mecA es un gen que se encuentra en las células bacterianas que les permite ser resistentes a antibióticos como la meticilina , la penicilina y otros antibióticos similares a la penicilina. [1]
La cepa de bacterias más comúnmente conocida como portadora de mecA es el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ( MRSA ). En las especies de Staphylococcus , mecA se transmite a través del elemento genético mec del casete cromosómico estafilocócico SCC . [2] Las cepas resistentes causan muchas infecciones adquiridas en el hospital . [3]
mecA codifica la proteína PBP2A ( proteína de unión a penicilina 2A), una transpeptidasa que ayuda a formar la pared celular bacteriana . PBP2A tiene una menor afinidad por los antibióticos betalactámicos como la meticilina y la penicilina que la DD-transpeptidasa , por lo que no se une a la estructura anular de los antibióticos similares a la penicilina. Esto permite la actividad transpeptidasa en presencia de betalactámicos, evitando que inhiban la síntesis de la pared celular. [4] Las bacterias pueden luego replicarse normalmente.
Historia
La resistencia a la meticilina apareció por primera vez en los hospitales de Staphylococcus aureus, que era más agresiva y no respondía al tratamiento con meticilina. [5] La prevalencia de esta cepa, MRSA, siguió aumentando, alcanzando hasta el 60% de los hospitales británicos y se ha extendido por todo el mundo y más allá de los entornos hospitalarios. [5] [6] Los investigadores rastrearon la fuente de esta resistencia al gen mecA adquirido a través de un elemento genético móvil , el casete estafilocócico cromosoma mec, presente en todas las cepas conocidas de MRSA. [7] El 27 de febrero de 2017, la Organización Mundial de la Salud (OMS) incluyó al MRSA en su lista de patógenos resistentes a bacterias prioritarios y lo convirtió en un objetivo de alta prioridad para futuras investigaciones y desarrollo de tratamientos. [8]
Detección
El tratamiento exitoso de MRSA comienza con la detección de mecA , generalmente a través de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los métodos alternativos incluyen la PCR de detección enzimática, que marca la PCR con enzimas detectables mediante ensayos de inmunoabsorción. Esto lleva menos tiempo y no necesita electroforesis en gel , que puede ser costoso, tedioso e impredecible. [9] La difusión por disco de cefoxitina utiliza la resistencia fenotípica para probar no solo las cepas resistentes a la meticilina sino también las cepas de baja resistencia. [10] La presencia de mecA por sí sola no determina cepas resistentes; otros ensayos fenotípicos de cepas positivas para mecA pueden determinar qué tan resistente es la cepa a la meticilina. [11] Estos ensayos fenotípicos no pueden basarse en la acumulación de PBP2a, el producto proteico de mecA , como prueba de resistencia a la meticilina, ya que no existe una conexión entre la cantidad de proteína y la resistencia. [12]
Estructura
mecA está en el cromosoma mec del casete estafilocócico , un elemento génico móvil a partir del cual el gen puede sufrir una transferencia genética horizontal e insertarse en la especie huésped, que puede ser cualquier especie del género Staphylococcus . [13] Este casete es un fragmento de ADN de 52 kilobase que contiene mecA y dos genes recombinasas, ccrA y ccrB . [7] La inserción adecuada del complejo mecA en el genoma del huésped requiere las recombinasas. Los investigadores han aislado múltiples variantes genéticas de cepas resistentes de S. aureus , pero todas las variantes funcionan de manera similar y tienen el mismo sitio de inserción, cerca del origen de replicación del ADN del huésped . [14] mecA también forma un complejo con dos unidades reguladoras, mecI y mecR1 . Estos dos genes pueden reprimir mecA ; las deleciones o knock-outs en estos genes aumentan la resistencia de S. aureus a la meticilina. [15] Las cepas de S. aureus aisladas de humanos carecen de estos elementos reguladores o contienen mutaciones en estos genes que causan una pérdida de función de los productos proteicos que inhiben mecA . Esto, a su vez, provoca la transcripción constitutiva de mecA . [16] Este cromosoma en casete puede moverse entre especies. Otras dos especies de estafilococos , S. epidermidis y S.haemolyticus, muestran conservación en este sitio de inserción, no solo para mecA sino también para otros genes no esenciales que el cromosoma del casete puede transportar. [17]
