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Metoxiflurano
Methoxyflurane.svg
Methoxyflurane-3D-balls.png
Datos clinicos
Nombres comercialesPenthrane, Metofane, Penthrox, otros
Otros nombres2,2-dicloro-1,1-difluoroetil metil éter
AHFS / Drugs.comInformación sobre medicamentos para el consumidor

Categoría de embarazo
  • AU : C
Vías de
administración		Inhalado
Clase de drogaAnestésico volátil
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (solo con receta)
  • UE : solo con receta [1]
Datos farmacocinéticos
Metabolismo70%
Inicio de acciónRápido [2]
Duración de la acciónVarios minutos [2]
Identificadores
  • 2,2-dicloro-1,1-difluoro-1-metoxietano
Número CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.000.870 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 3 H 4 Cl 2 F 2 O
Masa molar164,96  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Sonrisas
  • ClC (Cl) C (F) (F) OC
InChI
  • InChI = 1S / C3H4Cl2F2O / c1-8-3 (6,7) 2 (4) 5 / h2H, 1H3 controlarY
  • Clave: RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N controlarY
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El metoxiflurano , vendido bajo la marca Penthrox entre otros, es un medicamento inhalado que se usa principalmente para reducir el dolor después de un trauma. [3] [4] También se puede usar para episodios breves de dolor como resultado de procedimientos médicos. [2] El inicio del alivio del dolor es rápido y de corta duración. [2] Solo se recomienda su uso con supervisión médica directa. [3]

Los efectos secundarios comunes incluyen ansiedad , dolor de cabeza, somnolencia , tos y náuseas. [3] Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas renales , problemas hepáticos , presión arterial baja e hipertermia maligna . [3] [2] No está claro si es seguro durante el embarazo o la lactancia . [3] Solo se recomienda en aquellos que tienen un nivel normal de conciencia y presión arterial y frecuencia cardíaca estables. [2] Está clasificado como anestésico volátil .[2]

Fue fabricado por primera vez en 1948 por William T. Miller y entró en uso médico en la década de 1960. [5] Se utilizó como anestésico general desde su introducción en 1960 hasta finales de la década de 1970. [6] En 1999, el fabricante suspendió el metoxiflurano en los Estados Unidos y en 2005 la Administración de Alimentos y Medicamentos lo retiró del mercado. [6] Todavía se usa en Nueva Zelanda, Australia, Irlanda y el Reino Unido para el dolor. [7] [2] [8] [3] [9]

Uso médico [ editar ]

El metoxiflurano se utiliza para aliviar el dolor moderado o intenso como resultado de un traumatismo. [4] [3] También se puede usar para episodios breves de dolor como resultado de procedimientos. [2]

Cada dosis dura aproximadamente 30 minutos. [10] El alivio del dolor comienza después de 6 a 8 respiraciones y continúa durante varios minutos después de suspender la inhalación. [11] La dosis máxima recomendada es de 6 mililitros por día o 15 mililitros por semana debido al riesgo de problemas renales, y no se recomienda su uso en días consecutivos. [2] A pesar del potencial de problemas renales cuando se usa en dosis anestésicas, no se han reportado efectos adversos significativos cuando se usa en las dosis más bajas (hasta 6 mililitros) que se usan para aliviar el dolor. [12] [13] [14] Debido al riesgo de toxicidad renal, el metoxiflurano está contraindicado en personas con enfermedad renal preexistente odiabetes mellitus , y no se recomienda su administración junto con tetraciclinas u otros fármacos potencialmente nefrotóxicos o inductores de enzimas . [13]

Se autoadministra a niños y adultos mediante un dispositivo inhalador de mano. [15] [12] [16] [13] Una alternativa no opioide a la morfina , también es más fácil de usar que el óxido nitroso . [2] Un inhalador portátil, desechable y de un solo uso, junto con un solo vial de vidrio marrón de 3 mililitros de metoxiflurano permite que las personas conscientes y hemodinámicamente estables (incluidos los niños mayores de 5 años) se autoadministren el medicamento. bajo supervision. [2]

Efectos secundarios [ editar ]

