Se han considerado muchas variantes del virus del herpes simple para la terapia viral del cáncer; el desarrollo temprano de estos fue revisado a fondo en la revista Cancer Gene Therapy en 2002. [1] Esta página describe (en el orden de desarrollo) las variantes más notables, aquellas probadas en ensayos clínicos: G207, HSV1716, NV1020 y Talimogene laherparepvec ( anteriormente Oncovex-GMCSF). Estas versiones atenuadas se construyen eliminando genes virales necesarios para infectar o replicarse dentro de las células normales, pero no en las células cancerosas, como ICP34.5 , ICP6 / UL39 e ICP47 .
Virus del herpes oncolítico | |
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Micrografía TEM de un virus del herpes simple. | |
Clasificación de virus | |
(no clasificado): | Virus |
Reino : | Duplodnaviria |
Reino: | Heunggongvirae |
Filo: | Peploviricota |
Clase: | Herviviricetes |
Pedido: | Herpesvirales |
Familia: | Herpesviridae |
Género: | Virus simplex |
Especies: | Alfaherpesvirus humano 1 |
HSV1716
HSV1716 es un virus oncolítico de primera generación desarrollado por el Instituto de Virología, Glasgow, Reino Unido, y posteriormente por Virttu Biologics (anteriormente Crusade Laboratories, una empresa derivada del Instituto de Virología), para destruir selectivamente las células cancerosas. El virus tiene el nombre comercial SEPREHVIR . Se basa en el virus del herpes simple (HSV-1). La cepa HSV1716 tiene una deleción del gen ICP34.5 . ICP34.5 es un gen de neurovirulencia (que permite que el virus se replique en las neuronas del cerebro y la médula espinal). La deleción de este gen proporciona la propiedad de replicación selectiva del tumor al virus (es decir, previene en gran medida la replicación en células normales, al mismo tiempo que permite la replicación en células tumorales), aunque también reduce la replicación en células tumorales en comparación con el VHS de tipo salvaje. [2] [3]
Una parte vital del mecanismo normal de HSV-1, la proteína ICP34.5 se ha propuesto a la condición post-mitóticas células para la replicación viral . Sin el gen ICP34.5, la variante HSV-1716 es incapaz de superar las defensas normales de las células diferenciadas sanas (mediadas por PKR ) para replicarse de manera eficiente. Sin embargo, las células tumorales tienen defensas unidas a PKR mucho más débiles, lo que puede ser la razón por la que el HSV1716 mata eficazmente una amplia gama de líneas de células tumorales en cultivo de tejidos .
Una variante de HSV1716, HSV1716NTR es un virus oncolítico generado mediante la inserción de la enzima NTR en el virus HSV1716 como estrategia de GDEPT . [4] In-vivo, la administración del profármaco CB1954 a ratones atímicos portadores de xenoinjertos tumorales A431 o A2780, 48 horas después de la inyección intratumoral de HSV1790, dio como resultado una reducción marcada en los volúmenes tumorales y una supervivencia significativamente mejor en comparación con la administración del virus. solo. Se ha adoptado un enfoque similar con una variante de HSV1716 que expresa el transportador de noradrenalina para administrar yodo radiactivo a las células cancerosas infectadas individuales, marcando una proteína que transportan las células cancerosas. El transportador de nor-adrenalina transporta específicamente un compuesto que contiene yodo radiactivo a través de la membrana celular, utilizando genes del virus. Las únicas células del cuerpo que reciben una dosis significativa de radiación son las infectadas y sus vecinas inmediatas. [5]
Ensayos clínicos
- Glioma de alto grado : se han completado tres ensayos de fase I y se están preparando dos ensayos de fase II. [6] [7]
- Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello : se ha completado un ensayo de fase I. [8]
- Melanoma maligno : se ha completado un ensayo de fase I. [9]
- Carcinoma hepatocelular : se está preparando un ensayo de fase I / II.
