El nitrazepam , vendido bajo la marca Mogadon entre otros, [2] [3] es un fármaco hipnótico de la clase de las benzodiazepinas que se utiliza para el alivio a corto plazo de la ansiedad e insomnio graves e incapacitantes . [4] También tiene propiedades sedantes (calmantes), [5] así como efectos amnésicos (inductores del olvido), anticonvulsivos y relajantes del músculo esquelético .
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Alodorm, Apodorm, Arem, Cerson, Insoma, Insomin, Mogadon, Nitrados, Nitrazadon, Nitrosun, Nitravet, Ormodon, Paxadorm, Remnos, Epam y Somnite |
AHFS / Drugs.com | Nombres internacionales de medicamentos |
Responsabilidad por dependencia | Psicológico : Moderado [1] |
Responsabilidad por adicción | Moderado [1] |
Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 53–94% |
Metabolismo | Hepático |
Vida media de eliminación | 16 a 38 horas |
Excreción | Renal |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.005.151 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 15 H 11 N 3 O 3 |
Masa molar | 281,271 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Fue patentado en 1961 y entró en uso médico en 1965. [6]
Uso medico
El nitrazepam se usa para tratar problemas de sueño a corto plazo ( insomnio ), [7] a saber, dificultad para conciliar el sueño, despertar frecuente, despertar temprano o una combinación de ambos.
El nitrazepam a veces se intenta para tratar la epilepsia cuando fallan otros medicamentos. Se ha descubierto que es más eficaz que el clonazepam en el tratamiento del síndrome de West , que es una epilepsia dependiente de la edad que afecta a los más jóvenes. En estudios no controlados, el nitrazepam ha demostrado su eficacia en los espasmos infantiles y, a veces, se considera cuando han fallado otros medicamentos anticonvulsivos. [8] Sin embargo, la somnolencia, la hipotonía y, de manera más significativa, la tolerancia a los efectos anticonvulsivos se desarrollan típicamente con el tratamiento a largo plazo, lo que generalmente limita el nitrazepam al manejo de las convulsiones agudas. [9]
Efectos secundarios
Más común
Los efectos secundarios más comunes pueden incluir: depresión del sistema nervioso central , incluyendo somnolencia , mareos , estado de ánimo deprimido, fatiga , ataxia , dolor de cabeza , vértigo , deterioro de la memoria, deterioro de las funciones motoras, sensación de resaca en la mañana, dificultad para hablar, disminución del rendimiento físico Se han informado emociones entumecidas, disminución del estado de alerta, debilidad muscular, visión doble y falta de atención. También se han informado sueños desagradables e insomnio de rebote.
El nitrazepam es una benzodiazepina de acción prolongada con una semivida de eliminación de 15 a 38 horas (semivida de eliminación media de 26 horas). [1] Los efectos residuales de "resaca" después de la administración nocturna de nitrazepam, como somnolencia, deterioro de las funciones psicomotoras y cognitivas , pueden persistir hasta el día siguiente, lo que puede afectar la capacidad de los usuarios para conducir con seguridad y aumenta el riesgo de caídas y fracturas de cadera . [10]
Menos común
Los efectos secundarios menos comunes pueden incluir: Hipotensión , [11] desmayo, palpitaciones , erupción o prurito , trastornos gastrointestinales y cambios en la libido son menos comunes. Con muy poca frecuencia, pueden ocurrir reacciones paradójicas , por ejemplo, excitación, estimulación, alucinaciones, hiperactividad e insomnio. Además, se informa de depresión o aumento de los sueños, desorientación, sedación intensa, amnesia retrógrada , dolor de cabeza, hipotermia y delirium tremens . [12] También se ha informado de toxicidad hepática grave. [13]
Cáncer
El uso de benzodiazepinas se asocia con un mayor riesgo de desarrollar cáncer. [14]
Mortalidad
