Metaplasticidad

Metaplasticidad es un término acuñado originalmente por WC Abraham y MF Bear para referirse a la plasticidad de la plasticidad sináptica . ^[1] Hasta ese momento, la plasticidad sináptica se había referido a la naturaleza plástica de las sinapsis individuales . Sin embargo, esta nueva forma se refirió a la plasticidad de la plasticidad en sí, de ahí el término meta -plasticity. La idea es que la historia previa de actividad de la sinapsis determina su plasticidad actual. Esto puede desempeñar un papel en algunos de los mecanismos subyacentes que se consideran importantes en la memoria y el aprendizaje , como la potenciación a largo plazo (LTP), la depresión a largo plazo.(LTD) y así sucesivamente. Estos mecanismos dependen del "estado" sináptico actual, según lo establecen las influencias extrínsecas en curso, como el nivel de inhibición sináptica , la actividad de aferentes moduladores como las catecolaminas y el conjunto de hormonas.afectando las sinapsis en estudio. Recientemente, ha quedado claro que la historia previa de actividad sináptica es una variable adicional que influye en el estado sináptico y, por lo tanto, en el grado de LTP o LTD producido por un protocolo experimental dado. En cierto sentido, entonces, la plasticidad sináptica está gobernada por una plasticidad dependiente de la actividad del estado sináptico; tal plasticidad de plasticidad sináptica se ha denominado metaplasticidad. Se sabe poco acerca de la metaplasticidad, y actualmente hay mucha investigación en curso sobre el tema, a pesar de su dificultad de estudio, debido a su importancia teórica en las ciencias cognitivas y del cerebro. Mayoría de las investigaciones de este tipo se realiza mediante cultivadas de hipocampo células o cortes de hipocampo.

Plasticidad hebbiana

El cerebro es "plástico", lo que significa que puede moldearse y formarse. Esta plasticidad es lo que le permite aprender a lo largo de su vida; ^[2] tus sinapsis cambian según tu experiencia. Se pueden crear nuevas sinapsis, destruir las antiguas o fortalecer o debilitar las existentes. La teoría original de la plasticidad se llama " plasticidad de Hebb ", llamada así por Donald Hebb.en 1949. Un resumen rápido pero eficaz de la teoría de Hebbian es que "las células que disparan juntas, se conectan juntas", siendo juntas la palabra clave aquí que se explicará en breve. Hebb describió un concepto temprano de la teoría, no la propia mecánica en sí. La plasticidad de Hebbian involucra dos mecanismos: LTP y LTD, descubiertos por Bliss y Lomo en 1973. LTP, o potenciación a largo plazo, es el aumento de la sensibilidad a la sinapsis debido a un período prolongado de actividad tanto en la neurona presináptica como en la postsináptica.. Este período prolongado de actividad es normalmente impulsos eléctricos concentrados, generalmente alrededor de 100 Hz. Se llama detección de "coincidencia" porque solo fortalece la sinapsis si hubo suficiente actividad en las células presinápticas y postsinápticas. Si la célula postsináptica no se despolariza lo suficiente, no hay detección de coincidencias y no se produce LTP / LTD. LTD, o depresión a largo plazo, funciona de la misma manera, sin embargo, se centra en la falta de coincidencia de despolarización. La LTD puede ser inducida por impulsos eléctricos de alrededor de 5 Hz. ^[3] Estos cambios son específicos de la sinapsis. Una neurona puede tener muchas sinapsis diferentes, todas controladas a través de los mismos mecanismos definidos aquí.

El primer mecanismo propuesto para la actividad plástica se basa en los receptores de glutamato y su capacidad para cambiar en número y fuerza en función de la actividad de la sinapsis. El glutamato se une a dos tipos principales de receptores: los receptores AMPA (AMPAR) y los receptores NMDA (NMDAR). Estos reciben el nombre de fármacos que se unen a los receptores: ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico ( AMPA ) y N-metil-D-aspartato ( NMDA ), respectivamente, pero ambos se unen al glutamato. Cuando una sinapsis glutamatérgica libera glutamato, se une a cualquier receptor de AMPA y NMDA presentes en la membrana postsináptica. Los receptores AMPA son receptores ionotrópicos.que son responsables de la transmisión sináptica rápida. En pocas palabras, los receptores de NMDA evocan una respuesta en la célula solo cuando se ha transmitido suficiente glutamato para hacer que la célula se despolarice lo suficiente como para desbloquear el receptor de NMDA. Una despolarización suficiente en la membrana hará que el bloqueo del catión magnesio en los receptores NMDA se evacue, permitiendo así la entrada de calcio en la célula. Los receptores NMDA son "detectores de coincidencia". Determinan cuándo las neuronas presinápticas y postsinápticas están vinculadas en el tiempo a través de la actividad. Cuando esto ocurre, los receptores NMDA se convierten en el mecanismo de control que dicta cómo deben reorganizarse los receptores AMPA y NMDA. El reordenamiento de los receptores AMPA y NMDA se ha convertido en el foco central de los estudios actuales de metaplasticidad, ya que determina directamente los umbrales de LTP y LTD. Sin embargo, alguna evidencia indica que los receptores acoplados a proteína G (GPCR) son responsables de controlar la actividad del receptor de NMDA, lo que sugiere que los cambios en la fuerza sináptica mediados por NMDAR están modulados por la actividad de los GPCR. ^[4]Existe una gran cantidad de investigación centrada en encontrar las enzimas específicas y las vías intracelulares involucradas en la modulación de los receptores AMPA de membrana mediada por NMDAR. Investigaciones bioquímicas recientes han demostrado que una deficiencia en la proteína tenascina-R (TNR) conduce a un aumento metaplásico en el umbral para la inducción de LTP. TNR es una proteína de matriz extracelular expresada por oligodendrocitos durante la mielinización. ^[5]

Estados sinápticos

La investigación en 2004 ha demostrado que las sinapsis no se fortalecen ni se debilitan en una escala móvil. Hay estados discretos entre los que se mueven las sinapsis. Estos estados son activos, silenciosos , recientemente silenciosos, potenciados y deprimidos. Los estados a los que pueden moverse dependen del estado en el que se encuentren en ese momento. Por lo tanto, el estado futuro está determinado por el estado ganado por la actividad anterior. Por ejemplo, las sinapsis silenciosas (pero no recientemente silenciosas) se pueden convertir en activas mediante la inserción de AMPAR en la membrana postsináptica. Las sinapsis activas pueden moverse a potenciadas o deprimidas a través de LTP o LTDrespectivamente. La estimulación prolongada de baja frecuencia (5 Hz, el método utilizado para inducir LTD) puede mover una sinapsis activa a deprimida y luego silenciosa. Sin embargo, las sinapsis que acaban de activarse no pueden deprimirse ni silenciarse. Por lo tanto, hay un comportamiento similar a una máquina de estado en la sinapsis cuando se trata de transiciones. Sin embargo, los propios estados pueden tener distintos grados de intensidad. Una sinapsis en estado activo puede ser más fuerte que otra sinapsis en estado activo. En teoría, así es como se puede tener una memoria fuerte frente a una memoria débil. Los recuerdos fuertes son los que tienen sinapsis activas muy densamente pobladas, mientras que los recuerdos débiles aún pueden estar activos pero poco poblados con AMPAR. La misma investigación ha demostrado que los propios receptores NMDA, que alguna vez se pensó que eran el mecanismo de control detrás de la organización de los receptores AMPA, pueden regularse mediante la actividad sináptica.^[6] Esta regulación del mecanismo de regulación en sí agrega otra capa de complejidad a la biología del cerebro.

Marcado sináptico

Investigaciones recientes ^[7] han encontrado un mecanismo conocido como marcado sináptico . Cuando se expresan y sintetizan nuevas proteínas receptoras, también deben transportarse a la membrana sináptica, y para ello se requiere algún tipo de mensajería química. Su investigación ha demostrado que la activación de las vías de señalización de cAMP / PKA es necesaria para la inducción de LTP debido a su naturaleza de "marcado". Incluso se demostró que la simple activación farmacológica de las rutas de cAMP / PKA era suficiente para marcar la sinapsis, completamente independiente de cualquier tipo de actividad.

Receptores NMDA

El receptor de NMDA se compone de tres subunidades: GluN1 (anteriormente NR1), una subunidad variable GluN2 (anteriormente NR2) y una subunidad variable GluN3 (anteriormente NR3). Dos subunidades de GluN2 en particular han sido objeto de un intenso estudio: GluN2A y GluN2B. La subunidad GluN2B no solo es más sensible al glutamato y tarda más en desensibilizarse, sino que también permite una mayor entrada de calcio en la célula cuando se abre. Una relación GluN2A / GluN2B baja se correlaciona generalmente con un umbral de activación reducido causado por la cría de animales en entornos privados de luz. Esto se ha demostrado experimentalmente mediante estudios de privación de luz en los que se demostró que la relación GluN2A / B disminuyó. El umbral se puede aumentar en algunas situaciones mediante la exposición a la luz. Se utilizaron estudios de esta naturaleza para encontrar el período crítico para la formación del sistema visual en los gatos.Esta relación de cambio es una medida del umbral de LTD / LTP y, por lo tanto, se ha postulado como un mecanismo de metaplasticidad.^[8]