- Mesotelioma pleural maligno : se está realizando un ensayo de fase I / II. [10]
- Cáncer infantil no relacionado con el SNC : se está realizando un ensayo de fase I. [11]
G207
G207 se construyó como un vector de segunda generación a partir de la cepa F de laboratorio de HSV-1, con ICP34.5 eliminado y el gen ICP6 inactivado por inserción del gen LacZ de E. coli . [12]
Se completaron dos ensayos clínicos de fase I en glioma . [13] [14] [15] Los resultados del primer ensayo se publicaron simultáneamente con el primer ensayo de HSV1716 en 2000, y los comentaristas elogiaron la demostración de la seguridad de estos virus cuando se inyectaron en tumores cerebrales, pero también expresaron su decepción por el hecho de que la replicación viral pudiera no se puede demostrar debido a la dificultad de tomar biopsias de tumores cerebrales. [dieciséis]
NV1020
NV1020 es un virus del herpes oncolítico desarrollado inicialmente por Medigene Inc. y con licencia de Catherex Inc. para su desarrollo en 2010. [17] NV1020 tiene una deleción de solo una copia del gen ICP34.5 e ICP6 está intacto. [18] Una comparación directa de NV1020 y G207 en un modelo de ratón de cáncer peritoneal mostró que NV1020 es más eficaz en dosis más bajas. [19]
Ensayos clínicos
Un estudio de fase I / II completado en 2008 que evalúa NV1020 para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en el hígado. [20] El estudio evaluó la respuesta tumoral mediante tomografía computarizada y tomografía por emisión de positrones con FDG , y mostró que el 67% de los pacientes tuvo un aumento inicial en el tamaño del tumor seguido de una disminución en el 64% de los pacientes. [21] [19]
Talimogene laherparepvec
Talimogene laherparepvec es elnombre de USAN para el virus oncolítico también conocido como 'OncoVEX GM-CSF'. Fue desarrollado por BioVex Inc. (Woburn, MA, EE.UU. y Oxford, Reino Unido) hasta que BioVex fue adquirida por Amgen en enero de 2011. [22]
Es un virus del herpes simple de segunda generación basado en la cepa JS1 y que expresa el factor inmunoestimulador GM-CSF . [23] [24] Al igual que otras versiones oncolíticas del VHS, tiene una deleción del gen que codifica ICP34.5, lo que proporciona selectividad tumoral. [25] También tiene una deleción del gen que codifica ICP47, una proteína que inhibe la presentación de antígenos, [26] y una inserción de un gen que codifica GM-CSF , una citocina inmunoestimuladora. [2] [3] La eliminación del gen que codifica ICP47 también pone al gen US11 (un gen tardío) bajo el control del promotor inmediato temprano de ICP47. La expresión más temprana y mayor de US11 (también involucrada en la superación de respuestas mediadas por PKR) supera en gran medida la reducción en la replicación en células tumorales del HSV con ICP34.5 eliminado en comparación con el virus de tipo salvaje, pero sin reducir la selectividad tumoral.
- Ensayos clínicos
Incluida la fase III: ver Talimogene laherparepvec
Ver también
- Viroterapia
- Virus oncolítico
- Adenovirus oncolítico
- Virus del herpes simple
Referencias
- ^ Varghese S, Rabkin SD (diciembre de 2002). "Vectores oncolíticos del virus del herpes simple para la viroterapia del cáncer" . Terapia génica del cáncer . 9 (12): 967–78. doi : 10.1038 / sj.cgt.7700537 . PMID 12522436 .
- ^ a b Mohr I, Gluzman Y (septiembre de 1996). "Un elemento genético del herpesvirus que afecta a la traducción en ausencia de la función viral GADD34" . El diario EMBO . 15 (17): 4759–66. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00853.x . PMC 452208 . PMID 8887567 .
