Los antígenos menores de histocompatibilidad (también conocidos como MiHA ) son receptores en la superficie celular de los órganos donados que se sabe que dan una respuesta inmunológica en algunos trasplantes de órganos. [1] Causan problemas de rechazo con menos frecuencia que los del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Los antígenos menores de histocompatibilidad (MiHA) son segmentos diversos y cortos de proteínas y se denominan péptidos. Estos péptidos tienen normalmente alrededor de 9-12 aminoácidos de longitud y están unidos tanto al complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I como a las proteínas de clase II . [2]Las secuencias de péptidos pueden diferir entre individuos y estas diferencias surgen de SNP en la región codificante de genes, deleciones de genes , mutaciones de desplazamiento de marco o inserciones . [3] Aproximadamente un tercio de los MiHA caracterizados provienen del cromosoma Y. [4] Las proteínas están compuestas por un solo alelo HLA inmunogénico. [2] Antes de convertirse en una secuencia de péptidos corta, las proteínas expresadas por estos genes polimórficos o diversos deben digerirse en el proteasoma en péptidos más cortos. Estos péptidos endógenos o propios se transportan luego al retículo endoplásmico con una bomba transportadora de péptidos llamada TAP, donde se encuentran y se unen a la molécula del MHC de clase I. Esto contrasta con los antígenos de las moléculas del MHC de clase II, que son péptidos derivados de la fagocitosis / endocitosis y la degradación molecular de proteínas de entidades no propias, generalmente por células presentadoras de antígenos. Los antígenos de MiHA se expresan de forma ubicua en la mayoría de los tejidos, como la piel y los intestinos, o se expresan de forma restrictiva en las células inmunitarias. [5]
Los antígenos menores de histocompatibilidad se deben a proteínas normales que son en sí mismas polimórficas en una población determinada. Incluso cuando un donante y un receptor de trasplante son idénticos con respecto a sus genes del complejo de histocompatibilidad principal , las diferencias de aminoácidos en las proteínas menores pueden provocar que el tejido injertado se rechace lentamente. Varios de los MiHA identificados en el cromosoma Y y Autosómicamente codificados [4]
Antígenos menores de histocompatibilidad conocidos
La siguiente tabla enumera los MiHA conocidos, la variante de genes que codifican péptidos MiHA y sus alelos HLA restringidos.
ID de MiHA | Péptido MiHA | HLA restringido | Cromosoma | Coordinar | ID de SNP | Gene | ID del gen Ensembl |
---|---|---|---|---|---|---|---|
HA-1 / A2 | VL [H / R] DDLLEA | A * 02: 01 | chr19 | 1068739 | rs1801284 | HMHA1 | ENSG00000180448 |
HA-2 | YIGEVLVS [V / M] | A * 02: 01 | chr7 | 44977022 | rs61739531 | MYO1G | ENSG00000136286 |
HA-8 | [R / P] TLDKVLEV | A * 02: 01 | chr9 | 2828765 | rs2173904 | KIAA0020 | ENSG00000080608 |
HA-3 | V [T / M] EPGTAQY | A * 01: 01 | chr15 | 85579423 | rs2061821 | AKAP13 | ENSG00000170776 |
C19ORF48 | CIPPD [S / T] LLFPA | A * 02: 01 | chr19 | 50798945 | rs3745526 | C19ORF48 | ENSG00000167747 |
LB-ADIR-1F | SVAPALAL [F / S] PA | A * 02: 01 | chr1 | 179082165 | rs2296377 | TOR3A | ENSG00000186283 |