Mecanismo de resistencia
La penicilina, sus derivados y meticilina, y otros antibióticos beta-lactámicos inhiben la actividad de la familia de proteínas de unión a penicilina que forman la pared celular (PBP 1, 2, 3 y 4). Esto altera la estructura de la pared celular, lo que hace que el citoplasma se filtre y muera. [18] Sin embargo, mecA codifica para PBP2a que tiene una menor afinidad por los betalactámicos, lo que mantiene la integridad estructural de la pared celular, previniendo la muerte celular. [18] La síntesis de la pared celular bacteriana en S. aureus depende de la transglicosilación para formar un polímero lineal de monómeros de azúcar y la transpeptidación para formar péptidos entrelazados para fortalecer la pared celular recién desarrollada. Las PBP tienen un dominio transpeptidasa , pero los científicos pensaron que solo las enzimas monofuncionales catalizan la transglicosilación, sin embargo, PBP2 tiene dominios para realizar ambos procesos esenciales. [19] Cuando los antibióticos ingresan al medio, se unen al dominio de transpeptidación e inhiben a las PBP de los muropéptidos entrecruzados, lo que evita la formación de una pared celular estable. Con acción cooperativa, PBP2a carece del receptor adecuado para los antibióticos y continúa la transpeptidación, previniendo la degradación de la pared celular. [20] La funcionalidad de PBP2a depende de dos factores estructurales en la pared celular de S. aureus. Primero, para que PBP2a se ajuste correctamente a la pared celular, para continuar la transpeptidación, necesita los residuos de aminoácidos adecuados, específicamente un residuo de pentaglicina y un residuo de glutamato amidado. [21] En segundo lugar, PBP2a tiene una actividad transpeptidasa eficaz pero carece del dominio de transglicosilación de PBP2, que construye la columna vertebral de la pared celular con monómeros polisacáridos, por lo que PBP2a debe depender de PBP2 para continuar este proceso. [21] [20] Este último constituye un objetivo terapéutico para mejorar la capacidad de los betalactámicos para prevenir la síntesis de la pared celular en S. aureus resistente . La identificación de inhibidores de glicosilasas implicados en la síntesis de la pared celular y la modulación de su expresión pueden volver a sensibilizar a estas bacterias previamente resistentes al tratamiento con betalactámicos. [22] Por ejemplo, el galato de epicatequina , un compuesto que se encuentra en el té verde, ha mostrado signos de reducir la resistencia a los betalactámicos, hasta el punto en que la oxacilina, que actúa sobre PBP2 y PBP2a, inhibe eficazmente la formación de la pared celular. [23]
Las interacciones con otros genes disminuyen la resistencia a los betalactámicos en cepas resistentes de S. aureus . Estas redes de genes están involucradas principalmente en la división celular y la síntesis y función de la pared celular, donde se localiza PBP2a. [24] Además, otras proteínas PBP también afectan la resistencia de S. aureus a los antibióticos. La resistencia a la oxacilina disminuyó en las cepas de S. aureus cuando se inhibió la expresión de PBP4 pero no PBP2a. [25]
Historia evolutiva