La terapia con nitrazepam, en comparación con otras terapias con medicamentos, aumenta el riesgo de muerte cuando se usa para la epilepsia intratable en un análisis de 302 pacientes. El riesgo de muerte por la terapia con nitrazepam puede ser mayor en pacientes más jóvenes (niños menores de 3,4 años en el estudio) con epilepsia intratable. En los niños mayores (mayores de 3,4 años), la tendencia parece invertirse en este estudio. [15] El nitrazepam puede causar muerte súbita en los niños. Puede causar falta de coordinación en la deglución, peristaltismo esofágico de pico alto , broncoespasmo , relajación cricofaríngea retardada y dificultad respiratoria grave que requiere soporte ventilatorio en los niños. El nitrazepam puede promover el desarrollo de hiperactividad parasimpática o vagotonía , lo que provoca dificultad respiratoria potencialmente mortal en los niños. [dieciséis]
Hígado
El nitrazepam se ha asociado con trastornos hepáticos graves, similares a otras nitrobenzodiazepinas. Las nitrobenzodiazepinas como el nitrazepam, nimetazepam , flunitrazepam y clonazepam son más tóxicas para el hígado que otras benzodiazepinas ya que son activadas metabólicamente por CYP3A4, lo que puede resultar en citotoxicidad . Esta activación puede conducir a la generación de radicales libres y oxidación del tiol, así como a la unión covalente con macromoléculas endógenas; esto da como resultado, entonces, la oxidación de los componentes celulares o la inhibición de la función celular normal. El metabolismo de un fármaco no tóxico a metabolitos reactivos se ha relacionado causalmente con una variedad de reacciones adversas. [13]
Efectos a largo plazo
El uso prolongado de nitrazepam conlleva riesgos para la salud física y mental, como el desarrollo de déficits cognitivos. Estos efectos adversos muestran una mejoría después de un período de abstinencia. [17] [18]
Potencial de abuso
El uso recreativo de nitrazepam es común. [ cita requerida ]
Una monografía del medicamento dice: "El tratamiento con nitrazepam generalmente no debe exceder de siete a diez días consecutivos. El uso durante más de dos o tres semanas consecutivas requiere una reevaluación completa del paciente. Las recetas de nitrazepam deben redactarse para un uso a corto plazo (de siete a diez días) y no se debe recetar en cantidades que excedan el suministro de un mes. La dependencia puede ocurrir en tan solo cuatro semanas ". [19]
Tolerancia
La tolerancia a los efectos del nitrazepam ocurre con el uso regular. Se producen niveles elevados de GABA en el tejido cerebral y alteraciones en el estado de actividad del sistema serotoninérgico como resultado de la tolerancia al nitrazepam. [ cita requerida ]
La tolerancia a los efectos inductores del sueño del nitrazepam se produce después de unos siete días; [ cita requerida ] tolerancia también ocurre con frecuencia a sus efectos anticonvulsivos. [ cita requerida ]
Dependencia y abstinencia
El nitrazepam puede causar dependencia, adicción y síndrome de abstinencia de benzodiazepinas. La abstinencia de nitrazepam puede provocar síntomas de abstinencia que son similares a los que se observan con el alcohol y los barbitúricos . Los síntomas de abstinencia comunes incluyen ansiedad , insomnio , problemas de concentración y fatiga . [20] La interrupción del nitrazepam produjo insomnio de rebote después de la terapia con una sola dosis nocturna a corto plazo. [21]
Precauciones especiales
Las benzodiazepinas requieren precauciones especiales si se usan en individuos dependientes del alcohol o las drogas y en individuos con trastornos psiquiátricos comórbidos . [22] Se debe tener precaución al prescribir nitrazepam a cualquier persona en edad laboral debido al deterioro significativo de las habilidades psicomotoras; este deterioro es mayor cuando se prescriben las dosis más altas. [23]
El nitrazepam en dosis de 5 mg o más causa un deterioro significativo en el desempeño de la vigilancia combinado con una mayor sensación de somnolencia. [24] El nitrazepam en dosis de 5 mg o más afecta las habilidades de conducción [25] y, al igual que otras drogas hipnóticas , se asocia con un mayor riesgo de accidentes de tráfico. [26] En los ancianos, el nitrazepam se asocia con un mayor riesgo de caídas y fracturas de cadera debido a alteraciones del equilibrio corporal. [27] La vida media de eliminación del nitrazepam es de 40 horas en los ancianos y de 29 horas en los adultos más jóvenes. [28] [29] El nitrazepam se toma comúnmente en sobredosis por drogadictos o individuos suicidas, lo que a veces conduce a la muerte. [30] [31] [32] El nitrazepam es teratogénico si se toma en sobredosis durante el embarazo y el 30% de los nacimientos muestran anomalías congénitas. [33] Es una droga de uso indebido popular en los países donde está disponible. [34] [35] [36]