Más información: intoxicación por fluoruro

El consenso es que el uso de metoxiflurano debe restringirse solo a individuos sanos, en situaciones en las que ofrece ventajas específicas e incluso entonces, solo en dosis inferiores a 2,5 horas MAC. [17] [18] El Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional mantiene un límite de exposición recomendado para el metoxiflurano como gas anestésico residual de 2 ppm (13,5 mg / m 3 ) durante 60 minutos. [19]

Riñón [ editar ]

El primer informe de nefrotoxicidad apareció en 1964, cuando Paddock y sus colegas informaron de tres casos de lesión renal aguda , dos de los cuales tenían cristales de oxalato de calcio en los túbulos renales en la autopsia. [20] En 1966, Crandell y sus colegas informaron de una serie en la que 17/95 (18%) de los pacientes desarrollaron un tipo inusual de nefropatía después de operaciones en las que se utilizó metoxiflurano como anestésico general. Este tipo particular de enfermedad renal crónica se caracterizó por insuficiencia renal de alto gasto resistente a la vasopresina.(producción de grandes volúmenes de orina mal concentrada) con balance de líquidos negativo, pérdida de peso pronunciada, elevación de sodio sérico, cloruro, osmolalidad y nitrógeno ureico en sangre. La orina de estos pacientes tenía un peso específico relativamente fijo y una osmolalidad muy similar a la del suero. Además, la alta producción de orina persistió en una prueba de provocación de privación de líquidos. La mayoría de los casos se resolvieron en 2-3 semanas, pero la evidencia de disfunción renal persistió durante más de un año en 3 de estos 17 casos (18%) y más de dos años en un caso (6%). [21]

En comparación con el halotano , el metoxiflurano produce anomalías dependientes de la dosis en la función renal . Los autores demostraron que se produjo nefrotoxicidad subclínica después del metoxiflurano a concentración alveolar mínima (MAC) durante 2,5 a 3 horas (2,5 a 3 horas de MAC), mientras que en todos los pacientes hubo toxicidad manifiesta en dosis superiores a cinco horas de MAC. [17] Este estudio proporcionó un modelo que se utilizaría para la evaluación de la nefrotoxicidad de los anestésicos volátiles durante las próximas dos décadas. [22] Además, se ha informado que el uso concomitante de tetraciclinas y metoxiflurano provoca una toxicidad renal mortal. [23]

Hígado [ editar ]

En 1966 comenzaron a aparecer informes de hepatotoxicidad grave e incluso mortal relacionados con el uso de metoxiflurano.

Mecanismo [ editar ]

La biodegradación del metoxiflurano comienza de inmediato. La toxicidad renal y hepática observada después de las dosis de anestésicos es atribuible a uno o más metabolitos producidos por O- desmetilación del metoxiflurano. Los productos de este proceso catabólico incluyen ácido metoxifluoroacético (MFAA), ácido dicloroacético (DCAA) y fluoruro inorgánico. [18] La nefrotoxicidad del metoxiflurano depende de la dosis [21] [24] [25] y es irreversible, como resultado de la O-desmetilación del metoxiflurano a fluoruro y DCAA. [2] No está del todo claro si el fluoruro en sí es tóxico; puede ser simplemente una medida sustitutapara algún otro metabolito tóxico . [26] La formación simultánea de fluoruro inorgánico y DCAA es exclusiva de la biotransformación del metoxiflurano en comparación con otros anestésicos volátiles, y esta combinación es más tóxica que el fluoruro solo. Esto puede explicar por qué la formación de fluoruro a partir del metoxiflurano se asocia con nefrotoxicidad, mientras que la formación de fluoruro a partir de otros anestésicos volátiles (como enflurano y sevoflurano ) no lo está. [27]

Farmacocinética [ editar ]