mecA se adquiere y transmite a través de un elemento genético móvil, que se inserta en el genoma del huésped. Esa estructura se conserva entre el producto del gen mecA y un producto del gen mecA homólogo en Staphylococcus sciuri . A partir de 2007, la función del homólogo de mecA en S. sciuri sigue siendo desconocida, pero pueden ser un precursor del gen mecA que se encuentra en S. aureus . [26] La estructura del producto proteico de este homólogo es tan similar que la proteína se puede utilizar en S. aureus. Cuando el homólogo mecA de S. sciuri resistente a betalactámicos se inserta en S. aureus sensible a antibióticos , aumenta la resistencia a los antibióticos. Aunque los muropéptidos (precursores de peptidoglicanos) que utilizan ambas especies son los mismos, el producto proteico del gen mecA de S. sciuri puede continuar la síntesis de la pared celular cuando un betalactámico inhibe la familia de proteínas PBP. [27]
Para comprender mejor el origen de mecA , específicamente el complejo mecA que se encuentra en el cromosoma del casete de estafilococos, los investigadores utilizaron el gen mecA de S. sciuri en comparación con otras especies de estafilococos . El análisis de nucleótidos muestra que la secuencia de mecA es casi idéntica al homólogo de mecA encontrado en Staphylococcus fleurettii, el candidato más significativo para el origen del gen mecA en el cromosoma del casete estafilocócico. Dado que el genoma de S. fleurettii contiene este gen, el cromosoma del casete debe provenir de otra especie. [28]
Referencias
- ^ Ubukata K, Nonoguchi R, Matsuhashi M, Konno M (mayo de 1989). "Expresión e inducibilidad en Staphylococcus aureus del gen mecA, que codifica una proteína de unión a penicilina específica de S. aureus resistente a meticilina" . Revista de bacteriología . 171 (5): 2882–5. doi : 10.1128 / jb.171.5.2882-2885.1989 . PMC 209980 . PMID 2708325 .
- ^ Deurenberg RH, Stobberingh EE (marzo de 2009). "La evolución molecular de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina hospitalaria y comunitaria". Medicina molecular actual . 9 (2): 100–15. doi : 10.2174 / 156652409787581637 . PMID 19275621 .
- ^ Wielders CL, Fluit AC, Brisse S, Verhoef J, Schmitz FJ (noviembre de 2002). "El gen mecA está ampliamente diseminado en la población de Staphylococcus aureus" . Revista de microbiología clínica . 40 (11): 3970–5. doi : 10.1128 / jcm.40.11.3970-3975.2002 . PMC 139644 . PMID 12409360 .
- ^ Fogarty LR, Haack SK, Johnson HE, Brennan AK, Isaacs NM, Spencer C (2015). "Staphylococcus aureus y S. aureus resistente a meticilina (MRSA) en playas de agua dulce ambientales" . Revista de Agua y Salud . 13 (3): 680–92. doi : 10.2166 / wh.2014.278 . PMID 26322754 .
- ^ a b Lowy FD (mayo de 2003). "Resistencia a los antimicrobianos: el ejemplo de Staphylococcus aureus" . La Revista de Investigación Clínica . 111 (9): 1265–73. doi : 10.1172 / JCI18535 . PMC 154455 . PMID 12727914 .
- ^ Basset P, Feil EJ, Zanetti G, Blanc DS (2011). Tibayrenc M (ed.). Genética y evolución de las enfermedades infecciosas . Londres: Elsevier. págs. 669–688. doi : 10.1016 / B978-0-12-384890-1.00025-X . ISBN 9780123848901.
- ^ a b Katayama Y, Ito T, Hiramatsu K (junio de 2000). "Una nueva clase de elemento genético, Staphylococcus casete cromosoma mec, codifica la resistencia a la meticilina en Staphylococcus aureus" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 44 (6): 1549–55. doi : 10.1128 / aac.44.6.1549-1555.2000 . PMC 89911 . PMID 10817707 .
- ^ "Lista de prioridad global de bacterias resistentes a los antibióticos para guiar la investigación, el descubrimiento y el desarrollo de nuevos antibióticos" . Organización Mundial de la Salud . Consultado el 28 de noviembre de 2017 .
- ^ Ubukata K, Nakagami S, Nitta A, Yamane A, Kawakami S, Sugiura M, Konno M (julio de 1992). "Detección rápida del gen mecA en estafilococos resistentes a meticilina por detección enzimática de productos de reacción en cadena de la polimerasa" . Revista de microbiología clínica . 30 (7): 1728–33. PMC 265371 . PMID 1629327 .
- ^ Anand KB, Agrawal P, Kumar S, Kapila K (2009). "Comparación de la prueba de difusión en disco de cefoxitina, agar de pantalla de oxacilina y PCR para el gen mecA para la detección de MRSA" . Revista India de Microbiología Médica . 27 (1): 27–9. PMID 19172055 .
- ^ Bignardi GE, Woodford N, Chapman A, Johnson AP, Speller DC (enero de 1996). "Detección del gen mec-A y detección fenotípica de resistencia en aislados de Staphylococcus aureus con resistencia a meticilina límite o de bajo nivel" . La revista de quimioterapia antimicrobiana . 37 (1): 53–63. doi : 10.1093 / jac / 37.1.53 . PMID 8647774 .
- ^ Parvez MA, Shibata H, Nakano T, Niimi S, Fujii N, Arakaki N, Higuti T (agosto de 2008). "No existe relación entre las cantidades de PBP 2a expresadas en diferentes cepas de MRSA obtenidas clínicamente y sus valores de CIM de betalactámicos" . La Revista de Investigación Médica . 55 (3–4): 246–53. doi : 10.2152 / jmi.55.246 . PMID 18797139 .
- ^ Hanssen AM, Ericson Sollid JU (febrero de 2006). "SCCmec en estafilococos: genes en movimiento" . Inmunología FEMS y Microbiología Médica . 46 (1): 8-20. doi : 10.1111 / j.1574-695X.2005.00009.x . PMID 16420592 .
- ^ Hanssen AM, Sollid JU (mayo de 2007). "Múltiples cromosomas de casete de estafilococos y variantes alélicas de recombinasas de cromosomas de casete en Staphylococcus aureus y estafilococos coagulasa negativos de Noruega" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 51 (5): 1671–7. doi : 10.1128 / AAC.00978-06 . PMC 1855542 . PMID 17307983 .
- ^ Kuwahara-Arai K, Kondo N, Hori S, Tateda-Suzuki E, Hiramatsu K (diciembre de 1996). "La supresión de la resistencia a la meticilina en una cepa de Staphylococcus aureus resistente a premeticilina que contiene mecA está causada por la represión de la producción de PBP 2 'mediada por mecI" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 40 (12): 2680–5. doi : 10.1128 / AAC.40.12.2680 . PMC 163603 . PMID 9124822 .
- ^ Cano I, Alonso MC, García-Rosado E, Saint-Jean SR, Castro D, Borrego JJ (marzo de 2006). "Detección del virus de la enfermedad de linfocistis (LCDV) en dorada cultivada asintomática (Sparus aurata, L.) mediante una técnica de inmunotransferencia". Microbiología veterinaria . 113 (1–2): 137–41. doi : 10.1016 / j.vetmic.2005.10.024 . PMID 16298500 .
- ^ Takeuchi F, Watanabe S, Baba T, Yuzawa H, Ito T, Morimoto Y, Kuroda M, Cui L, Takahashi M, Ankai A, Baba S, Fukui S, Lee JC, Hiramatsu K (noviembre de 2005). "La secuenciación del genoma completo de Staphylococcus haemolyticus descubre la plasticidad extrema de su genoma y la evolución de especies estafilocócicas colonizadoras de humanos" . Revista de bacteriología . 187 (21): 7292–308. doi : 10.1128 / JB.187.21.7292-7308.2005 . PMC 1272970 . PMID 16237012 .
- ^ a b Departamento de Policía de Stapleton, Taylor PW (15 de febrero de 2002). "Resistencia a la meticilina en Staphylococcus aureus: mecanismos y modulación" . Progreso científico . 85 (Pt 1): 57–72. doi : 10.3184 / 003685002783238870 . PMC 2065735 . PMID 11969119 .
- ^ Reed P, Veiga H, Jorge AM, Terrak M, Pinho MG (mayo de 2011). "Las transglicosilasas monofuncionales no son esenciales para la síntesis de la pared celular de Staphylococcus aureus" . Revista de bacteriología . 193 (10): 2549–56. doi : 10.1128 / JB.01474-10 . PMC 3133172 . PMID 21441517 .
- ^ a b Pinho MG, de Lencastre H, Tomasz A (septiembre de 2001). "Una proteína de unión a penicilina adquirida y una nativa cooperan en la construcción de la pared celular de estafilococos resistentes a fármacos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 98 (19): 10886–91. doi : 10.1073 / pnas.191260798 . PMC 58569 . PMID 11517340 .
- ^ a b Guignard B, Entenza JM, Moreillon P (octubre de 2005). "Beta-lactámicos contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina". Opinión actual en farmacología . Antiinfecciosos / Nuevas tecnologías. 5 (5): 479–89. doi : 10.1016 / j.coph.2005.06.002 . PMID 16095969 .
- ^ Huber J, Donald RG, Lee SH, Jarantow LW, Salvatore MJ, Meng X, Painter R, Onishi RH, Occi J, Dorso K, Young K, Park YW, Skwish S, Szymonifka MJ, Waddell TS, Miesel L, Phillips JW , Roemer T (agosto de 2009). "Identificación genética química de inhibidores de peptidoglicanos que potencian la actividad de carbapenémicos contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina" . Química y Biología . 16 (8): 837–48. doi : 10.1016 / j.chembiol.2009.05.012 . PMID 19716474 .
- ^ Bernal P, Lemaire S, Pinho MG, Mobashery S, Hinds J, Taylor PW (julio de 2010). "La inserción de galato de epicatequina en la membrana citoplasmática de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina interrumpe la resistencia a betalactámicos mediada por la proteína de unión a penicilina (PBP) 2a mediante la deslocalización de PBP2" . La revista de química biológica . 285 (31): 24055–65. doi : 10.1074 / jbc.M110.114793 . PMC 2911331 . PMID 20516078 .
- ^ Lee SH, Jarantow LW, Wang H, Sillaots S, Cheng H, Meredith TC, Thompson J, Roemer T (noviembre de 2011). "El antagonismo de las redes de interacción química genética resensibilizan MRSA a los antibióticos β-lactámicos" . Química y Biología . 18 (11): 1379–89. doi : 10.1016 / j.chembiol.2011.08.015 . PMID 22118672 .
- ^ Memmi G, Filipe SR, Pinho MG, Fu Z, Cheung A (noviembre de 2008). "Staphylococcus aureus PBP4 es esencial para la resistencia a los betalactámicos en cepas resistentes a la meticilina adquiridas en la comunidad" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 52 (11): 3955–66. doi : 10.1128 / AAC.00049-08 . PMC 2573147 . PMID 18725435 .
- ^ Fuda C, Suvorov M, Shi Q, Hesek D, Lee M, Mobashery S (julio de 2007). "Atributos funcionales compartidos entre el producto del gen mecA de Staphylococcus sciuri y la proteína de unión a penicilina 2a de Staphylococcus aureus resistente a meticilina". Bioquímica . 46 (27): 8050–7. doi : 10.1021 / bi7004587 . PMID 17567045 .
- ^ Severin A, Wu SW, Tabei K, Tomasz A (octubre de 2005). "Resistencia de alto nivel a (beta) -lactama y síntesis de la pared celular catalizada por el homólogo mecA de Staphylococcus sciuri introducido en Staphylococcus aureus" . Revista de bacteriología . 187 (19): 6651–8. doi : 10.1128 / JB.187.19.6651-6658.2005 . PMC 1251583 . PMID 16166526 .
- ^ Tsubakishita S, Kuwahara-Arai K, Sasaki T, Hiramatsu K (octubre de 2010). "Origen y evolución molecular del determinante de la resistencia a la meticilina en estafilococos" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 54 (10): 4352–9. doi : 10.1128 / AAC.00356-10 . PMC 2944575 . PMID 20679504 .
enlaces externos
- mecA en el Comité de Nomenclatura Genética de HUGO