Las dosis tan bajas como 5 mg pueden afectar la capacidad de conducción. [25] Por lo tanto, las personas que conducen o realizan actividades que requieren vigilancia deben tener cuidado al usar nitrazepam o posiblemente evitarlo por completo. [37]
Anciano
El nitrazepam, similar a otras benzodiazepinas y no benzodiazepinas , causa alteraciones en el equilibrio corporal y la estabilidad de pie en las personas que se despiertan por la noche o la mañana siguiente. Con frecuencia se informan caídas y fracturas de cadera. La combinación con alcohol aumenta estos deterioros. Se desarrolla tolerancia parcial pero incompleta a estas deficiencias. [27] Se ha descubierto que el nitrazepam es peligroso en pacientes de edad avanzada debido a un riesgo significativamente mayor de caídas. [38] Este aumento del riesgo probablemente se deba a que los efectos farmacológicos del nitrazepam persisten hasta bien entrado el día siguiente. [39] El nitrazepam es un hipnótico particularmente inadecuado para los ancianos ya que induce una discapacidad caracterizada por deterioro mental general, incapacidad para caminar, incontinencia , disártrica, confusión , tropiezos , caídas y desorientación que puede ocurrir con dosis tan bajas como 5 mg. La sintomatología inducida por nitrazepam puede conducir a un diagnóstico erróneo de enfermedad cerebral en los ancianos, por ejemplo , demencia , y también puede provocar síntomas de hipotensión postural que también pueden diagnosticarse erróneamente. Un geriátrico unidad de los informes, fue ver a todos los que siete pacientes al mes con discapacidad nitrazepam inducida y problemas de salud. Se recomendó que el fármaco se uniera a los barbitúricos al no prescribirse a los ancianos. [40] Se encontró que solo el nitrazepam y el lorazepam aumentan el riesgo de caídas y fracturas en los ancianos. [41] La depresión del SNC ocurre con mucha más frecuencia en los ancianos y es especialmente común en dosis superiores a 5 mg de nitrazepam. [42] Tanto los pacientes jóvenes como los ancianos informaron dormir mejor después de tres noches de uso de nitrazepam, pero también informaron sentirse menos despiertos y fueron más lentos en las pruebas psicomotoras hasta 36 horas después de la ingesta de nitrazepam. Los ancianos mostraron déficits cognitivos, cometiendo significativamente más errores en las pruebas psicomotoras que los pacientes más jóvenes a pesar de niveles plasmáticos similares del fármaco, lo que sugiere que los ancianos son más sensibles al nitrazepam debido a una mayor sensibilidad del cerebro envejecido al mismo. La confusión y la desorientación pueden resultar de la administración crónica de nitrazepam a sujetos de edad avanzada. Además, los efectos de una dosis única de nitrazepam pueden durar hasta 60 horas después de la administración. [43]
Niños
No se recomienda el uso de nitrazepam en menores de 18 años. El uso en niños muy pequeños puede ser especialmente peligroso. Los niños tratados con nitrazepam para las epilepsias pueden desarrollar tolerancia a los meses de uso continuado, y a menudo se produce un aumento de la dosis con el uso prolongado. La somnolencia, el deterioro de las habilidades motoras y la ataxia fueron efectos secundarios comunes en los niños con esclerosis tuberosa tratados con nitrazepam. Los efectos secundarios del nitrazepam pueden afectar el desarrollo de las habilidades motoras y cognitivas en los niños tratados con nitrazepam. La abstinencia solo ocasionalmente resultó en un regreso de las convulsiones y algunos niños que se retiraron del nitrazepam parecieron mejorar. El desarrollo, por ejemplo, la capacidad de caminar a los cinco años de edad, se vio afectado en muchos niños que tomaban nitrazepam, pero no con otros agentes antiepilépticos distintos de las benzodiazepinas . Se ha recomendado que los niños en tratamiento con nitrazepam sean revisados y que se suspenda gradualmente el nitrazepam cuando sea apropiado. [44] Sedación excesiva, sialorrea , dificultad para tragar y alta incidencia de neumonía por aspiración , así como varias muertes, se relacionaron con el tratamiento con nitrazepam en niños. [8]