LB-HIVEP1-1S | SLPKH [S / N] VTI | A * 02: 01 | chr6 | 12123016 | rs2228220 | HIVEP1 | ENSG00000095951 |
LB-NISCH-1A | ALAPAP [A / V] EV | A * 02: 01 | chr3 | 52489389 | rs887515 | NISCH | ENSG00000010322 |
LB-SSR1-1S | [S / L] LAVAQDLT | A * 02: 01 | chr6 | 7310026 | rs10004 | SSR1 | ENSG00000124783 |
LB-WNK1-1I | RTLSPE [I / M] ITV | A * 02: 01 | chr12 | 889199 | rs12828016 | WNK1 | ENSG00000060237 |
T4A | GLYTYWSAG [A / E] | A * 02: 01 | chr3 | 140688418 | rs9876490 | TRIM42 | ENSG00000155890 |
UTA2-1 | QL [L / P] NSVLTL | A * 02: 01 | chr12 | 31981704 | rs2166807 | KIAA1551 | ENSG00000174718 |
PANE1 | RVWDLPGVLK | A * 03: 01 | chr22 | 41940168 | rs5758511 | CENPM | ENSG00000100162 |
SP110 | SLP [R / G] GTSTPK | A * 03: 01 | chr2 | 230207994 | rs1365776 | SP110 | ENSG00000135899 |
ACC-1C | DYLQ [Y / C] VLQI | A * 24: 02 | chr15 | 79971064 | rs1138357 | BCL2A1 | ENSG00000140379 |
ACC-1Y | DYLQ [Y / C] VLQI | A * 24: 02 | chr15 | 79971064 | rs1138357 | BCL2A1 | ENSG00000140379 |
P2RX7 | WFHHC [H / R] PKY | A * 29: 02 | chr12 | 121167552 | rs7958311 | P2RX7 | ENSG00000089041 |
ACC-4 | ATLPLLCA [R / G] | A * 31: 01 | chr15 | 78944951 | rs2289702 | CTSH | ENSG00000103811 |
ACC-5 | WATLPLLCA [R / G] | A * 33: 03 | chr15 | 78944951 | rs2289702 | CTSH | ENSG00000103811 |
LB-APOBEC3B-1K | [K / E] PQYHAEMCF | B * 07: 02 | chr22 | 38985821 | rs2076109 | APOBEC3B | ENSG00000179750 |
LB-ARHGDIB-1R | LPRACW [R / P] EA | B * 07: 02 | chr12 | 14942624 | rs4703 | ARHGDIB | ENSG00000111348 |
LB-BCAT2-1R | QP [R / T] RALLFVIL | B * 07: 02 | chr19 | 48799813 | rs11548193 | BCAT2 | ENSG00000105552 |
LB-EBI3-1I | RPRARYY [I / V] QV | B * 07: 02 | chr19 | 4236999 | rs4740 | EBI3 | ENSG00000105246 |
LB-ECGF-1H | RP [H / R] AIRRPLAL | B * 07: 02 | chr22 | 50525826 | rs112723255 | TYMP | ENSG00000025708 |
LB-ERAP1-1R | HPRQEQIALLA | B * 07: 02 | chr5 | 96803547 | rs26653 | ERAP1 | ENSG00000164307 |
LB-FUCA2-1V | RLRQ [V / M] GSWL | B * 07: 02 | chr6 | 143502020 | rs3762002 | FUCA2 | ENSG00000001036 |
LB-GEMIN4-1V | FPALRFVE [V / E] | B * 07: 02 | chr17 | 746265 | rs4968104 | GEMIN4 | ENSG00000179409 |
LB-PDCD11-1F | GPDSSKT [F / L] LCL | B * 07: 02 | chr10 | 103434329 | rs2986014 | PDCD11 | ENSG00000148843 |
LB-TEP1-1S | APDGAKVA [S / P] L | B * 07: 02 | chr14 | 20383870 | rs1760904 | TEP1 | ENSG00000129566 |
LRH-1 | TPNQRQNVC | B * 07: 02 | chr17 | 3690983 | rs3215407 | P2X5 | ENSG00000083454 |
ZAPHIR | IPRDSWWVEL | B * 07: 02 | chr19 | 57492212 | rs2074071 | ZNF419 | ENSG00000105136 |
HEATR1 | ISKERA [E / G] AL | B * 08: 01 | chr1 | 236554626 | rs2275687 | HEATR1 | ENSG00000119285 |
HA-1 / B60 | KECVL [H / R] DDL | B * 40: 01 | chr19 | 1068739 | rs1801284 | HMHA1 | ENSG00000180448 |
LB-SON-1R | SETKQ [R / C] TVL | B * 40: 01 | chr21 | 33553954 | rs13047599 | HIJO | ENSG00000159140 |
LB-SWAP70-1Q | MEQLE [Q / E] LEL | B * 40: 01 | chr11 | 9748015 | rs415895 | SWAP70 | ENSG00000133789 |
LB-TRIP10-1EPC | G [E / G] [P / S] QDL [C / G] TL | B * 40: 01 | chr19 | 6751268 | rs1049229 | VIAJE10 | ENSG00000125733 |
SLC1A5 | AE [A / P] TANGGLAL | B * 40: 02 | chr19 | 46787917 | rs3027956 | SLC1A5 | ENSG00000105281 |
ACC-2 | KEFED [D / G] IINW | B * 44: 03 | chr15 | 79970875 | rs3826007 | BCL2A1 | ENSG00000140379 |
ACC-6 | MEIFIEVFSHF | B * 44: 03 | chr18 | 63953532 | rs9945924 | HMSD | ENSG00000221887 |