El metoxiflurano tiene una solubilidad en lípidos muy alta ( coeficiente de partición aceite: gas de alrededor de 950), lo que le confiere una farmacocinética muy lenta (características de inducción y emergencia); siendo esto indeseable para la aplicación de rutina en el entorno clínico. Los estudios iniciales realizados en 1961 revelaron que en individuos sanos no premedicados , la inducción de la anestesia general con metoxiflurano- oxígeno solo o con óxido nitroso era difícil o incluso imposible utilizando los vaporizadores disponibles en ese momento. Se encontró que era necesario administrar un agente anestésico intravenoso como el tiopental sódico.para asegurar una inducción suave y rápida. Se encontró además que después de la inducción con tiopental, era necesario administrar óxido nitroso durante al menos diez minutos antes de que pudiera acumularse una cantidad suficiente de metoxiflurano en el torrente sanguíneo para asegurar un nivel adecuado de anestesia. Esto fue a pesar de usar un alto flujo (litros / minuto) de óxido nitroso y oxígeno, y con los vaporizadores entregando la máxima concentración posible de metoxiflurano. [28]

De manera similar a su farmacocinética de inducción, el metoxiflurano tiene características de emergencia muy lentas y algo impredecibles. Durante los estudios clínicos iniciales en 1961, el tiempo medio de aparición tras la interrupción del metoxiflurano fue de 59 minutos tras la administración de metoxiflurano durante una duración media de 87 minutos. El tiempo más largo para la emergencia fue de 285 minutos, después de 165 minutos de administración de metoxiflurano. [28]

Farmacodinámica [ editar ]

Corazón [ editar ]

Los efectos del metoxiflurano en el sistema circulatorio se asemejan a los del éter dietílico. [29] En los perros, la anestesia con metoxiflurano provoca una disminución moderada de la presión arterial con cambios mínimos en la frecuencia cardíaca y ningún efecto significativo sobre el azúcar en sangre , la epinefrina o la noradrenalina . El sangrado y el aumento de la presión arterial parcial de dióxido de carbono (PaCO 2 ) inducen nuevas disminuciones de la presión arterial, así como aumentos de la glucosa en sangre, epinefrina y norepinefrina. [30]En los seres humanos, el metoxiflurano produce una cierta disminución de la presión arterial, pero el gasto cardíaco , el volumen sistólico y la resistencia periférica total solo se deprimen mínimamente. Su efecto sobre la circulación pulmonar es insignificante y no predispone al corazón a arritmias cardíacas . [28] [31] [32] [33]

Pulmones [ editar ]

A diferencia del éter dietílico, el metoxiflurano es un depresor respiratorio significativo. En los perros, el metoxiflurano provoca una disminución de la frecuencia respiratoria dependiente de la dosis y una disminución marcada del volumen respiratorio por minuto , con una disminución relativamente leve del volumen corriente . En los seres humanos, el metoxiflurano provoca una disminución dependiente de la dosis del volumen corriente y del volumen minuto, con una frecuencia respiratoria relativamente constante. [29] El efecto neto de estos cambios es una depresión respiratoria profunda, como lo demuestra la retención de CO 2 con una disminución concomitante del pH arterial (esto se conoce como acidosis respiratoria) cuando a los sujetos anestesiados se les permite respirar espontáneamente durante cualquier período de tiempo. [28]

Gastrointestinal [ editar ]

En una serie de 500 embarazadas consecutivas, se produjeron vómitos en 12 (4,8%) durante o después de la administración de la anestesia con metoxiflurano. Estos hallazgos se compararon favorablemente con los reportados para ciclopropano (42%), tricloroetileno (28%) y halotano (4.6%). [34] En otro estudio de 645 pacientes obstétricas, Romagnoli y Korman observaron 8 casos (1,2%) de vómitos posoperatorios , uno de los cuales había tenido arcadas antes de la administración del fármaco. [35]

Dolor [ editar ]

Aunque la alta solubilidad en sangre del metoxiflurano a menudo no es deseable, esta propiedad lo hace útil en determinadas situaciones: persiste en el compartimento lipídico del cuerpo durante mucho tiempo, proporcionando sedación y analgesia hasta bien entrado el período posoperatorio. [36] [29] Hay datos sustanciales que indican que el metoxiflurano es un agente analgésico y sedante eficaz en dosis subanestésicas. [15] [12] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] Supervisado autoadministraciónde metoxiflurano en niños y adultos puede conducir brevemente a una sedación profunda, [12] y se ha utilizado como analgésico controlado por el paciente para procedimientos dolorosos en niños en los departamentos de urgencias de hospitales . [16] Durante el parto , la administración de metoxiflurano produce una analgesia significativamente mejor, menos agitación psicomotora y solo un poco más de somnolencia que el tricloroetileno. [39]

Sistema nervioso central [ editar ]

Al igual que con otros anestésicos por inhalación , el mecanismo de acción exacto no está claramente definido y probablemente involucre múltiples dianas moleculares en el cerebro y la médula espinal. [48] [49] El metoxiflurano es un modulador alostérico positivo de GABA A y receptores de glicina, como se demostró en estudios de electrofisiología . [50] [51] Este mecanismo se comparte con los alcoholes que producen anestesia general . [52]

Propiedades químicas [ editar ]

Más información: Organofluorine
Modelo de relleno de espacio (estructura molecular tridimensional) de metoxiflurano

Con una fórmula molecular de C 3 H 4 Cl 2 F 2 O y una fórmula estructural condensada de CHCl 2 CF 2 OCH 3 , el nombre de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) para el metoxiflurano es 2,2-dicloro-1, 1-difluoro-1-metoxietano. Es un éter halogenado en forma de líquido transparente e incoloro , y su vapor tiene un fuerte aroma afrutado. Es miscible con etanol , acetona , cloroformo , éter dietílico.y aceites fijos . Es soluble en caucho . [10]

Con una concentración alveolar mínima (MAC) de 0,16%, [53] el metoxiflurano es un agente anestésico extremadamente potente. Es un potente agente analgésico en concentraciones anestésicas muy inferiores a las totales. [16] [54] [55] [56] [36] Debido a su baja volatilidad y su punto de ebullición muy alto (104,8 ° C a 1 atmósfera), el metoxiflurano tiene una presión de vapor baja a temperatura ambiente y presión atmosférica . Por tanto, es bastante difícil vaporizar metoxiflurano usando vaporizadores anestésicos convencionales .

PropiedadValor [10] [28] [57]
Punto de ebullición (a 1  atmósfera )104,8 ° C
Concentración alveolar mínima (MAC)0,16% [53]
Presión de vapor (mmHg a 20 ° C)22,5
Coeficiente de reparto (sangre: gas)12
Coeficiente de reparto (petróleo: gas)950
Coeficiente de reparto (aceite: agua)400
Gravedad específica a 25 ° C1,42
punto de inflamabilidad63 ° C
Peso molecular (g mol -1 )164,97
Equilibrio vapor-líquido (mL)208
Límites de inflamabilidad7% en el aire
Se necesita estabilizador químicosí

El enlace carbono-flúor, un componente de todos los compuestos organofluorados, es el enlace químico más fuerte de la química orgánica. [58] Además, este enlace se vuelve más corto y más fuerte a medida que se agregan más átomos de flúor al mismo carbono en una molécula determinada. Debido a esto, los fluoroalcanos son algunos de los compuestos orgánicos más estables químicamente .

Historia [ editar ]

El metoxiflurano se ha utilizado desde la década de 1970 en Australia como analgésico de emergencia para uso a corto plazo, principalmente por la Fuerza de Defensa Australiana y la Fuerza de Defensa de Nueva Zelanda , [15] los servicios de ambulancia australianos , [12] [37] [38] y desde 2018 por algunos servicios médicos de emergencia en Alemania . [59]

Todos los agentes anestésicos volátiles utilizados actualmente son compuestos organofluorados. Aparte de la síntesis de freón ( Thomas Midgley, Jr. y Charles F. Kettering , 1928) [60] y el descubrimiento del teflón ( Roy J. Plunkett , 1938), [61] el campo de la química de los organofluorados no había atraído a una gran se prestó atención hasta 1940 debido a la extrema reactividad del flúor elemental , que tuvo que producirse in situ para su uso en reacciones químicas. El desarrollo de la química de los organofluorados fue un derivado de la energía nuclear de la Segunda Guerra Mundial.Proyecto Manhattan , durante el cual se produjo flúor elemental a escala industrial por primera vez.

