Las células epiteliales del timo medular ( mTEC ) representan una población de células estromales única del timo que desempeña un papel esencial en el establecimiento de la tolerancia central . Por lo tanto, las mTEC se encuentran entre las células relevantes para el desarrollo del sistema inmunológico funcional de los mamíferos .
Los precursores de células T se elevan en la médula ósea y migran a través del torrente sanguíneo hasta el timo para un mayor desarrollo. Durante su maduración en el timo, se someten a un proceso llamado recombinación V (D) J que conduce al desarrollo de receptores de células T (TCR). El mecanismo de este proceso estocástico permite, por un lado, la generación de un vasto repertorio de TCR, sin embargo, por otro lado, también provoca el origen de las llamadas "células T autorreactivas" que reconocen autoantígenos a través de sus TCR. Las células T autorreactivas deben eliminarse del cuerpo o sesgarse hacia el linaje de células T reguladoras (TRegs) para prevenir manifestaciones de autoinmunidad.. Las mTEC poseen la capacidad de lidiar con estos clones autorreactivos a través de la mediación de los procesos de tolerancia central, a saber, la deleción clonal o la selección de células T reguladoras , respectivamente.
NB: Todas las referencias citadas a continuación utilizaron el ratón como organismo modelo .
Generación y presentación de autoantígenos
En 1989, dos grupos científicos plantearon la hipótesis de que el timo expresa genes que se encuentran en la periferia, expresados estrictamente por tejidos específicos ( p. Ej., Insulina producida por células β del páncreas ) para posteriormente presentar estos denominados " antígenos restringidos al tejido ". "(TRA) de casi todas las partes del cuerpo hasta las células T en desarrollo con el fin de probar qué TCR reconocen los tejidos propios y, por lo tanto, pueden ser dañinos para el cuerpo. [1] Se encontró, después de más de una década, que este fenómeno es manejado específicamente por mTECs en el timo y fue llamado Promiscuous gene expression (PGE). [2]
Regulador autoinmune
Aire es una proteína llamada regulador autoinmune (Aire) que también es expresada específicamente por mTEC. [3] y su expresión es completamente dependiente de la vía NF-kappa B de señalización . [4] Aire reconoce genes diana de TRA a través de marcas de metilación específicas [5] [6] y requiere alrededor de 50 moléculas asociadas para la activación de su expresión. [7] Además, la activación dependiente de Aire de la expresión de genes TRA se acompaña de la formación de roturas de doble hebra del ADN. [8] lo que probablemente da como resultado una vida útil muy corta de las mTEC entre 2 y 3 días [9]
Las mutaciones del gen Aire en humanos causan un trastorno autoinmune raro llamado Poliendocrinopatía Autoinmune Candidiasis Distrofia Ectodérmica (APECED)., [10] [11] que generalmente se manifiesta en combinación con otras enfermedades autoinmunes, por ejemplo: diabetes mellitus tipo 1 . La disfunción del gen Aire murino da como resultado un escenario comparable y, por lo tanto, se utiliza el ratón como organismo modelo para la investigación de APECED.
mTEC en números
Las mTEC como población son capaces de expresar más de 19000 genes (aproximadamente el 80% del genoma del ratón), de los cuales aproximadamente 4000 pertenecen a TRA dependientes de Aire. Es importante enfatizar que un solo mTEC expresa alrededor de 150 TRA dependientes de Aire y aproximadamente 600 TRA independientes de Aire, [12] lo que indica que existen otros reguladores de PGE aún desconocidos. De hecho, se sugirió que otra proteína llamada Fezf2 era el segundo regulador de PGE. [13]
Se demostró que cada mTEC expresa estocásticamente 1-3% del conjunto de TRA. [14] Sin embargo, estudios más recientes descubrieron patrones de coexpresión estables entre genes TRA que se localizan en estrecha proximidad, lo que sugiere un "orden en este proceso estocástico". [15] [16]
Protección de los tejidos contra las células T autorreactivas
Los precursores de células T se extravasan del torrente sanguíneo en la unión cortico-medular y primero migran a la corteza tímica, donde se someten a la construcción de TCR y, posteriormente, a un proceso llamado selección positiva de células T que está mediado por células relacionadas con mTEC: células epiteliales tímicas corticales ( cTECs). Este proceso verifica si los TCR recién generados son funcionales. [17] Aproximadamente el 90% de las células T muestran TCR mal reorganizados, no pueden alcanzar la selección positiva y mueren por negligencia en la corteza. [18] El resto comienza a expresar CCR7, que es un receptor de la quimiocina CCL21 generada por mTEC, y migra después de un gradiente de concentración a la médula tímica para encontrar mTEC. [19]