Gliotransmisores

Las células gliales no solo brindan soporte estructural y nutricional para las neuronas, sino que también brindan soporte de procesamiento a través de sustancias químicas conocidas como gliotransmisores.. Los gliotransmisores incluyen glutamato, ATP y, más recientemente, el aminoácido D-serina. Una vez que se pensó que era la propia glicina, la D-serina sirve como ligando en el sitio de glicina de los NMDAR. La D-serina es sintetizada por astrocitos y está muy colocalizada con NMDAR. Sin D-serina no puede haber neurotoxicidad inducida por NMDA, o casi ninguna respuesta de NMDA de ningún tipo. Debido a esta evidencia, está claro que la D-serina es un ligando esencial para los receptores NMDA. Un factor esencial en esta investigación es el hecho de que los astrocitos variarán su cobertura de neuronas en función de los procesos fisiológicos del cuerpo. Las neuronas de oxitocina y vasopresina tendrán más receptores NMDA expuestos debido a la actividad de los astrocitos durante la lactancia que durante el funcionamiento normal. Esta investigación se llevó a cabo principalmente en células del hipotálamo.núcleo supraóptico (SON). Debido a que la plasticidad sináptica depende casi por completo del procesamiento de NMDAR, la cobertura dinámica de NMDAR de astrocitos es por naturaleza un parámetro de metaplasticidad. ^[9]

Homeostasis sináptica

La plasticidad homeostática gestiona las conexiones sinápticas en toda la célula en un intento de mantenerlas en niveles de conexión manejables. Los métodos de Hebbian tienden a conducir las redes a un estado maximizado o minimizado, limitando así la actividad potencial y el crecimiento de la red. Con los mecanismos homeostáticos en su lugar, ahora existe una especie de "control de ganancia" que permite verificar estos métodos hebbianos para mantener sus capacidades de procesamiento de información. ^[2]Este tipo de modulación es importante para combatir la falta intensa de actividad neuronal, como la privación sensorial prolongada (en este estudio en particular, la privación de luz afecta a las neuronas de la corteza visual) o el daño causado por un accidente cerebrovascular. La escala sináptica es un mecanismo para mantener la sensibilidad a la sinapsis en niveles normalizados. Los períodos prolongados de inactividad aumentan la sensibilidad de las sinapsis de modo que su nivel de actividad general puede seguir siendo útil. La actividad crónica provoca la desensibilización de los receptores, lo que reduce la actividad general a un nivel más manejable desde el punto de vista biológico. Tanto los niveles de receptor AMPA como NMDA se ven afectados por este proceso y, por lo tanto, el "peso" general de cada conexión sináptica (refinada por métodos de Hebbian) se mantiene mientras sigue aumentando el nivel general de actividad en toda la neurona.Se ha demostrado que tanto la neurona presináptica como la postsináptica están involucradas en el proceso, cambiando la tasa de renovación de vesículas y la composición del receptor AMPA, respectivamente.^[10]

Investigaciones recientes han descubierto que la enzima CaMKII dependiente del calcio, que existe en una isoforma alfa y beta, es clave en la modulación dependiente de la inactividad. Una relación alfa / beta baja provoca un aumento del umbral de excitación celular a través de la entrada de calcio y, por tanto, favorece la LTP. ^[2]

Formación de memoria

Hay varias etapas diferentes de sueño, pero solo dos tipos separados, REM (o movimiento ocular rápido) y NREM (movimiento ocular no rápido). El sueño NREM se caracteriza por una actividad neuronal de ondas lentas conocidas como ondas theta u ondas delta. Estas oscilaciones de onda lenta se producen a frecuencias muy bajas, entre 0,5 y 4,5 Hz. ^[11] Una hipótesis reciente ha salido a la superficie, integrando el sueño y algo conocido como homeostasis sináptica. ^[11]

La hipótesis se divide en cuatro partes:

1. La vigilia se asocia con la potenciación sináptica;
2. La potenciación sináptica está ligada a la regulación de la actividad de ondas lentas durante el sueño;
3. La actividad de onda lenta se asocia con depresión sináptica;
4. La reducción de escala sináptica está relacionada con los efectos beneficiosos del sueño.

