La monometil auristatina E ( MMAE ) es un agente antineoplásico sintético . Debido a su toxicidad, no se puede utilizar como fármaco en sí mismo; en cambio, está vinculado a un anticuerpo monoclonal (MAB) que lo dirige a las células cancerosas . En las denominaciones comunes internacionales para conjugados MMAE-MAB, el nombre vedotin se refiere a MMAE más su estructura de unión al anticuerpo. [1] Es un potente fármaco antimitótico derivado de péptidos que se encuentran en el molusco marino sin concha Dolabella auricularia llamados dolastatinas que muestran una potente actividad en estudios preclínicos, tanto in vitro.e in vivo , contra una variedad de linfomas , leucemias y tumores sólidos. Estos medicamentos muestran una potencia hasta 200 veces mayor que la de la vinblastina , otro medicamento antimitótico que se usa para el linfoma de Hodgkin y otros tipos de cáncer. [2]
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Nombres | |
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Nombre IUPAC ( S ) - N - ((3 R , 4 S , 5 S ) -1 - (( S ) -2 - ((1 R , 2 R ) -3 - (((1 S , 2 R ) -1- hidroxi-1-fenilpropan-2-il) amino) -1-metoxi-2-metil-3-oxopropil) pirrolidin-1-il) -3-metoxi-5-metil-1-oxoheptan-4-il) - N , 3-dimetil-2 - (( S ) -3-metil-2- (metilamino) butanamido) butanamida | |
Otros nombres Monometilauristatina E | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Abreviaturas | MMAE |
ChemSpider | |
Tarjeta de información ECHA | 100.241.825 ![]() |
KEGG | |
PubChem CID | |
UNII | |
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Propiedades | |
C 39 H 67 N 5 O 7 | |
Masa molar | 717,993 g · mol −1 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
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Referencias de Infobox | |
MMAE es en realidad desmetil-auristatina E; es decir, el grupo amino N-terminal tiene solo un sustituyente metilo en lugar de dos como en la propia auristatina E. [2]
Mecanismo de acción
La monometil auristatina E es un agente antimitótico que inhibe la división celular al bloquear la polimerización de la tubulina . El enlazador al anticuerpo monoclonal es estable en el líquido extracelular , pero es escindido por la catepsina una vez que el conjugado ha entrado en una célula tumoral, activando así el mecanismo antimitótico. [3] [4]
- Estructura de un conjugado MMAE-MAB. El enlazador, que consta de los aminoácidos valina (Val) y citrulina (Cit), es escindido por la catepsina dentro de las células tumorales. [5]
El espaciador ( carbamato de para- aminobencilo ) está marcado en verde, el enlazador escindible con catepsina es azul y el grupo de unión (que consta de maleimida y ácido caproico ) es marrón. El radical completo dentro de las cuatro cajas se llama vedotin .
Anticuerpos monoclonales / ADC
El MMAE se ha probado con varios anticuerpos monoclonales (generalmente formando un conjugado anticuerpo-fármaco ).
- dirigidos a la proteína CD30 que se encuentra en las células malignas en el linfoma anaplásico de células grandes y el linfoma de Hodgkin :
- Brentuximab (cAC10), 3-5 unidades de MMAE por molécula [3] [4]
- dirigidos a la glicoproteína GPNMB que se encuentra en melanoma agresivo , glioma , cáncer de mama y otros tumores:
- Glembatumumab (CR011, CDX-011), investigado para el tratamiento del cáncer de mama y el melanoma [6] [7]
- dirigido a CD37 :
- AGS67E, para tratar la malignidad linfoide [8] [9]
Ejemplos:
- Sofituzumab vedotin
- Polatuzumab vedotin (RG7596)
- Enfortumab vedotin
- Pinatuzumab vedotin
- Lifastuzumab vedotin
- Brentuximab vedotin
- Glembatumumab vedotin
- Indusatumab vedotin (MLN-0264) en ensayos de fase II [10]
Ver también
- Seattle Genetics
- Monometil auristatina F
Referencias
- ^ Declaración sobre una denominación común adoptada por el Consejo de USAN: Vedotin
- ^ a b Dosio, F .; Brusa, P .; Cattel, L. (2011). "Conjuntos conjugados de inmunotoxinas y fármacos contra el cáncer: el papel del vínculo entre componentes" . Toxinas . 3 (12): 848–883. doi : 10,3390 / toxins3070848 . PMC 3202854 . PMID 22069744 .
- ^ a b Seattle Genetics: Brentuximab vedotin (SGN-35) Archivado el 16 de julio de 2011 en la Wayback Machine.
- ^ a b Francisco, Joseph A; et al. (2003). "cAC10-vcMMAE, un conjugado anti-CD30-monometil auristatina E con actividad antitumoral potente y selectiva" (PDF) . Sangre . 102 (4): 1458–1465. doi : 10.1182 / sangre-2003-01-0039 . PMID 12714494 .[ enlace muerto permanente ]
- ^ A. Klement (13 de mayo de 2013). "Sprunginnovation beim Hodgkin-Lymphom: Adcetris". Österreichische Apothekerzeitung (en alemán) (10/2013): 67f.
- ^ Noticias médicas hoy: CuraGen anuncia la expansión del ensayo de fase II CR011-vcMMAE en cáncer de mama avanzado
- ^ Diccionario de fármacos del NCI : Glembatumumab vedotin
- ^ Pereira, DS; Guevara, CI; Jin, L; Mbong, N; Verlinsky, A; Hsu, SJ; Aviña, H; Karki, S; Abad, JD; Yang, P; Moon, SJ; Malik, F; Choi, MI; An, Z; Morrison, K; Challita-Eid, PM; Doñate, F; Joseph, IB; Kipps, TJ; Dick, JE; Stover, RD (2015). "AGS67E, un conjugado de anticuerpo-fármaco anti-CD37 monometil auristatina E como un potencial terapéutico para tumores malignos de células B / T y AML: un nuevo papel para CD37 en AML" . Mol Cancer Ther . 14 (7): 1650–60. doi : 10.1158 / 1535-7163.MCT-15-0067 . PMC 4557793 . PMID 25934707 .
- ^ Un estudio de dosis crecientes de AGS67E administradas como monoterapia en sujetos con neoplasias linfoides refractarias o recidivantes
- ^ Ensayos clínicos de indusatumab vedotin (MLN-0264). Marzo de 2015