HB-1H | EEKRGSL [H / Y] VW | B * 44: 03 | chr5 | 143820488 | rs161557 | HMHB1 | ENSG00000158497 |
HB-1Y | EEKRGSL [H / Y] VW | B * 44: 03 | chr5 | 143820488 | rs161557 | HMHB1 | ENSG00000158497 |
DPH1 | S [V / L] LPEVDVW | B * 57: 01 | chr17 | 2040586 | rs35394823 | DPH1 | ENSG00000108963 |
UTDP4-1 | R [I / N] LAHFFCGW | DPB1 * 04 | chr9 | 128721272 | rs11539209 | ZDHHC12 | ENSG00000160446 |
CD19 | WEGEPPC [L / V] P | DQB1 * 02: 01 | chr16 | 28933075 | rs2904880 | CD19 | ENSG00000177455 |
LB-PI4K2B-1S | SRSS [S / P] AELDRSR | DQB1 * 06: 03 | chr4 | 25234395 | rs313549 | PI4K2B | ENSG00000038210 |
LB-MTHFD1-1Q | SSIIAD [Q / R] IALKL | DRB1 * 03: 01 | chr14 | 64442127 | rs2236225 | MTHFD1 | ENSG00000100714 |
LB-LY75-1K | LGITYR [N / K] KSLMWF | DRB1 * 13: 01 | chr2 | 159819916 | rs12692566 | LY75 | ENSG00000054219 |
SLC19A1 | [R / H] LVCYLCFY | DRB1 * 15: 01 | chr21 | 45537880 | rs1051266 | SLC19A1 | ENSG00000173638 |
LB-PTK2B-1T | VYMND [T / K] SPLTPEK | DRB3 * 01: 01 | chr8 | 27451068 | rs751019 | PTK2B | ENSG00000120899 |
LB-MR1-1R | YFRLGVSDPI [R / H] G | DRB3 * 02: 02 | chr1 | 181049100 | rs2236410 | MR1 | ENSG00000153029 |
Respuesta de las células T a los MiHA
Los MiHA unidos a un MHC presentado en la superficie de una célula pueden reconocerse como un péptido propio o no ser reconocidos por las células T CD8 + o CD4 +. La falta de reconocimiento de una célula T a este antígeno propio es la razón por la alogénico de células madre trasplante de un gen HLA compatible o MIHAS de un feto en desarrollo durante el embarazo no pueden ser reconocidos por las células T y se marcan como extraño que conduce a una respuesta inmune. Aunque los receptores de células B también pueden reconocer los MHC, las respuestas inmunitarias parecen ser provocadas únicamente por las células T. [6] Las consecuencias de una respuesta inmunitaria se observan en el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HCT) cuando los péptidos codificados por genes polimórficos difieren entre las células T del receptor y del donante. Como resultado, las células T del donante pueden apuntar a las células receptoras llamadas enfermedad de injerto contra huésped ( EICH ). [5] Aunque el rechazo del injerto o de la médula ósea puede tener efectos perjudiciales, existen beneficios de la inmunoterapia cuando los linfocitos T citotóxicos son específicos para un antígeno propio y pueden atacar antígenos expresados selectivamente en células leucémicas para destruir estas células tumorales denominadas injerto contra - efecto de la leucemia (GVL). [3]
El reconocimiento de una célula T madura a este autoantígeno no debería inducir una respuesta inmune. Durante la selección tímica que se produce en el timo, sólo un TCR de timocitos que reconozca la molécula de MHC de clase I o de clase II más el péptido debería sobrevivir a la selección positiva . Sin embargo, hay muerte por apoptosis de timocitos que no interactúan con moléculas MHC o tienen receptores de alta afinidad para MHC propio más antígeno propio, un proceso denominado selección negativa . Por lo tanto, el proceso de selección positiva y negativa significa que menos células T maduras autorreactivas abandonarán el timo y provocarán problemas autoinmunes.