La vigilia está asociada con la potenciación sináptica: la potenciación está sucediendo todo el tiempo: a través de las muchas horas que pasamos leyendo información inútil o encontrándonos con algo de más de 5 minutos, es decir, esa persona al azar que se paró frente a nosotros en la tienda de comestibles. Todo lo que vemos, leemos o en lo que nos enfocamos, se está potenciando en algún lugar de nuestro cerebro.

La potenciación sináptica está ligada a la regulación de la actividad de ondas lentas durante el sueño: siempre que un área particular de nuestro cerebro recibe una potenciación extensa de nuestro día, el área afectada experimenta más actividad de ondas lentas que sus vecinas. ^{[12] [13]} En esencia, la cantidad de potenciación que recibimos durante el día afecta el tipo de sueño que obtenemos por la noche. Si pasamos todo el día enfermos y acostados en la cama, no se está produciendo mucha potenciación. Claro, los colores de las paredes, cortinas, sábanas, etc., pero eso no es sorprendentemente interesante. La cantidad de actividad de oscilación de onda lenta que estaría presente durante la noche no sería extensa en lo más mínimo.

La actividad de onda lenta está asociada con la depresión sináptica: la depresión sináptica es el otro lado de la potenciación sináptica. Si la LTP se forma a partir de estímulos fuertemente despolarizantes o estímulos de alta frecuencia, entonces la depresión a largo plazo, LTD, se forma a partir de períodos prolongados de estímulos muy débiles o estímulos de muy baja frecuencia. La hipótesis propone que la actividad de onda lenta es suficiente para evocar LTD, o reducción de escala, de las células.

La reducción de escala sináptica está relacionada con los efectos beneficiosos del sueño: esto es lo que lo une todo. LTD de la reducción sináptica de la actividad de onda lenta causa la cantidad justa de reducción en nuestros patrones de activación neuronal. El LTD prolongado del sueño permitiría que todo el LTP no esencial que tuvo lugar durante nuestro día se pierda. Ayuda a reducir la cantidad de ruido sináptico que se crea cuando ocurre tanta potenciación durante el día.

¿Qué significa todo esto?:La idea es que la LTP ocurre todo el tiempo durante la vigilia. Todo este flujo y almacenamiento de información eventualmente se volverá demasiado, y es por eso que dormimos. El objetivo del sueño es degradar y eliminar algunos de los potenciales sinápticos que no son necesarios a lo largo de nuestro día. Lo que uno llevaba puesto el tercer martes de febrero pasado es irrelevante, pero saber el segundo nombre no lo es. Se ha implementado un extenso LTP para recordar el segundo nombre de uno y, por lo tanto, esa vía sináptica no se olvidaría tan fácilmente, mientras que lo que uno estaba usando ese día en particular recibió tan poca potenciación que puede olvidarse en uno o dos días. Mucha potenciación sobre un tema determinado ayudaría a facilitar esa memoria, haciéndola "más importante" a los 'ojos de la corteza' para que no se olvide.

¿Qué más puede estar involucrado?

El ritmo circadiano que se afianza es responsable de la sensación de fatiga. Nuestro cuerpo naturalmente comienza a apagarse, alrededor del momento en que el sol comienza a sumergirse en el horizonte. La sustancia química principal para que esto suceda es la melatonina , por lo que parecería natural preguntarse si la melatonina también tiene algún efecto sobre el aprendizaje y la formación de la memoria. Cada animal que duerme también exhibe alguna concentración corporal de melatonina. Al estudiar los efectos de la somnolencia en los peces, se encontró que cualquier cantidad significativa de melatonina causa una "disminución dramática" en el aprendizaje y la formación de la memoria. ^[14]

Este estudio se realizó de noche bajo luces brillantes, para inhibir la liberación de cantidades naturales de melatonina y se realizaron conductas de aprendizaje. Los autores también administraron un medicamento a los peces para ayudar a bloquear los efectos de la melatonina y luego estudiaron sus patrones de comportamiento en la formación y recuperación de la memoria. Se descubrió que durante el día, cuando se administraba melatonina artificialmente, la capacidad del pez para aprender material nuevo era mínima. ^[14]

Como uno permanece despierto durante mucho tiempo, ya se ha producido tanta potenciación adicional desde el día de vigilia, y tratar de forzar más LTP no va a ayudar en nada. Hay demasiada información adicional flotando y las neuronas no pueden manejar toda la actividad adicional. Además, sin embargo, a medida que la noche comienza a asomar, el ritmo circadiano comienza a hacer efecto y el cuerpo naturalmente comienza a liberar reservas de melatonina. Este aumento de melatonina reduce la capacidad de aprender y facilitar nuevos recuerdos. Sin embargo, la capacidad de la melatonina para suprimir la formación de memoria es muy significativa. La melatonina funcionaría junto con el LTD durante las oscilaciones lentas durante el sueño, para evitar que las personas potencien información no deseada o innecesaria de su día.

¿Es el sueño lo único que importa en esta hipótesis de la homeostasis sináptica? En febrero de 2002, se publicaron dos artículos separados sobre el descubrimiento de la participación de los receptores en la homeostasis sináptica. ^{[15] [16]} Se encontró originalmente que las proteínas morfogenéticas óseas, BMP, causan una diferenciación en la formación de hueso; ^[17] sin embargo, recientemente se ha descubierto que son necesarios para la regulación sináptica. Se notó que cuando había mutaciones en el receptor BMP tipo II, más comúnmente conocido como ilusiones o ingenio para abreviar, los tamaños de las hendiduras sinápticas se redujeron significativamente, así como la producción sináptica en las especies estudiadas. ^[15]

También se descubrió que la cantidad de neurotransmisores almacenados y liberados por estas células era excesivamente escasa, ^[15] por lo que se realizaron más estudios. Cuando se activa el receptor de ingenio, una proteína particular conocida como LIMK1 también se activa. ^[18]

Eaton y Davis también estudiaron las huellas sinápticas de las células. Las huellas sinápticas son indicaciones de que una vez hubo una sinapsis, pero ya no contiene el axón terminal y, por lo tanto, las huellas sinápticas están ubicadas en la célula postsináptica en las dendritas. En los receptores de ingenio mutados, la cantidad de huellas sinápticas aumentó en casi un 50%, lo que indica que el receptor de BMP y su contraparte celular, la proteína LIMK1, son significativamente responsables del crecimiento de una célula. ^[18]

¿Por qué es importante todo esto y qué significa?Se necesitarían cantidades significativas de LTP si queremos mantener nuestras memorias ya formadas. Durante el sueño, las oscilaciones de ondas lentas causan una depresión sináptica general en todo el cerebro, donde solo las vías neuronales más fuertes se mantienen del LTP del día anterior. Sin embargo, existe un segundo requisito si queremos mantener nuestras sinapsis neuronales. El receptor de ilusiones también tiene que estar activo si se quieren mantener las sinapsis. Si una sinapsis recién formada es el resultado de alguna potenciación del día, entonces presumiblemente esa sinapsis no habría tenido tiempo de formar las vías de ingenio desde la célula. Sin la activación de las ilusiones, las sinapsis son mucho más propensas a la destrucción y probablemente se eliminarían, de la misma manera, es mucho más probable que se mantengan las vías muy potenciadas.ya que es muy probable que prevalezca la activación de BMP.

Endocannabinoides

La investigación en 2004 ha demostrado que la liberación de endocannabinoides de la neurona postsináptica puede inhibir la activación de la neurona presináptica. Los receptores cannabinoides tipo 1 (CB1R) son los receptores de la neurona presináptica responsables de este efecto. Se cree que el ligando específico es 2-araquidonil glicerol o 2-AG. Esto se ha encontrado principalmente en las sinapsis GABAérgicas y, por lo tanto, se ha denominado depresión inhibitoria a largo plazo (I-LTD). Se ha descubierto que este efecto es extremadamente localizado y preciso, lo que significa que los cannabinoides no se difunden lejos de su objetivo previsto. Esta inhibición de la neurotransmisión inhibitoria prepara las sinapsis excitadoras proximales para la inducción futura de LTP y, por tanto, es de naturaleza metaplásica. ^[19]

Mecanismo de adaptación neuronal

Se ha propuesto un nuevo mecanismo que se refiere a la excitabilidad innata de una neurona. Se cuantifica por el tamaño de la hiperpolarización en mV debido a la reapertura de los canales de K + durante un potencial de acción. Después de cualquier tipo de tarea de aprendizaje, particularmente una tarea de condicionamiento clásico u operante, la amplitud de la hiperpolarización de K +, o "después de la hiperpolarización (AHP)", se reduce considerablemente. Con el tiempo, este AHP volverá a niveles normales. Esta normalización no se correlaciona con una pérdida de memoria, sino con una pérdida de potencial de aprendizaje. ^[20]

Referencias

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