- ^ a b Liu BL, Robinson M, Han ZQ, Branston RH, English C, Reay P, et al. (Febrero de 2003). "ICP34.5 eliminó el virus del herpes simple con propiedades oncolíticas, estimulantes inmunitarias y antitumorales mejoradas" . Terapia génica . 10 (4): 292-303. doi : 10.1038 / sj.gt.3301885 . PMID 12595888 .
- ^ Braidwood L, Dunn PD, Hardy S, Evans TR, Brown SM (junio de 2009). "Actividad antitumoral de un virus del herpes simple (VHS) de replicación selectiva competente con terapia de profármacos enzimáticos" . Investigación contra el cáncer . 29 (6): 2159–66. PMID 19528476 .
- ^ Sorensen A, Mairs RJ, Braidwood L, Joyce C, Conner J, Pimlott S, et al. (Abril de 2012). "Evaluación in vivo de una estrategia de terapia del cáncer que combina oncólisis mediada por HSV1716 con transferencia de genes y radioterapia dirigida" . Revista de Medicina Nuclear . 53 (4): 647–54. doi : 10.2967 / jnumed.111.090886 . PMID 22414636 .
- ^ Harrow S, Papanastassiou V, Harland J, Mabbs R, Petty R, Fraser M, et al. (Noviembre de 2004). "Inyección de HSV1716 en el cerebro adyacente al tumor después de la resección quirúrgica de glioma de alto grado: datos de seguridad y supervivencia a largo plazo" . Terapia génica . 11 (22): 1648–58. doi : 10.1038 / sj.gt.3302289 . PMID 15334111 .
- ^ Papanastassiou V, Rampling R, Fraser M, Petty R, Hadley D, Nicoll J, et al. (Marzo de 2002). "El potencial de eficacia del virus del herpes simple (ICP 34.5 (-)) modificado HSV1716 después de la inyección intratumoral en el glioma maligno humano: una prueba de estudio de principio" . Terapia génica . 9 (6): 398–406. doi : 10.1038 / sj.gt.3301664 . PMID 11960316 .
- ^ Mace AT, Ganly I, Soutar DS, Brown SM (agosto de 2008). "Potencial de eficacia del virus del herpes simple oncolítico 1716 en pacientes con carcinoma oral de células escamosas". Cabeza y cuello . 30 (8): 1045–51. doi : 10.1002 / hed.20840 . PMID 18615711 .
- ^ MacKie RM, Stewart B, Brown SM (febrero de 2001). "Inyección intralesional del virus del herpes simple 1716 en melanoma metastásico". Lancet . 357 (9255): 525–6. doi : 10.1016 / S0140-6736 (00) 04048-4 . PMID 11229673 . S2CID 34442464 .
- ^ Número de ensayo clínico NCT01721018 para "Administración intrapleural de HSV1716 para tratar pacientes con mesotelioma pleural maligno" en ClinicalTrials.gov
- ^ Número de ensayo clínico NCT00931931 para "HSV1716 en pacientes con tumores sólidos del sistema nervioso central (no SNC)" en ClinicalTrials.gov
- ^ Mineta T, Rabkin SD, Yazaki T, Hunter WD, Martuza RL (septiembre de 1995). "Virus-1 del herpes simple multimutado atenuado para el tratamiento de gliomas malignos". Medicina de la naturaleza . 1 (9): 938–43. doi : 10.1038 / nm0995-938 . PMID 7585221 . S2CID 8712053 .
- ^ Markert JM, Medlock MD, Rabkin SD, Gillespie GY, Todo T, Hunter WD, et al. (Mayo de 2000). "Mutante del virus del herpes simple de replicación condicional, G207 para el tratamiento del glioma maligno: resultados de un ensayo de fase I" . Terapia génica . 7 (10): 867–74. doi : 10.1038 / sj.gt.3301205 . PMID 10845725 .