El embarazo
El nitrazepam no se recomienda durante el embarazo, ya que se asocia con la causa de un síndrome de abstinencia neonatal [45] y, por lo general, no se recomienda en personas dependientes del alcohol o las drogas o en personas con trastornos psiquiátricos comórbidos. [22] Para evaluar el nitrazepam se utilizó el sistema holandés, británico y francés denominado Sistema de análisis de juicio objetivado para evaluar si los medicamentos deben incluirse en los formularios de medicamentos en función de la eficacia clínica, los efectos adversos , las propiedades farmacocinéticas , la toxicidad y las interacciones medicamentosas . Un análisis holandés que utilizó el sistema encontró que el nitrazepam no era adecuado en los formularios de prescripción de medicamentos. [46]
El uso de nitrazepam durante el embarazo puede provocar la intoxicación del recién nacido. También puede ocurrir un síndrome de abstinencia neonatal si se usan nitrazepam u otras benzodiazepinas durante el embarazo con síntomas como hiperexcitabilidad, temblor y malestar gastrointestinal (diarrea o vómitos). No se recomienda la lactancia materna en madres que usan nitrazepam. [47] El nitrazepam es una benzodiazepina de acción prolongada con riesgo de acumulación de fármaco, aunque no se forman metabolitos activos durante el metabolismo. La acumulación puede ocurrir en varios órganos del cuerpo, incluido el corazón; la acumulación es aún mayor en los bebés. El nitrazepam atraviesa rápidamente la placenta y está presente en la leche materna en grandes cantidades. Por tanto, deben evitarse las benzodiazepinas, incluido el nitrazepam, durante el embarazo. [48] Al principio del embarazo, los niveles de nitrazepam son más bajos en el bebé que en la madre, y en las últimas etapas del embarazo, el nitrazepam se encuentra en niveles iguales tanto en la madre como en el feto. [49] A nivel internacional, se sabe que las benzodiazepinas causan daños cuando se usan durante el embarazo y el nitrazepam es un fármaco de categoría D durante el embarazo.
Las benzodiazepinas son lipofílicas y penetran rápidamente en las membranas, por lo que penetran rápidamente en la placenta con una captación significativa del fármaco. El uso de benzodiazepinas como el nitrazepam al final del embarazo en dosis especialmente altas puede resultar en el síndrome del lactante flácido . [50] El uso en el tercer trimestre del embarazo puede resultar en el desarrollo de un síndrome de abstinencia de benzodiazepinas severo en el recién nacido . Los síntomas de abstinencia de las benzodiazepinas en el recién nacido pueden incluir hipotonía y renuencia a mamar, episodios de apnea , cianosis y alteraciones de las respuestas metabólicas al estrés por frío. Estos síntomas pueden persistir durante horas o meses después del nacimiento. [45]
Otras precauciones
Precaución en hipotensión
Precaución en quienes padecen hipotensión , el nitrazepam puede empeorar la hipotensión. [11]
Precaución en el hipotiroidismo
Las personas que padecen hipotiroidismo deben tener precaución , ya que esta afección puede causar un retraso prolongado en el metabolismo del nitrazepam que conduce a una acumulación significativa del fármaco. [51]
Contraindicaciones
El nitrazepam debe evitarse en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), especialmente durante las exacerbaciones agudas de la EPOC, porque puede ocurrir depresión respiratoria grave en pacientes que reciben hipnóticos. [52]
