De Wikipedia, la enciclopedia libre
Saltar a navegación Saltar a búsqueda
N- acetilglutamato sintasa
4kzt.jpg
Tetrámero de N- acetilglutamato sintasa / quinasa, Maricaulis maris
Identificadores
SímboloNAGS
Gen NCBI162417
HGNC17996
OMIM608300
RefSeqNM_153006
UniProtQ8N159
Otros datos
Número CE2.3.1.1
LugarChr. 17 q21.31
Buscar
EstructurasModelo suizo
DominiosInterPro

La N- acetilglutamato sintasa ( NAGS ) es una enzima que cataliza la producción de N- acetilglutamato (NAG) a partir de glutamato y acetil-CoA .

En pocas palabras, NAGS cataliza la siguiente reacción:

acetil-CoA + L -glutamato → CoA + N -acetil- L -glutamato

NAGS, un miembro de la familia de enzimas N- acetiltransferasa , está presente tanto en procariotas como en eucariotas , aunque su función y estructura difieren ampliamente según la especie. NAG se puede utilizar en la producción de ornitina y arginina , dos aminoácidos importantes , o como cofactor alostérico para la carbamoil fosfato sintasa (CPS1). En los mamíferos, NAGS se expresa principalmente en el hígado y el intestino delgado y se localiza en la matriz mitocondrial. [1]

Esquema de reacción general para la síntesis de N- acetilglutamato (NAG) a través de N- acetilglutamato sintasa (NAGS)

Función biológica [ editar ]

La mayoría de los procariotas ( bacterias ) y eucariotas inferiores ( hongos , algas verdes , plantas , etc.) producen NAG a través de la ornitina acetiltransferasa (OAT), que es parte de una vía de producción de ornitina "cíclica". Por lo tanto, NAGS se utiliza en un papel de apoyo, reponiendo las reservas de NAG según sea necesario. En algunas plantas y bacterias, sin embargo, NAGS cataliza el primer paso en una vía de producción de arginina 'lineal'. [2]

Las secuencias de proteínas de NAGS entre procariotas, eucariotas inferiores y eucariotas superiores han mostrado una notable falta de similitud. La identidad de secuencia entre NAGS procariotas y eucariotas es en gran medida <30%, [3] mientras que la identidad de secuencia entre eucariotas inferiores y superiores es ~ 20%. [4]

La actividad enzimática de NAGS está modulada por L -arginina , que actúa como inhibidor en plantas y bacterias NAGS, pero un efector en vertebrados . [5] [6] Si bien se conoce bien el papel de la arginina como inhibidor de NAG en la síntesis de ornitina y arginina, existe cierta controversia en cuanto al papel de NAG en el ciclo de la urea . [7] [8] El papel actualmente aceptado de NAG en vertebrados es como un cofactor alostérico esencial para CPS1 y, por lo tanto, actúa como el controlador principal del flujo a través del ciclo de la urea. En este rol, la regulación por retroalimentación de la arginina actuaría para señalar a NAGS queel amoníaco es abundante dentro de la célula y debe eliminarse, lo que acelera la función NAGS. Tal como está, el viaje evolutivo de NAGS desde la enzima sintética esencial hasta el controlador primario del ciclo de la urea aún no se ha entendido completamente. [9]

Mecanismo [ editar ]

Un mecanismo de reacción simplificado para la N- acetilglutamato sintasa (NAGS)

Se han propuesto dos mecanismos para la función de la N -acetiltransferasa: un mecanismo de ping-pong de dos pasos que implica la transferencia del grupo acetilo relevante a un residuo de cisteína activada [10] y un mecanismo de un solo paso mediante el ataque directo del nitrógeno amínico en el grupo carbonilo . [11] Los estudios realizados utilizando NAGS derivados de Neisseria gonorrhoeae sugieren que NAGS procede a través del mecanismo de un solo paso descrito anteriormente. [12]En esta propuesta, el grupo carbonilo de acetil-CoA es atacado directamente por el nitrógeno α-amino del glutamato. Este mecanismo está respaldado por la activación del carbonilo a través de la polarización del enlace de hidrógeno , así como por la ausencia de una cisteína adecuada dentro del sitio activo para actuar como aceptor intermedio del grupo acetilo. [13] [14]

Importancia clínica [ editar ]

La inactividad de NAGS da como resultado una deficiencia de N- acetilglutamato sintasa , una forma de hiperamonemia . [15] En muchos vertebrados, el N- acetilglutamato es un cofactor alostérico esencial de CPS1, la enzima que cataliza el primer paso del ciclo de la urea. [16] Sin estimulación con NAG, CPS1 no puede convertir el amoníaco en carbamoil fosfato , lo que resulta en una acumulación tóxica de amoníaco. [17] El glutamato de carbamoilo se ha mostrado prometedor como posible tratamiento para la deficiencia de NAGS. [15] Se sospecha que esto es el resultado de las similitudes estructurales entre NAG y glutamato de carabamoil, que permite que el glutamato de carbamoil actúe como un eficazagonista de CPS1. [14]

Referencias [ editar ]