- ^ Número de ensayo clínico NCT00028158 para "Estudio de seguridad y eficacia de G207, un virus que mata el tumor, en pacientes con cáncer de cerebro recurrente" en ClinicalTrials.gov
- ^ Número de ensayo clínico NCT00157703 para "G207 seguido de radioterapia en glioma maligno" en ClinicalTrials.gov
- ^ Kirn DH (mayo de 2000). "Una historia de dos ensayos: replicación selectiva de herpesvirus para tumores cerebrales" . Terapia génica . 7 (10): 815–6. doi : 10.1038 / sj.gt.3301213 . PMID 10845717 .
- ^ "MediGene AG cede el programa Oncolytic Herpes Simplex Virus (oHSV) a Catherex, Inc" (Comunicado de prensa). MediGene AG. 13 de abril de 2010. Archivado desde el original el 29 de octubre de 2013 . Consultado el 7 de mayo de 2013 .
- ^ Varghese S, Rabkin SD (diciembre de 2002). "Vectores oncolíticos del virus del herpes simple para la viroterapia del cáncer" . Terapia génica del cáncer . 9 (12): 967–78. doi : 10.1038 / sj.cgt.7700537 . PMID 12522436 .
- ^ a b Geevarghese SK, Geller DA, de Haan HA, Hörer M, Knoll AE, Mescheder A, et al. (Septiembre de 2010). "Estudio de fase I / II del virus del herpes simple oncolítico NV1020 en pacientes con cáncer colorrectal refractario ampliamente pretratado metastásico al hígado" . Terapia de genes humanos . 21 (9): 1119–28. doi : 10.1089 / hum.2010.020 . PMC 3733135 . PMID 20486770 .
- ^ Ensayo clínico número NCT00149396 para "Seguridad y eficacia de un virus del herpes simple genéticamente modificado NV1020 para tratar el cáncer colorrectal metastásico al hígado" en ClinicalTrials.gov
- ^ Sze DY, Iagaru AH, Gambhir SS, De Haan HA, Reid TR (enero de 2012). "Respuesta a la viroterapia oncolítica intraarterial con el virus del herpes NV1020 evaluado por tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada con [18F] fluorodesoxiglucosa". Terapia de genes humanos . 23 (1): 91–7. doi : 10.1089 / hum.2011.141 . PMID 21895536 .
- ^ "Amgen, formulario 8-K, informe actual, fecha de presentación 26 de enero de 2012" (PDF) . secdatabase.com . Consultado el 8 de enero de 2013 .
- ^ "Presentación de OncoVEXGM-CSF RAC" (PDF) . Sistema de información de investigación clínica de modificación genética de los NIH (GeMCRIS®). Archivado desde el original (PDF) el 28 de mayo de 2010 . Consultado el 1 de abril de 2013 .
- ^ Hu JC, Coffin RS, Davis CJ, Graham NJ, Groves N, Guest PJ, et al. (Noviembre de 2006). "Un estudio de fase I de OncoVEXGM-CSF, un virus del herpes simple oncolítico de segunda generación que expresa factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos" . Investigación clínica del cáncer . 12 (22): 6737–47. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-06-0759 . PMID 17121894 .
- ^ Raafat N, Sadowski-Cron C, Mengus C, Heberer M, Spagnoli GC, Zajac P (septiembre de 2012). "La prevención de la presentación de epítopos del virus vaccinia de clase I por HSV-ICP47 mejora la inmunogenicidad de un epítopo de vacuna contra el cáncer independiente de TAP" . Revista Internacional de Cáncer . 131 (5): E659-69. doi : 10.1002 / ijc.27362 . PMID 22116674 .
- ^ Broughton SE, Dhagat U, Hercus TR, Nero TL, Grimbaldeston MA, Bonder CS, et al. (Noviembre 2012). "La familia de receptores de citocinas GM-CSF / IL-3 / IL-5: desde el reconocimiento de ligandos hasta el inicio de la señalización". Revisiones inmunológicas . 250 (1): 277-302. doi : 10.1111 / j.1600-065X.2012.01164.x . PMID 23046136 .
enlaces externos
- Virttu Biologics
- Amgen - Pipeline