Al igual que con otros fármacos hipnóticos, el nitrazepam se asocia con un mayor riesgo de accidentes de tráfico. [26] Se recomienda evitar el nitrazepam en pacientes que conducen o utilizan maquinaria. Un estudio que evaluó las habilidades de conducción de los usuarios de hipnóticos sedantes encontró que los usuarios de nitrazepam estaban significativamente deteriorados hasta 17 horas después de la dosificación, mientras que los usuarios de temazepam no mostraron alteraciones significativas de la capacidad de conducción. Estos resultados reflejan la naturaleza de acción prolongada del nitrazepam. [53]
Interacciones
El nitrazepam interactúa con el antibiótico eritromicina , un potente inhibidor de CYP3A4, que afecta el tiempo máximo de concentración. Por sí sola, no se cree que esta interacción sea clínicamente importante. [54] Sin embargo, la ansiedad, el temblor y la depresión se documentaron en un informe de caso que involucraba a un paciente en tratamiento por neumonía aguda e insuficiencia renal. Después de la administración de nitrazepam, triazolam y posteriormente eritromicina, el paciente experimentó alucinaciones repetidas y sensaciones corporales anormales. La coadministración de benzodiazepinas en dosis terapéuticas con eritromicina puede causar síntomas psicóticos graves, especialmente en personas con otras complicaciones físicas importantes. [55]
Las píldoras anticonceptivas orales reducen el aclaramiento de nitrazepam, lo que puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos de nitrazepam y su acumulación. [56] La rifampicina aumenta significativamente el aclaramiento del nitrazepam, mientras que el probenecid reduce significativamente su aclaramiento. [57] La cimetidina ralentiza la velocidad de eliminación del nitrazepam, lo que produce efectos más prolongados y un mayor riesgo de acumulación. [58] El alcohol en combinación con nitrazepam puede causar una mejora sinérgica de las propiedades hipotensivas tanto de las benzodiazepinas como del alcohol. [59] Las benzodiazepinas, incluido el nitrazepam, pueden inhibir la glucuronidación de la morfina , lo que aumenta los niveles y prolonga los efectos de la morfina en experimentos con ratas. [60]
Farmacología
El nitrazepam es una nitrobenzodiazepina. [61] [62] Es una 1,4 benzodiazepina, con el nombre químico 1,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona .
Es de acción prolongada, lipofílica y se metaboliza hepáticamente por vías oxidativas. Actúa sobre los receptores de benzodiazepinas en el cerebro que están asociados con los receptores GABA, provocando una unión mejorada de GABA a los receptores GABA A. [63] El GABA es un importante neurotransmisor inhibidor en el cerebro, involucrado en inducir la somnolencia, la relajación muscular y el control de la ansiedad y las convulsiones, y ralentiza el sistema nervioso central. El nitrazepam tiene una acción similar a la z-fármaco zopiclona recetado para el insomnio. [64] Las propiedades anticonvulsivas del nitrazepam y otras benzodiazepinas pueden deberse en parte o en su totalidad a la unión a los canales de sodio dependientes del voltaje en lugar de a los receptores de las benzodiazepinas. El disparo repetitivo sostenido parece estar limitado por el efecto de las benzodiazepinas de retardar la recuperación de los canales de sodio de la inactivación en cultivos de células de la médula espinal de ratón. [65] Las propiedades relajantes musculares del nitrazepam se producen mediante la inhibición de las vías polisinápticas en la médula espinal de los gatos descerebrados. [66] Es un agonista completo del receptor de benzodiazepinas. [67] El sistema opioide endógeno puede influir en algunas de las propiedades farmacológicas del nitrazepam en ratas. [68] El nitrazepam provoca una disminución del contenido cerebral de los aminoácidos glicina y alanina en el cerebro del ratón . La disminución puede deberse a la activación de los receptores de benzodiazepinas. [69] En dosis altas, la disminución del recambio de histamina se produce como resultado de la acción del nitrazepam en el complejo del receptor de benzodiazepina-GABA en el cerebro de ratón. [70] El nitrazepam ha demostrado propiedades supresoras de cortisol en humanos. [71] Es un agonista de los receptores centrales de benzodiazepinas y de los receptores de benzodiazepinas de tipo periférico que se encuentran en las células del neuroblastoma de rata. [72]
