La neurofibromatosis tipo II (también conocida como síndrome MISME: schwannomas, meningiomas y ependimomas hereditarios múltiples) es una afección genética que puede heredarse o surgir espontáneamente. La principal manifestación de la afección es el desarrollo de tumores cerebrales benignos bilaterales en la vaina nerviosa del par craneal VIII , que es el "nervio auditivo-vestibular" que transmite información sensorial desde el oído interno al cerebro . Además, se producen otros tumores benignos del cerebro y la columna vertebral. Los síntomas dependen de la presencia, localización y crecimiento de los tumores. Muchas personas con esta afección también experimentan problemas visuales. La neurofibromatosis tipo II (NF2 o NF II) es causada pormutaciones del gen "Merlin" , [1] que parece influir en la forma y el movimiento de las células . Los principales tratamientos consisten en la extirpación neuroquirúrgica de los tumores y el tratamiento quirúrgico de las lesiones oculares. Históricamente, el trastorno subyacente no ha recibido ninguna terapia debido a la función celular provocada por la mutación genética.
Neurofibromatosis tipo II | |
---|---|
Otros nombres | schwannomas, meningiomas y ependimomas hereditarios múltiples (síndrome MISME)) |
Micrografía de un schwannoma , un tumor que se observa en la neurofibromatosis tipo II. Tinción HPS . | |
Especialidad | Genética médica , neurología |
Clasificación
La NF2 es un trastorno hereditario con un modo de transmisión autosómico dominante . [ cita médica necesaria ]
Hay dos formas de NF2: [2]
- El Wishart-Phenotype se caracteriza por múltiples lesiones cerebrales y medulares en personas menores de 20 años y con rápida progresión de los tumores.
- Se cree que las personas con NF2 que desarrollan tumores centrales únicos con progresión lenta después de los 20 años tienen el fenotipo de Feiling-Gardner .
Causa
La NF2 es causada por mutaciones inactivadoras en el gen NF2 ubicado en 22q12.2 del cromosoma 22 , el tipo de mutaciones varía e incluye alteraciones que truncan proteínas (deleciones / inserciones de cambio de marco y mutaciones sin sentido), mutaciones en el sitio de empalme, mutaciones sin sentido y otras. Las deleciones también en el dominio NH2-terminal de las proteínas merlin se han asociado con la aparición temprana del tumor y un mal pronóstico en personas con NF2. [3] Las mutaciones que truncan proteínas se correlacionan con un fenotipo más grave. [4] Se conoce un amplio espectro clínico, pero se ha descubierto que todas las personas con la afección que se han examinado tienen alguna mutación del mismo gen en el cromosoma 22 . A través de las estadísticas, se sospecha que la mitad de los casos son hereditarios y la mitad son el resultado de nuevas mutaciones de novo .
Patogénesis
La NF2 es causada por un defecto en el gen que normalmente da lugar a un producto llamado Merlin o Schwannomin , ubicado en la banda q11-13.1 del cromosoma 22. Merlin se descubrió por primera vez como una proteína estructural que funciona como un regulador del citoesqueleto de actina. Posteriormente se describió el papel supresor de tumores de Merlín. Merlin regula múltiples cascadas de señalización proliferativa como la señalización del receptor tirosina quinasa , la señalización de la quinasa activada por p21, la señalización Ras , la cascada MEK - ERK , la cascada MST-YAP . [5] En una célula normal, las concentraciones de merlin activo (desfosforilado) se controlan mediante procesos como la adhesión celular (lo que indicaría la necesidad de restringir la división celular). Se ha demostrado que Merlin inhibe Rac1, que es crucial para la motilidad celular y la invasión tumoral. [6] Además, se describió la interacción de merlín con la ciclina D. [7] Se sabe que la deficiencia de Merlin puede resultar en una progresión no mediada a través del ciclo celular debido a la falta de supresión tumoral mediada por contacto, principalmente debido a la interrupción de la unión célula: célula, suficiente para producir los tumores característicos de la neurofibromatosis tipo II. . Estudios recientes mostraron que, además de sus funciones citoesqueléticas y citoplásmicas, Merlin también se trasloca al núcleo y suprime la proliferación inhibiendo la ubiquitina ligasa E3 CRL4 (DCAF1). [8] Finalmente, los estudios más recientes indicaron que Merlin también juega un papel importante en la regulación del metabolismo energético. [9] [10] Se presume que las mutaciones de NF2 dan como resultado una falla en la síntesis de Merlin o la producción de un péptido defectuoso que carece del efecto supresor de tumores normal. El péptido de Schwannomin consta de 595 aminoácidos . La comparación de Schwannomin con otras proteínas muestra similitudes con las proteínas que conectan el citoesqueleto con la membrana celular . Se cree que las mutaciones en el gen Schwannomin alteran el movimiento y la forma de las células afectadas con pérdida de la inhibición por contacto. Los ependimomas son tumores que surgen del ependyma , un tejido similar a un epitelio del sistema nervioso central . En personas con NF2 y ependimomas, la función supresora de tumores de Merlin puede verse comprometida. Las mutaciones de pérdida de función que ocurren en el cromosoma 22q , donde se codifican las proteínas Merlin, pueden promover la tumorigénesis o la creación de nuevas células tumorales. [3] Las deleciones también en el dominio NH2-terminal de las proteínas merlin se han asociado con la aparición temprana del tumor y un pronóstico precario en las personas afectadas. [3]
Patología
El llamado neuroma acústico de NF2 es de hecho un schwannoma del nervio vestibular o schwannoma vestibular. El nombre inapropiado de neuroma acústico todavía se usa con frecuencia. Los schwannomas vestibulares crecen lentamente en la entrada interna del meato auditivo interno (meato acústico interno). Se derivan de las vainas nerviosas de la parte superior del nervus vestibularis en la región entre la mielina central y periférica (Obersteiner-Redlich-Zone) dentro del área del porus acousticus, a 1 cm del tronco encefálico.