Dos modos de tolerancia central
Los mTEC no son solo mediadores de PGE y "fábricas de TRA". También expresan altos niveles de MHC II y moléculas coestimuladoras CD80 / CD86 y se encuentran entre las células presentadoras de antígeno (APC) eficientes . [2] Además, utilizan macroautofagia para cargar autoantígenos en moléculas MHCII. [20] Por lo tanto, las mTEC son capaces de presentar TRA autogeneradas en sus moléculas MHC para seleccionar células T autorreactivas potenciales. Se publicó que las mTEC median la deleción clonal ( tolerancia recesiva ), a través de la presentación de TRA, lo que conduce a la apoptosis de las células T autorreactivas, [21] [22] [23] , así como también son competentes para sesgar las células T autorreactivas en TRegs , también a través de la presentación de TRA, que luego migran a la periferia para proteger los tejidos frente a las células T autorreactivas que ocasionalmente evitan procesos de selección en el timo ( tolerancia dominante ). [24] [25]
¿Cómo discriminan los mTEC entre estos dos modos de tolerancia? Se demostró que los TRegs prospectivos interactúan con los TRA presentados con menor afinidad que los que se eliminan clonalmente. [17] Además, también se reveló que TRA específicos sesgan las células T autorreactivas en TRegs con una eficiencia mucho mayor que en el caso de la deleción clonal. [26]
Transferencia de antígenos en el timo
Las mTEC forman una población rara que se compone de aproximadamente 100000 células por timo de ratones de 2 semanas de edad. [27] Por lo tanto, existe una baja probabilidad de encuentro entre las células T autorreactivas y mTEC. La transferencia unidireccional de antígenos de mTEC a células dendríticas tímicas (DC), que por sí mismas no pueden expresar TRA, amplía la red de presentación de TRA, permite el procesamiento de TRA por diferentes microambientes y aumenta la probabilidad de encuentro entre las células T autorreactivas y su autoantígeno apropiado. . [28] [29] [30] Además, los países en desarrollo inducen de manera competente tolerancia tanto recesiva como dominante, así como mTEC. [29]
Por el contrario, otro estudio fundamental revela que las mTEC en sí mismas son suficientes para establecer tanto la tolerancia recesiva como la dominante sin la ayuda de APC adicionales. [31]
Desarrollo
Subconjuntos
La población de mTEC no es homogénea y básicamente podría subdividirse en una población más numerosa de mTEC que expresan un número bajo de MHCII y CD80 / CD86, es decir, mTEC Lo y una población más pequeña de mTEC Hi que expresan cantidades más altas de estas moléculas. [32] El regulador de PGE Aire se expresa solo en parte de los mTEC Hi . [9] Sin embargo, esta afirmación no significa que los mTECs Lo no contribuyan al PGE, los mTECs Hola , especialmente los que expresan Aire, son mucho más eficientes en este proceso. [32]
Hay pruebas de que mTECs Lo sirven como precursores de mTECs Hola en el timo embrionario [33] [34] Sin embargo, cambia la situación después del nacimiento, donde sólo una parte de mTECs Mín piscina representa inmaduro mTECs Hola depósito [33] y otra parte está constituido por mTEC maduras que están especializadas para la expresión de la quimiocina CCL21, [35] discutidas anteriormente. Otro subconjunto de mTECs Lo está formado por células terminalmente diferenciadas llamadas Post-Aire mTECs que ya regulaban negativamente la expresión de Aire, MHCII y CD80 / CD86. [36]
Células progenitoras
Las TEC (mTEC y cTEC) se originan en la tercera bolsa faríngea que es un producto del endodermo . [37] Su origen común apunta al hecho de que tanto las mTEC como las cTEC surgen de un progenitor bipotente . Esta noción fue confirmada por varios estudios del timo embrionario. [38] [39] y se desarrolló aún más al encontrar que estos progenitores bipotentes expresan marcadores cTEC. [40] [41] No obstante, otras fuentes documentan la existencia de progenitores unipotentes de mTEC que expresan claudina 3 y 4 (Cld3 / 4). [42] [43] Estos dos hallazgos opuestos se interconectaron mediante la observación de progenitores de mTEC unipotentes en el timo postnatal que previamente expresaban marcadores de cTEC y al mismo tiempo expresan Cld3 / 4. [44] Por otro lado, varios otros estudios describen la aparición de progenitores bipotentes en el timo posnatal. [45] [46] [47] [48] Por lo tanto, tanto el timo embrionario como el posnatal pueden albergar progenitores tanto de TEC bipotentes como de mTEC unipotentes.
De manera similar a la expresión de Aire, el desarrollo de mTECs depende en gran medida de la vía de señalización NF-kappa B. [49]
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