  1. ^ Meijer AJ, Lof C, Ramos IC, Verhoeven AJ (abril de 1985). "Control de la ureogénesis". Revista europea de bioquímica . 148 (1): 189–96. doi : 10.1111 / j.1432-1033.1985.tb08824.x . PMID  3979393 .
  2. ^ Cunin R, Glansdorff N, Piérard A, Stalon V (septiembre de 1986). "Biosíntesis y metabolismo de la arginina en bacterias" . Revisiones microbiológicas . 50 (3): 314–52. doi : 10.1128 / MMBR.50.3.314-352.1986 . PMC 373073 . PMID 3534538 .  
  3. ^ Yu YG, Turner GE, Weiss RL (noviembre de 1996). "Acetilglutamato sintasa de Neurospora crassa : estructura y regulación de la expresión". Microbiología molecular . 22 (3): 545–54. doi : 10.1046 / j.1365-2958.1996.1321494.x . PMID 8939437 . S2CID 38149253 .  
  4. ^ Caldovic L, Ah Mew N, Shi D, Morizono H, Yudkoff M, Tuchman M (2010). " N- acetilglutamato sintasa: estructura, función y defectos" . Genética molecular y metabolismo . 100 (Supl. 1): S13–9. doi : 10.1016 / j.ymgme.2010.02.018 . PMC 2876818 . PMID 20303810 .  
  5. ^ Cybis J, Davis RH (julio de 1975). "Organización y control en la vía biosintética de la arginina de Neurospora " . Revista de bacteriología . 123 (1): 196–202. doi : 10.1128 / JB.123.1.196-202.1975 . PMC 235707 . PMID 166979 .  
  6. ^ Sonoda T, Tatibana M (agosto de 1983). "Purificación de N- acetil- L -glutamato sintetasa de mitocondrias de hígado de rata y especificidad de sustrato y activador de la enzima". La Revista de Química Biológica . 258 (16): 9839–44. PMID 6885773 . 
  7. ^ Meijer AJ, Verhoeven AJ (octubre de 1984). " Síntesis de N- acetilglutamato y urea" . La revista bioquímica . 223 (2): 559–60. doi : 10.1042 / bj2230559 . PMC 1144333 . PMID 6497864 .  
  8. ^ Lund P, Wiggins D (marzo de 1984). "¿Es el N- acetilglutamato un regulador a corto plazo de la síntesis de urea?" . La revista bioquímica . 218 (3): 991–4. doi : 10.1042 / bj2180991 . PMC 1153434 . PMID 6721845 .  
  9. ^ Caldovic L, Tuchman M (junio de 2003). " N- acetilglutamato y su función cambiante a través de la evolución" . La revista bioquímica . 372 (Parte 2): 279–90. doi : 10.1042 / BJ20030002 . PMC 1223426 . PMID 12633501 .  
  10. ^ Wong LJ, Wong SS (septiembre de 1983). "Mecanismo cinético de la reacción catalizada por la histona nuclear acetiltransferasa del timo de ternera". Bioquímica . 22 (20): 4637–41. doi : 10.1021 / bi00289a004 . PMID 6626521 . 
  11. ^ Dyda F, Klein DC, Hickman AB (2000). " N- acetiltransferasas relacionadas con GCN5: una descripción estructural" . Revisión anual de biofísica y estructura biomolecular . 29 : 81-103. doi : 10.1146 / annurev.biophys.29.1.81 . PMC 4782277 . PMID 10940244 .  
  12. ^ Shi D, Sagar V, Jin Z, Yu X, Caldovic L, Morizono H, Allewell NM, Tuchman M (marzo de 2008). "La estructura cristalina de la N -acetil-L-glutamato sintasa de Neisseria gonorrhoeae proporciona información sobre los mecanismos de catálisis y regulación" . La Revista de Química Biológica . 283 (11): 7176–84. doi : 10.1074 / jbc.M707678200 . PMC 4099063 . PMID 18184660 .  
  13. ^ Min L, Jin Z, Caldovic L, Morizono H, Allewell NM, Tuchman M, Shi D (febrero de 2009). "Mecanismo de inhibición alostérica de la N -acetil-L-glutamato sintasa por L-arginina" . La Revista de Química Biológica . 284 (8): 4873–80. doi : 10.1074 / jbc.M805348200 . PMC 2643497 . PMID 19095660 .  
  14. ↑ a b Morizono H, Caldovic L, Shi D, Tuchman M (abril de 2004). " N- acetilglutamato sintasa de mamífero" . Genética molecular y metabolismo . 81 Supl. 1: S4-11. doi : 10.1016 / j.ymgme.2003.10.017 . PMC 3031861 . PMID 15050968 .  
  15. ↑ a b Caldovic L, Morizono H, Panglao MG, Cheng SF, Packman S, Tuchman M (abril de 2003). "Mutaciones nulas en el gen de la N- acetilglutamato sintasa asociado con enfermedad neonatal aguda e hiperamonemia". Genética humana . 112 (4): 364–8. doi : 10.1007 / s00439-003-0909-5 . PMID 12594532 . S2CID 27479847 .  
  16. ^ McCudden CR, Powers-Lee SG (julio de 1996). "Requerido sitio efector alostérico para N- acetilglutamato en carbamoil-fosfato sintetasa I" . La Revista de Química Biológica . 271 (30): 18285–94. doi : 10.1074 / jbc.271.30.18285 . PMID 8663466 . 
  17. ^ Caldovic L, Morizono H, Daikhin Y, Nissim I, McCarter RJ, Yudkoff M, Tuchman M (octubre de 2004). "Restauración de la ureagénesis en la deficiencia de N- acetilglutamato sintasa por N -carbamilglutamato". La Revista de Pediatría . 145 (4): 552–4. doi : 10.1016 / j.jpeds.2004.06.047 . PMID 15480384 . 

Enlaces externos [ editar ]

  • Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la descripción general de los trastornos del ciclo de la urea
  • N-acetilglutamato + sintasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .