Los inhibidores de metaloproteasas son inhibidores celulares de las metaloproteinasas de matriz (MMP). [1] Las MMP pertenecen a una familia de endopeptidasas neutras dependientes de zinc . [2] Estas enzimas tienen la capacidad de descomponer el tejido conectivo . La expresión de MMP aumenta en diversas condiciones patológicas , como condiciones inflamatorias , enfermedades óseas metabólicas, invasión de cáncer , metástasis y angiogénesis . Ejemplos de enfermedades son periodontitis , hepatitis, glomerulonefritis , aterosclerosis , enfisema , asma , trastornos autoinmunes de la piel y fotoenvejecimiento dérmico , artritis reumatoide , osteoartritis , esclerosis múltiple , enfermedad de Alzheimer , ulceraciones crónicas , involución uterina , defectos del epitelio corneal , reabsorción ósea y progresión tumoral y metástasis. [2] [3] Debido a la función de las MMP en condiciones patológicas, los inhibidores de las MMP pueden tener potencial terapéutico. [3]Varias otras proteínas tienen efectos inhibitorios similares, sin embargo, ninguno tan efectivo (netrinas, potenciador de proteinasa C-terminal de procolágeno (PCPE), proteína rica en cisteína inductora de reversión con motivos Kazal (RECK) e inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI-2)). Podrían tener otras actividades biológicas que aún no han sido completamente caracterizadas. [4]
Los inhibidores de MMP se pueden subdividir en términos generales en no sintéticos (p. ej ., endógenos ) o sintéticos . [2] Se han identificado varios inhibidores potentes de MMP, incluidos hidroximatos, tioles , carbamoilfosfonatos , hidroxiureas , hidrazinas , β-lactámicos , ácidos escuáricos y ligandos nitrogenados. [5]
La primera generación de inhibidores de MMP se basó en la estructura de la molécula de colágeno . Este grupo de inhibidores contiene un grupo hidroxamato (-CONHOH) que se une al átomo de zinc en el sitio activo de la enzima MMP. [6] Los primeros inhibidores de MMP que se probaron en pacientes fueron ilomastat y batimastat , inhibidores de MMP a base de hidroxamato. [6] [7] Sin embargo, ninguno de los compuestos mostró una buena biodisponibilidad oral . [6]
Hasta el momento, Periostat (el ingrediente activo es hiclato de doxiciclina) es el único inhibidor de MMP que ha sido aprobado por los EE. UU.Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Se utiliza para el tratamiento de la periodontitis. Otros inhibidores de MMP han mostrado efectos secundarios graves durante los ensayos preclínicos . Estos efectos secundarios son causados por una selectividad insuficiente . La mayoría de los inhibidores de MMP no pueden dirigirse a MMP específicas relacionadas con condiciones patológicas específicas . En cambio, inhiben múltiples MMP, algunas de las cuales tienen funciones protectoras o no están relacionadas con la patología. [5]
Las MMP se han considerado objetivos prometedores para la terapia del cáncer. Los estudios preclínicos que investigaron la eficacia de la supresión de MMP en modelos tumorales fueron alentadores. Después de estos resultados, se realizaron estudios clínicos, pero resultaron ser decepcionantes. Estudios recientes han demostrado que las MMP pueden incluso tener funciones paradójicas en la progresión tumoral. Las MMP parecen tener efectos promotores de tumores así como efectos supresores de tumores que dependen de diferentes contextos. [8]