EEG y sueño
En los estudios de laboratorio del sueño, el nitrazepam disminuyó la latencia del inicio del sueño . En pacientes psicogeriátricos hospitalizados, se descubrió que no es más eficaz que las tabletas de placebo para aumentar el tiempo total de sueño y para afectar significativamente la capacidad de los sujetos del ensayo para moverse y realizar las actividades diarias al día siguiente, y no debe usarse como ayuda para dormir en pacientes psicogeriátricos hospitalizados. [73]
El fármaco provoca un retraso en el inicio y una disminución en la duración del sueño REM . Tras la interrupción del fármaco, se ha informado de un rebote del sueño REM en algunos estudios. [74] Se informa que el nitrazepam afecta significativamente las etapas del sueño : una disminución en las etapas 1, 3 y 4 del sueño y un aumento en la etapa 2. [75] En voluntarios jóvenes, se encontró que las propiedades farmacológicas del nitrazepam producen sedación y alteración Rendimiento psicomotor y estabilidad en bipedestación. Las pruebas de EEG mostraron una disminución de la actividad alfa y un aumento de la actividad beta, según los niveles plasmáticos de nitrazepam. [76] El rendimiento se deterioró significativamente 13 horas después de la dosis de nitrazepam, al igual que la capacidad para tomar decisiones. Las pruebas de EEG muestran más somnolencia y sueño ligero 18 horas después de la ingesta de nitrazepam, más que la amilobarbital. La actividad rápida se registró mediante EEG 18 horas después de la dosificación de nitrazepam. [77] Un estudio en animales demostró que el nitrazepam induce un patrón somnoliento de EEG espontáneo que incluye ondas lentas de alto voltaje y ráfagas de huso que aumentan en la corteza y la amígdala , mientras que el ritmo theta del hipocampo está desincronizado. También se producen ondas rápidas de bajo voltaje particularmente en el EEG cortical . La respuesta de activación del EEG a la estimulación auditiva y a la estimulación eléctrica de la formación reticular mesencefálica, el hipotálamo posterior y el tálamo centromediano se suprime significativamente. El nitrazepam también suprime la respuesta de conducción fótica provocada por una luz de flash en la corteza visual . Sin embargo, se encontró que el estazolam era más potente. [78] El nitrazepam aumenta el sueño ligero de onda lenta (SWLS) de una manera dependiente de la dosis mientras suprime las etapas del sueño profundo. Se pasa menos tiempo en las etapas 3 y 4, que son las etapas del sueño profundo, cuando se utilizan benzodiazepinas como el nitrazepam. Por tanto, las benzodiazepinas no son buenos hipnóticos en el tratamiento del insomnio. La supresión de las etapas de sueño profundo por las benzodiazepinas puede ser especialmente problemática para los ancianos, ya que naturalmente pasan menos tiempo en la etapa de sueño profundo. [79]
Farmacocinética
El nitrazepam se une en gran medida a las proteínas plasmáticas. [80] Las benzodiazepinas como el nitrazepam son liposolubles y tienen una alta captación cerebral. [81] El tiempo para que el nitrazepam alcance las concentraciones plasmáticas máximas después de la administración oral es de aproximadamente 2 horas (0,5 a 5 horas). La vida media del nitrazepam es de entre 16,5 y 48,3 horas. En los jóvenes, el nitrazepam tiene una vida media de aproximadamente 29 horas y una vida media mucho más larga de 40 horas en los ancianos. [28] [29] Tanto la dosis baja (5 mg) como la dosis alta (10 mg) de nitrazepam aumentan significativamente los niveles de la hormona del crecimiento en humanos. [82]
La vida media del nitrazepam en el líquido cefalorraquídeo , 68 horas, indica que el nitrazepam se elimina de manera extremadamente lenta del líquido cefalorraquídeo. [83] La ingesta concomitante de alimentos no influye en la velocidad de absorción del nitrazepam ni en su biodisponibilidad. Por lo tanto, el nitrazepam se puede tomar con o sin alimentos. [84]