Correlación genotipo-fenotipo
Se incluyó a muchas personas con NF2 en estudios diseñados para comparar el tipo de enfermedad y la progresión con la determinación exacta de la mutación asociada. El objetivo de tales comparaciones de genotipo y fenotipo es determinar si mutaciones específicas causan combinaciones respectivas de síntomas. Esto sería extremadamente valioso para la predicción de la progresión de la enfermedad y la planificación de la terapia a partir de una edad temprana. Los resultados de dichos estudios son los siguientes:
- En la mayoría de los casos, la mutación en el gen NF2 provoca péptidos acortados.
- No hay puntos calientes mutacionales.
- Las personas con mutaciones de cambio de marco o mutaciones sin sentido tienen un pronóstico desfavorable.
- Las personas con mutaciones sin sentido tienen un mejor pronóstico.
- En los casos con mutaciones en la región aceptora de empalme , no hay una buena correlación para determinar.
- Las mutaciones puntuales pueden tener solo efectos menores.
- Se publican casos [ cita requerida ] en los que exactamente la misma mutación se asocia con un resultado claramente diferente.
Estos resultados sugieren que otros factores (ambiente, otras mutaciones) probablemente determinarán el resultado clínico.
Diagnóstico
Prenatal
Los schwannomas vestibulares bilaterales son diagnósticos de NF2. [11]
Postnatal
Ferner y col. [12] dan tres conjuntos de criterios de diagnóstico para NF2:
- Schwannoma vestibular bilateral (VS) o antecedentes familiares de NF2 más VS unilateral o dos de: meningioma , glioma , neurofibroma , schwannoma, opacidades lenticulares subcapsulares posteriores
- VS unilateral más dos cualesquiera de meningioma, glioma, neurofibroma, schwannoma, opacidades lenticulares subcapsulares posteriores
- Dos o más meningiomas más VS unilateral o dos cualesquiera de glioma, schwannoma y catarata.
Otro conjunto de criterios de diagnóstico es el siguiente:
- Detección de neuroma acústico bilateral mediante procedimientos de imagen
- Familiar de primer grado con NF2 y aparición de neurofibroma, meningiomas, glioma o schwannoma
- Familiar de primer grado con NF2 y aparición de catarata subcapsular posterior juvenil.
Los criterios han variado a lo largo del tiempo. [13] La última revisión de los criterios de NF2 fue realizada por MJ Smith en 2017. Esto incluyó la consideración de una mutación LZTR1 (schwannomatosis) en lugar de NF2 y excluyó los schwannomas vestibulares bilaterales que ocurren después de los 70 años de edad. [14]
Tratamiento
Cirugía
Existen varias técnicas quirúrgicas diferentes para la extirpación del neuroma acústico. [15] La elección del abordaje está determinada por el tamaño del tumor, la capacidad auditiva y el estado clínico general de la persona.
- El abordaje retrosigmoide ofrece alguna oportunidad para la retención de la audición.
- El abordaje translaberíntico sacrificará la audición en ese lado, pero generalmente evitará el nervio facial. Las fugas de líquido cefalorraquídeo posoperatorias son más frecuentes.
- El abordaje de la fosa media se prefiere para tumores pequeños y ofrece la mayor probabilidad de retención de la función auditiva y vestibular.
- Se han realizado técnicas endoscópicas menos invasivas fuera de los Estados Unidos durante algún tiempo. Se informa que los tiempos de recuperación son más rápidos. Sin embargo, esta técnica aún no se ha generalizado entre los cirujanos de EE. UU.
Los tumores más grandes pueden tratarse mediante el abordaje translaberíntico o el abordaje retrosigmoide, según la experiencia del equipo quirúrgico. Con tumores grandes, la posibilidad de preservar la audición es pequeña con cualquier abordaje. Cuando la audición ya es deficiente, el enfoque translaberíntico se puede utilizar incluso para tumores pequeños. Los tumores pequeños lateralizados en personas con NF2 con buena audición deben tener un abordaje por fosa media. Cuando la ubicación del tumor es más medial, un abordaje retrosigmoide puede ser mejor.
La descompresión del canal auditivo es otra técnica quirúrgica que puede prolongar la audición utilizable cuando un schwannoma vestibular ha crecido demasiado para extirparlo sin dañar el nervio coclear. En la descompresión del IAC (conducto auditivo interno), se emplea un abordaje de la fosa media para exponer el techo óseo del IAC sin ningún intento de extirpar el tumor. Se extrae el hueso que recubre el nervio acústico, lo que permite que el tumor se expanda hacia la fosa craneal media. De esta manera, se alivia la presión sobre el nervio coclear, lo que reduce el riesgo de una mayor pérdida de audición por compresión directa u obstrucción del suministro vascular al nervio.
La radiocirugía es una alternativa conservadora a la cirugía de base craneal u otra cirugía intracraneal. Con técnicas de radiocirugía conformada, la radiación terapéutica se centró en el tumor, evitando la exposición a los tejidos normales circundantes. Aunque la radiocirugía rara vez puede destruir por completo un tumor, a menudo puede detener su crecimiento o reducir su tamaño. Si bien la radiación es menos dañina inmediatamente que la cirugía convencional, incurre en un mayor riesgo de cambio maligno posterior en los tejidos irradiados, y este riesgo es mayor en las lesiones NF2 que en las esporádicas (no NF2).
Medicamentos
Actualmente no existen medicamentos recetados indicados para la reducción de la carga tumoral en pacientes con NF2, aunque en estudios de pacientes, el bevacizumab ha dado lugar a una reducción de las tasas de crecimiento tumoral y mejoras de la audición en algunos pacientes. [16] [17]
Pérdida de la audición
Debido a que la pérdida de audición en las personas con NF2 casi siempre ocurre después de la adquisición de las habilidades del lenguaje verbal, las personas con NF2 no siempre se integran bien en la cultura sorda y es más probable que recurran a la tecnología de asistencia auditiva . [ cita requerida ] Uno de estos dispositivos es el implante coclear , que a veces puede restaurar un alto nivel de función auditiva incluso cuando la audición natural se pierde por completo. Sin embargo, la cantidad de destrucción del nervio coclear causada por el schwannoma NF2 típico a menudo excluye el uso de un implante de este tipo. En estos casos, un implante auditivo de tronco encefálico (ABI) puede restaurar cierto nivel de audición, complementado con la lectura de labios .
Predominio
La incidencia de la enfermedad es de aproximadamente 1 en 60.000. [18]
Referencias
- ^ Striedinger K, VandenBerg SR, Baia GS, McDermott MW, Gutmann DH, Lal A (noviembre de 2008). "El producto del gen supresor de tumores de la neurofibromatosis 2, merlin, regula el crecimiento de las células del meningioma humano mediante la señalización a través de YAP" . Neoplasia . 10 (11): 1204-12. doi : 10.1593 / neo.08642 . PMC 2570596 . PMID 18953429 .
- ^ Walter J, Kuhn SA, Brodhun M, Reichart R, Kalff R (junio de 2009). "Meningioma pulmonar y neurinoma asociado a múltiples tumores del SNC en un paciente con neurofibromatosis tipo 2". Clin Neurol Neurosurg . 111 (5): 454–9. doi : 10.1016 / j.clineuro.2008.11.018 . PMID 19249154 . S2CID 22696343 .
- ^ a b c Stamenkovic, yo; Yu, Q (2010). "Merlin, un enlazador" mágico "entre señales extracelulares y vías de señalización intracelular que regulan la motilidad celular, la proliferación y la supervivencia" . Ciencia actual de proteínas y péptidos . 11 (6): 471–84. doi : 10.2174 / 138920310791824011 . PMC 2946555 . PMID 20491622 .
- ^ Cooper, Jonathan; Giancotti, Filippo G. (12 de abril de 2014). "Conocimientos moleculares sobre la función supresora de tumores NF2 / Merlin" . Cartas FEBS . 588 (16): 2743–2752. doi : 10.1016 / j.febslet.2014.04.001 . PMC 4111995 . PMID 24726726 .
