930326.
Bibliografía
- Good, Michael F.; Levine, Myron A.; James B. Kaper; Rappuoli, Rino; Liu, Margaret A (2004). New Generation Vaccines. New York, N.Y: Marcel Dekker. ISBN 978-0-8247-4071-9.
- Hoffman; et al. "Malaria: A Complex Disease that May Require a Complex Vaccine". ibid.
- Good, M.; Kemp, D. "Overview of Vaccine Strategies for Malaria". ibid.
- Saul, A. "Malaria Transmission-Blocking Vaccines". ibid.
- Heppner; et al. "Adjuvanted RTS,S and Other Protein- Based Pre-Erythrocytic Stage Malaria Vaccines". ibid.
- Good; et al. "Plasmodium falciparum Asexual Vaccine Candidates: Current Status". ibid.
- The Jordan Report
- "Case studies: Potential malaria vaccine" (Press release). GlaxoSmithKline. 21 August 2009. Archived from the original on 27 July 2009. Retrieved 27 November 2009.
- "World's largest malaria vaccine trial now underway in seven African countries" (Press release). GlaxoSmithKline. 3 November 2009. Archived from the original on 10 November 2009. Retrieved 27 November 2009.
- Abdulla S, Oberholzer R, Juma O, et al. (December 2008). "Safety and immunogenicity of RTS,S/AS02D malaria vaccine in infants" (PDF). The New England Journal of Medicine. 359 (24): 2533–44. doi:10.1056/NEJMoa0807773. PMID 19064623.
- Aponte JJ, Aide P, Renom M, et al. (November 2007). "Safety of the RTS,S/AS02D candidate malaria vaccine in infants living in a highly endemic area of Mozambique: a double blind randomised controlled phase I/IIb trial". The Lancet. 370 (9598): 1543–51. doi:10.1016/S0140-6736(07)61542-6. PMID 17949807. S2CID 19372191.
- Bejon P, Lusingu J, Olotu A, et al. (December 2008). "Efficacy of RTS,S/AS01E Vaccine against Malaria in Children 5 to 17 Months of Age". The New England Journal of Medicine. 359 (24): 2521–32. doi:10.1056/NEJMoa0807381. PMC 2655100. PMID 19064627.
- Delves, Peter J.; Roitt, Ivan Maurice (2001). Roitt's essential immunology. Oxford: Blackwell Science. ISBN 978-0-632-05902-7.
- Gurunathan S, Klinman DM, Seder RA (2000). "DNA vaccines: immunology, application, and optimization". Annu. Rev. Immunol. 18: 927–74. doi:10.1146/annurev.immunol.18.1.927. PMID 10837079.
- Schwartz, L.; Brown, G. V.; Genton, B.; Moorthy, V. S. (2012). "A review of malaria vaccine clinical projects based on the WHO rainbow table". Malaria Journal. 11: 11. doi:10.1186/1475-2875-11-11. PMC 3286401. PMID 22230255.
- Waters A (February 2006). "Malaria: new vaccines for old?". Cell. 124 (4): 689–93. doi:10.1016/j.cell.2006.02.011. PMID 16497579.
enlaces externos
- Malaria Vaccine Initiative
- Malaria vaccines UK
- Gates Foundation Global Health: Malaria
- Brown University
- Gillis, Justin (25 April 2006). "Cure for Neglected Diseases: Funding". The Washington Post.
- Isea, Raul (2010). "Identification of 11 potential malaria vaccine candidates using Bioinformatics". arXiv:1009.5956 [q-bio.GN].
- Dr. Manuel Elkin Patarroyo research team, Bogota, Colombia