Sobredosis
La sobredosis de nitrazepam puede resultar en síntomas estereotipados de sobredosis de benzodiazepinas que incluyen intoxicación, alteración del equilibrio y dificultad para hablar. En casos de sobredosis severa, esto puede progresar a un estado comatoso con posibilidad de muerte. El riesgo de sobredosis de nitrazepam aumenta significativamente si se abusa del nitrazepam junto con opioides, como se destacó en una revisión de muertes de usuarios del opioide buprenorfina. [85] Las nitrobenzodiazepinas, como el nitrazepam, pueden provocar efectos neurológicos graves. [86] El nitrazepam tomado en sobredosis se asocia con un alto nivel de anomalías congénitas (30 por ciento de los nacimientos). La mayoría de las anomalías congentitales fueron deformidades leves. [33]
La sobredosis severa de nitrazepam que resulta en coma hace que el tiempo de conducción somatosensorial central (CCT) después de la estimulación del nervio mediano se prolongue y el N20 se disperse. Los potenciales evocados auditivos del tronco encefálico demuestran latencias entre picos retardados (IPL) I-III, III-V y IV. Por tanto, las sobredosis tóxicas de nitrazepam provocan CCT e IPL prolongadas. Un coma de patrón alfa puede ser una característica de la sobredosis de nitrazepam, siendo los patrones alfa más prominentes en las regiones frontal y central del cerebro. [87] [88]
Las benzodiazepinas estuvieron implicadas en el 39% de los suicidios por intoxicación por drogas en Suecia , y el nitrazepam y el flunitrazepam representaron el 90% de los suicidios implicados en las benzodiazepinas, en los ancianos durante un período de 2 décadas. En tres cuartas partes de los casos, la muerte se debió a ahogamiento, generalmente en el baño. Las benzodiazepinas fueron la clase de fármacos predominante en los suicidios en esta revisión de los certificados de defunción suecos . En el 72% de los casos, las benzodiazepinas fueron la única droga consumida. Por tanto, las benzodiazepinas y, en particular, el nitrazepam y el flunitrazepam deben prescribirse con precaución en los ancianos. [32] En una muestra de cerebro de un nitrazepam mortal que envenenaba, se encontraron altas concentraciones de nitrazepam y su metabolito en el cerebro de la persona fallecida. [89]
En un estudio retrospectivo de muertes, cuando las benzodiazepinas estuvieron implicadas en las muertes, las benzodiazepinas nitrazepam y flunitrazepam fueron las benzodiazepinas involucradas más comúnmente. Las benzodiazepinas fueron un factor en todas las muertes relacionadas con la adicción a las drogas en este estudio de causas de muerte. El nitrazepam y el flunitrazepam fueron significativamente más implicados en las muertes relacionadas con el suicidio que en las muertes naturales. En cuatro de los casos, las benzodiazepinas solas fueron la única causa de muerte. [30] En Australia, el nitrazepam y el temazepam fueron las benzodiazepinas más comúnmente detectadas en muertes relacionadas con sobredosis de drogas. En un tercio de los casos, las benzodiazepinas fueron la única causa de muerte. [31]
Las personas con enfermedades crónicas son mucho más vulnerables a una sobredosis letal de nitrazepam, ya que pueden producirse sobredosis mortales en dosis relativamente bajas en estas personas. [90]
Síntesis
La reacción de 2-amino-5-nitrobenzofenona ( 1 ) con bromuro de bromoacetilo forma la amida 2 . El cierre de anillo en amoníaco líquido produce nitrazepam ( 3 ). Más simplemente, la diazepinona ( 4 ) se puede nitrar directamente en la posición C 7 más reactiva con nitrato de potasio en ácido sulfúrico .
Ver también
- Benzodiazepina
- Dependencia de benzodiazepinas
- Síndrome de abstinencia de benzodiazepinas
- Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas
- Nimetazepam - derivado metilamino del nitrazepam
- Flunitrazepam - derivado de metilamino fluorado
- Clonazepam - derivado clorado
Referencias
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enlaces externos
- Hoja de información para el paciente 1
- Hoja de información para el paciente 2
- RxMed - Nitrazepam
- Inchem - Nitrazepam