Descubrimiento de MiHA
Se reconoció la importancia de los MiHA en una respuesta inmune después del trasplante. El receptor desarrolló GVHD a pesar de tener genes compatibles con HLA en el locus principal de histocompatibilidad. El experimento planteó preguntas sobre la posibilidad de que hubiera MiHA. Más específicamente, el primer MiHA se descubrió cuando se produjo un trasplante de médula ósea entre sexos opuestos. La receptora femenina obtuvo células de médula ósea compatibles con MHC pero aún tenía células T citotóxicas activas (CD8 +). [3] Las células T CD8 + estaban activas y tenían como objetivo las células masculinas de la médula ósea. Se encontró que las células masculinas de la médula ósea presentaban un péptido en el surco del MHC codificado por un gen en el cromosoma Y. El péptido era extraño para las células T femeninas y las mujeres carecen del cromosoma Y y, por lo tanto, de este MiHA. Los MiHA codificados por el cromosoma Y se conocen como antígenos HY. [3]
Antígeno HY
Los antígenos HY están codificados por genes en el cromosoma Y. Se ha descubierto que tanto los alelos HLA de clase I como II presentan estos antígenos. Algunos de estos antígenos se expresan de forma ubicua en células masculinas nucleadas, y la presencia de estos antígenos se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar un trasplante de células madre alogénicas de EICH para un gen compatible con HLA cuando hay un receptor masculino y un donante femenino. [7] Los HY MiHA juegan un papel en el embarazo de un feto masculino porque las células fetales pueden pasar de la placenta al torrente sanguíneo materno, donde las células T maternas responden al antígeno extraño presentado tanto en el MHC de clase I como en el II. Por lo tanto, las células T CD8 + específicas de HY se desarrollan en la sangre materna y pueden dirigirse a las células fetales con un núcleo que expresa el antígeno en una molécula del MHC de clase I. La respuesta a estos antígenos HY fetales está relacionada con las mujeres que experimentan un aborto espontáneo recurrente secundario que estaban previamente embarazadas de un feto masculino. [3] Las mujeres con un embarazo masculino anterior tienen células T que estuvieron previamente expuestas a estos antígenos HY y, en consecuencia, las reconocen más rápido. Se ha encontrado que las mujeres con aborto espontáneo recurrente también contienen MHC II con capacidad para presentar estos antígenos a las células T colaboradoras (CD4 +), lo cual es significativo para la activación de CD8 +. [8]
Antígeno de histocompatibilidad 1 (HA1)
HA1 es el resultado de un SNP que convierte el alelo no inmunogénico (KECVL R DDLLEA) en un alelo inmunogénico (KECVL H DDLLEA). Este SNP da como resultado una mejor capacidad de unión de péptidos al surco de moléculas de MHC de clase I particulares que se encuentran en las células presentadoras de antígenos. [5] La importancia de que el péptido cambie a una forma inmunogénica es que ahora las células T restringidas a HLA-A 0201 específicas pueden reconocer el péptido presentado por las moléculas HLA-A0201 del MHC de clase I. Este reconocimiento conduce a una respuesta inmune si las células T reconocen el péptido como extraño. Este reconocimiento se produce cuando un individuo carece de la versión inmunogénica del péptido, pero se expone al péptido HA-1 durante el embarazo o el trasplante alogénico de células madre. Durante el embarazo, se ha encontrado que el HA-1 fetal se origina en la placenta y se han identificado células T CD8 + maternas específicas que reconocen este MiHA. [5]
Inmunoterapia injerto versus efecto leucemia
Las células T CD8 + que son específicas para un MiHA pueden dirigirse a estos antígenos cuando se expresan específicamente en células tumorales, lo que permite la destrucción de células tumorales dañinas. En ratones, se ha demostrado que las células T CD8 + del donante de trasplante de células madre alogénicas específicas para un MiHA que se encuentra en el receptor inhiben la división de las células leucémicas . Sin embargo, existe el riesgo de desarrollar EICH si las células T son específicas para los MiHA expresados de forma ubicua en las células epiteliales . Más específicamente, HA-8, UGT2B17 y SMCY MiHA que se expresan de forma ubicua presentan un mayor riesgo de desarrollar GVHD. Por lo tanto, para prevenir los efectos adversos de la EICH, los MiHA restringidos por células inmunitarias son objetivos ideales para el injerto contra leucemia (GVL), ya que no todas las células nucleadas son el objetivo de las células T que responden. Un ejemplo de un objetivo ideal es el MiHA HB-1, que se expresa en gran medida en las células B dañinas, pero tiene una expresión baja en otras células de los tejidos. [9]
Implicaciones clínicas
La inmunización de las madres contra antígenos de histocompatibilidad menor (HY) específicos del varón tiene un papel patogénico en muchos casos de aborto espontáneo recurrente secundario , es decir, aborto espontáneo recurrente en embarazos posteriores a un nacimiento vivo anterior. Un ejemplo de este efecto es que la proporción de niños nacidos antes y después del aborto espontáneo recurrente secundario es de 1,49 y 0,76 respectivamente. [10]
Ver también
- JARID1D
Referencias
- ^ Robertson NJ, Chai JG, Millrain M, Scott D, Hashim F, Manktelow E, Lemonnier F, Simpson E, Dyson J (marzo de 2007). "Regulación natural de la inmunidad a antígenos menores de histocompatibilidad" . Revista de inmunología . 178 (6): 3558–65. doi : 10.4049 / jimmunol.178.6.3558 . PMID 17339452 .
- ^ a b Dzierzak-Mietla M, Markiewicz M, Siekiera U, Mizia S, Koclega A, Zielinska P, Sobczyk-Kruszelnicka M, Kyrcz-Krzemien S (2012). "Ocurrencia e impacto de las disparidades menores de los antígenos de histocompatibilidad en los resultados del trasplante de células madre hematopoyéticas de donantes hermanos compatibles con HLA" . Investigación de la médula ósea . 2012 : 257086. doi : 10.1155 / 2012/257086 . PMC 3502767 . PMID 23193478 .
- ^ a b c d e Linscheid C, Petroff MG (abril de 2013). "Antígenos menores de histocompatibilidad y la respuesta inmune materna al feto durante el embarazo" . Revista estadounidense de inmunología reproductiva . 69 (4): 304-14. doi : 10.1111 / aji.12075 . PMC 4048750 . PMID 23398025 .
- ^ a b Hirayama M, Azuma E, Komada Y (2012). Antígenos mayores y menores de histocompatibilidad con antígenos maternos no heredados (NIMA), histocompatibilidad . INTECH. pag. 146. ISBN 978-953- 51-0589-3.
- ^ a b c d Bleakley M, Riddell SR (marzo de 2011). "Explotación de células T específicas para antígenos de histocompatibilidad menores humanos para la terapia de la leucemia" . Inmunología y Biología Celular . 89 (3): 396–407. doi : 10.1038 / icb.2010.124 . PMC 3061548 . PMID 21301477 .
- ^ Perreault C, Décary F, Brochu S, Gyger M, Bélanger R, Roy D (1990). "Antígenos menores de histocompatibilidad" (PDF) . Sangre . 76 (7): 1269–80. PMID 2207305 .
- ^ Nielsen HS (1 de julio de 2011). "Aborto espontáneo recurrente secundario e inmunidad HY" . Actualización sobre reproducción humana . 17 (4): 558–74. doi : 10.1093 / humupd / dmr005 . PMID 21482560 .
- ^ Lissauer D, Piper K, Goodyear O, Kilby MD, Moss PA (julio de 2012). "Las respuestas de las células T citotóxicas CD8 + específicas del feto se desarrollan durante el embarazo humano normal y exhiben una amplia capacidad funcional" . Revista de inmunología . 189 (2): 1072–80. doi : 10.4049 / jimmunol.1200544 . PMID 22685312 .
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enlaces externos
- Menores + histocompatibilidad + antígenos en los títulos de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .