La recombinación mitótica es un tipo de recombinación genética que puede ocurrir en las células somáticas durante su preparación para la mitosis en organismos tanto sexuales como asexuales. En los organismos asexuales, el estudio de la recombinación mitótica es una forma de comprender el vínculo genético porque es la única fuente de recombinación dentro de un individuo. [1] Además, la recombinación mitótica puede resultar en la expresión de genes recesivos en un individuo heterocigótico . Esta expresión tiene importantes implicaciones para el estudio de la tumorigénesis y genes recesivos letales. [1] [2] Recombinación homóloga mitóticaocurre principalmente entre cromátidas hermanas después de la replicación (pero antes de la división celular). La recombinación homóloga entre hermanas es generalmente genéticamente silenciosa. Durante la mitosis, la incidencia de recombinación entre cromátidas homólogas no hermanas es solo alrededor del 1% de la de las cromátidas hermanas. [3]
Descubrimiento
El descubrimiento de la recombinación mitótica provino de la observación de manchas gemelas en Drosophila melanogaster . Este manchado gemelo, o manchado en mosaico, se observó en D. melanogaster ya en 1925, pero fue solo en 1936 que Curt Stern lo explicó como resultado de la recombinación mitótica. Antes del trabajo de Stern, se planteó la hipótesis de que la detección de gemelos ocurría porque ciertos genes tenían la capacidad de eliminar el cromosoma en el que estaban ubicados. [4] Experimentos posteriores descubrieron cuándo ocurre la recombinación mitótica en el ciclo celular y los mecanismos detrás de la recombinación.
Ocurrencia
La recombinación mitótica puede ocurrir en cualquier locus, pero es observable en individuos heterocigotos en un locus dado. Si un evento de cruce entre cromátidas no hermanas afecta ese locus, entonces ambos cromosomas homólogos tendrán una cromátida que contiene cada genotipo. El fenotipo resultante de las células hijas depende de cómo se alinean los cromosomas en la placa de metafase . Si las cromátidas que contienen diferentes alelos se alinean en el mismo lado de la placa, las células hijas resultantes aparecerán heterocigotas y serán indetectables, a pesar del evento de cruce. Sin embargo, si las cromátidas que contienen los mismos alelos se alinean en el mismo lado, las células hijas serán homocigotas en ese locus. Esto da como resultado un manchado gemelo , donde una célula presenta el fenotipo homocigoto recesivo y la otra célula tiene el fenotipo homocigoto de tipo salvaje. Si esas células hijas continúan para replicarse y dividirse, las manchas gemelas continuarán creciendo y reflejarán el fenotipo diferencial.
La recombinación mitótica tiene lugar durante la interfase . Se ha sugerido que la recombinación tiene lugar durante G1, cuando el ADN está en su fase de 2 hebras, y se replica durante la síntesis de ADN. [5] También es posible que el ADN se rompa y provoque la recombinación mitótica durante G1, pero que la reparación se produzca después de la replicación. [6] [7]
Respuesta al daño del ADN
En la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae , las mutaciones en varios genes necesarios para la recombinación mitótica (y meiótica) provocan una mayor sensibilidad a la inactivación por radiación y / o sustancias químicas genotóxicas . [8] Por ejemplo, el gen rad52 es necesario para la recombinación mitótica [9] , así como para la recombinación meiótica. [10] Las células de levadura mutantes Rad52 tienen una mayor sensibilidad a la muerte por rayos X , metil metanosulfonato y el agente de entrecruzamiento del ADN 8- metoxipsoraleno-más-luz UV, lo que sugiere que se requiere una reparación mitótica recombinacional para eliminar los diferentes daños en el ADN causados por estos agentes.
Mecanismos
Los mecanismos detrás de la recombinación mitótica son similares a los de la recombinación meiótica. Estos incluyen el intercambio de cromátidas hermanas y los mecanismos relacionados con la reparación de la rotura de la doble hebra del ADN mediante recombinación homóloga , como el hibridación de una sola hebra , la hibridación de la hebra dependiente de la síntesis ( SDSA ) y la conversión de genes a través de un intermedio de unión de Holliday doble o SDSA. Además, la recombinación mitótica no homóloga es una posibilidad y, a menudo, puede atribuirse a la unión de extremos no homólogos . [6] [7] [11] [12]
Método
Hay varias teorías sobre cómo se produce el cruce mitótico. En el modelo cruzado simple, los dos cromosomas homólogos se superponen en o cerca de un sitio frágil cromosómico común (SFC). Esto conduce a una rotura de doble hebra , [13] que luego se repara utilizando una de las dos hebras. Esto puede llevar a que las dos cromátidas cambien de lugar. En otro modelo, dos cromátidas hermanas superpuestas forman una unión doble de Holliday en un sitio de repetición común y luego se cortan de tal manera que cambian de lugar. En cualquier modelo, no se garantiza que los cromosomas se intercambien de manera uniforme, o incluso que se vuelvan a unir en lados opuestos, por lo que la mayoría de los patrones de escisión no dan como resultado ningún evento de cruce. El comercio desigual introduce muchos de los efectos nocivos del cruce mitótico.
Alternativamente, se puede producir un cruce durante la reparación del ADN [14] si, debido a un daño extenso, se elige el cromosoma homólogo para que sea la plantilla sobre la cromátida hermana. Esto conduce a la síntesis de genes, ya que una copia del alelo se copia frente al cromosoma homólogo y luego se sintetiza en la brecha del cromosoma dañado. El efecto neto de esto sería un cromosoma heterocigoto y un cromosoma homocigótico .
Ventajas y desventajas
Se sabe que el cruce mitótico ocurre en D. melanogaster , algunos hongos que se reproducen asexualmente y en células humanas normales, donde el evento puede permitir que se expresen genes que causan cáncer normalmente recesivos y, por lo tanto, predisponga a la célula en la que ocurre al desarrollo de cáncer . Alternativamente, una célula puede convertirse en un mutante homocigoto para un gen supresor de tumores, lo que conduce al mismo resultado. [2] Por ejemplo, el síndrome de Bloom es causado por una mutación en la helicasa RecQ , que juega un papel en la replicación y reparación del ADN. Esta mutación conduce a altas tasas de recombinación mitótica en ratones, y esta tasa de recombinación es a su vez responsable de causar susceptibilidad tumoral en esos ratones. [15] Al mismo tiempo, la recombinación mitótica puede ser beneficiosa: puede desempeñar un papel importante en la reparación de roturas bicatenarias y puede ser beneficioso para el organismo si tener alelos dominantes homocigotos es más funcional que el estado heterocigótico. [2] Para su uso en la experimentación con genomas en organismos modelo como Drosophila melanogaster , la recombinación mitótica puede inducirse mediante rayos X y el sistema de recombinación FLP-FRT . [dieciséis]
Referencias
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