- ^ Okada, Tomoyo; Tú, Liru; Giancotti, Filippo G. (mayo de 2007). "Arrojando luz sobre la hechicería de Merlín". Tendencias en biología celular . 17 (5): 222-229. doi : 10.1016 / j.tcb.2007.03.006 . ISSN 1879-3088 . PMID 17442573 .
- ^ Sherman, Larry; Gutmann, David (1 de noviembre de 2001). "Merlín: supresión de tumores colgando en el Rac" (PDF) . Tendencias en biología celular . 11 (11): 442–444. doi : 10.1016 / S0962-8924 (01) 02128-6 . ISSN 0962-8924 . PMID 11684412 .
- ^ Xiao, Guang-Hui; Gallagher, Ryan; Shetler, Justin; Skele, Kristine; Altomare, Deborah; Pestell, Richard; Jhanwar, Suresh; Testa, Joseph (marzo de 2005). "El producto del gen supresor de tumores NF2, merlin, inhibe la proliferación celular y la progresión del ciclo celular reprimiendo la expresión de ciclina D1" . Biología Molecular y Celular . 25 (6): 2384–2394. doi : 10.1128 / MCB.25.6.2384-2394.2005 . ISSN 0270-7306 . PMC 1061616 . PMID 15743831 .
- ^ Cooper, Jonathan; Li, Wei; Tú, Liru; Schiavon, Gaia; Pepe-Caprio, Ángela; Zhou, Lu; Ishii, Ryohei; Giovannini, Marco; Hanemann, C. Oliver (23 de agosto de 2011). "Merlin / NF2 funciona corriente arriba de la ligasa de ubiquitina E3 nuclear CRL4DCAF1 para suprimir la expresión génica oncogénica". Señalización científica . 4 (188): pt6. doi : 10.1126 / scisignal.2002314 . ISSN 1937-9145 . PMID 21878678 . S2CID 9582719 .
- ^ Stepanova, Dina; Braun, Lanita; Chernoff, Jonathan (mayo de 2018). "Un nuevo concepto en la farmacoterapia NF2: dirigidas a la síntesis de ácidos grasos" . Oncociencia . 5 (5-6): 126-127. doi : 10.18632 / oncoscience.417 . ISSN 2331-4737 . PMC 6049319 . PMID 30035161 .
- ^ Stepanova, Dina; Semenova, Galina; Kuo, Yin-Ming; Andrews, Andrew J .; Ammoun, Sylwia; Hanemann, C. Oliver; Chernoff, Jonathan (15 de septiembre de 2017). "Un papel esencial para el supresor de tumores Merlín en la regulación de la síntesis de ácidos grasos" . Investigación del cáncer . 77 (18): 5026–5038. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-16-2834 . ISSN 1538-7445 . PMC 5600854 . PMID 28729415 .
- ^ Christopher Gillberg (16 de octubre de 2003). Neuropsiquiatría Clínica Infantil . Prensa de la Universidad de Cambridge. págs. 231–. ISBN 978-0-521-54335-4. Consultado el 20 de diciembre de 2010 .
- ^ Ferner, Rosalie E., Susan M. Huson y D. Gareth R. Evans. Neurofibromatosis en la práctica clínica. Springer, 2011.
- ^ "Neurofibromatosis tipo 2: radiología de eMedicine" . 2016-09-26 . Consultado el 20 de diciembre de 2010 . Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ Jean Régis; Pierre-Hugues Roche (2008). Manejo moderno del neuroma acústico . Editores Karger. págs. 191–. ISBN 978-3-8055-8370-1. Consultado el 20 de diciembre de 2010 .
- ^ "Página de información de neurofibromatosis" . Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares . Consultado el 16 de junio de 2019 .
- ^ Katrina A. Morris; John F. Golding; Patrick R. Axon; et al. (2016). "Bevacizumab en schwannomas vestibulares relacionados con neurofibromatosis tipo 2 (NF2): un enfoque coordinado a nivel nacional para la entrega y la evaluación prospectiva" . Neurooncol Pract . 3 (4): 281-289. doi : 10.1093 / nop / npv065 . PMC 5909937 . PMID 29692918 .
- ^ Evans DG (2009). "Neurofibromatosis tipo 2 (NF2): una revisión clínica y molecular" . Orphanet J Rare Dis . 4 : 16. doi : 10.1186 / 1750-1172-4-16 . PMC 2708144 . PMID 19545378 .
Otras lecturas
- Evans, D. Gareth (1993). "Neurofibromatosis 2" . GeneReviews . Universidad de Washington, Seattle . Consultado el 30 de mayo de 2017 .
enlaces externos
Clasificación | D
|
---|---|
Recursos externos |
|