La necesidad de flúor surgió de la necesidad de separar el isótopo uranio-235 ( 235 U) del uranio-238 ( 238 U) porque el primero, presente en el uranio natural en una concentración inferior al 1% es fisionable (capaz de sostener un reacción nuclear en cadena de fisión nuclear con neutrones térmicos ), [62] mientras que la segunda no lo es. Los miembros del Comité MAUD (especialmente Francis Simon y Nicholas Kurti ) propusieron el uso de difusión gaseosapara la separación de isótopos, ya que, según la ley de Graham, la velocidad de difusión es inversamente proporcional a la masa molecular. [63] Después de una búsqueda exhaustiva, se determinó que el hexafluoruro de uranio (UF 6 ) era el compuesto de uranio más adecuado para el proceso de difusión gaseosa. [64] Se necesita flúor elemental en la producción de UF 6 .

Debían superarse obstáculos en el manejo tanto del flúor como del UF 6 . Antes de que se pudiera construir la planta de enriquecimiento por difusión gaseosa K-25 , primero fue necesario desarrollar compuestos químicos no reactivos que pudieran usarse como recubrimientos , lubricantes y juntas para las superficies que entrarían en contacto con el gas UF 6 (un sustancia reactiva y corrosiva ). William T. Miller, [65] profesor de química orgánica en la Universidad de Cornell , fue elegido para desarrollar dichos materiales, debido a su experiencia en la química de los organofluorados. Miller y su equipo desarrollaron varias novelas no reactivas polímeros de clorofluorocarbonos que se utilizaron en esta aplicación.

Miller y su equipo continuaron desarrollando la química de los organofluorados después del final de la Segunda Guerra Mundial y se fabricó metoxiflurano en 1948. [66]

En 1968, Robert Wexler de Abbott Laboratories desarrolló el Analgizer, un inhalador desechable que permitía la autoadministración de vapor de metoxiflurano en el aire para la analgesia . [67] El Analgizer consistía en un cilindro de polietileno de 5 pulgadas de largo y 1 pulgada de diámetro con una boquilla de 1 pulgada de largo. El dispositivo contenía una laminados mecha de polipropileno fieltro que contenía 15  mililitros de metoxiflurano. Debido a la simplicidad del Analgizador y las características farmacológicas del metoxiflurano, fue fácil para los pacientes autoadministrarse el fármaco y alcanzar rápidamente un nivel deanalgesia consciente que podría mantenerse y ajustarse según sea necesario durante un período de tiempo que dura desde unos minutos hasta varias horas. El suministro de 15 mililitros de metoxiflurano normalmente duraría de dos a tres horas, tiempo durante el cual el usuario a menudo estaría parcialmente amnésico a la sensación de dolor; el dispositivo se puede rellenar si es necesario. [42] Se descubrió que el Analgizer era seguro, eficaz y sencillo de administrar en pacientes obstétricas durante el parto, así como en pacientes con fracturas óseas y dislocaciones articulares , [42] y para el cambio de apósitos en pacientes quemadas . [41]Cuando se utiliza para la analgesia del trabajo de parto, el Analgizer permite que el trabajo de parto progrese normalmente y sin efectos adversos aparentes en las puntuaciones de Apgar . [42] Todos los signos vitales permanecen normales en pacientes obstétricas, recién nacidos y pacientes lesionadas. [42] El Analgizer se utilizó ampliamente para analgesia y sedación hasta principios de la década de 1970, de una manera que presagió las bombas de infusión de analgesia controladas por el paciente de hoy. [39] [40] [43] [44] El inhalador Analgizer se retiró en 1974, pero el uso de metoxiflurano como sedante y analgésico continúa en Australia y Nueva Zelanda en forma de inhalador Penthrox. [15] [12] [16][13] Durante 2020, se llevaron a cabo en el Reino Unido ensayos de metoxiflurano como analgésico en medicina de emergencia. [68]

Notas [ editar ]

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Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

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