Los receptores de opioides son un grupo de receptores inhibidores acoplados a proteína G con opioides como ligandos . [1] [2] [3] Los opioides endógenos son dinorfinas , encefalinas , endorfinas , endomorfinas y nociceptina . Los receptores de opioides son casi 40% idénticos a los receptores de somatostatina (SSTR). Los receptores de opioides se distribuyen ampliamente en el cerebro , la médula espinal , las neuronas periféricas y el tracto digestivo .
Descubrimiento
A mediados de la década de 1960, se había hecho evidente a partir de estudios farmacológicos que era probable que los fármacos opiáceos ejercieran sus acciones en sitios receptores específicos y que probablemente existieran múltiples sitios de ese tipo. [4] Los primeros estudios habían indicado que los opiáceos parecían acumularse en el cerebro. [5] Los receptores se identificaron por primera vez como moléculas específicas mediante el uso de estudios de unión, en los que se encontró que los opiáceos que habían sido marcados con radioisótopos se unían a homogeneizados de la membrana cerebral . El primer estudio de este tipo se publicó en 1971, utilizando 3 H - levorfanol . [6] En 1973, Candace Pert y Solomon H. Snyder publicaron el primer estudio de unión detallado de lo que resultaría ser el receptor opioide μ , utilizando 3 H - naloxona . [7] Ese estudio ha sido ampliamente reconocido como el primer hallazgo definitivo de un receptor opioide, aunque otros dos estudios siguieron poco después. [8] [9]
Purificación
La purificación del receptor verificó además su existencia. El primer intento de purificar el receptor implicó el uso de un nuevo antagonista del receptor opioide llamado clornaltrexamina que se demostró que se une al receptor opioide. [10] Posteriormente, Caruso purificó el componente extraído con detergente de la membrana del cerebro de rata que eluyó con la 3 H -clornaltrexamina unida específicamente . [11]
Subtipos principales
Hay cuatro subtipos principales de receptores opioides. [12] OGFr se descubrió originalmente y se nombró como un nuevo receptor opioide zeta (ζ). Sin embargo, posteriormente se descubrió que comparte poca similitud de secuencia con los otros receptores opioides y tiene una función bastante diferente.
Receptor | Subtipos | Ubicación [13] [14] | Función [13] [14] | Subunidad de proteína G |
---|---|---|---|---|
delta (δ) DOR OP 1 (I) | δ 1 , [15] δ 2 |
|
| Soldado americano |
kappa (κ) KOR OP 2 (I) | κ 1 , κ 2 , κ 3 |
|
| Soldado americano |
mu (μ) MOR OP 3 (I) | μ 1 , μ 2 , μ 3 |
| μ 1 :
μ 2 :
μ 3 :
| Soldado americano |
Receptor de nociceptina NOR OP 4 (I) | ORL 1 |
|
| |
zeta (ζ ) ZOR |
|
|
(I). Nombre basado en el orden de descubrimiento
Evolución
La familia de receptores de opioides (OR) se originó a partir de dos eventos de duplicación de un solo receptor de opioides ancestrales al principio de la evolución de los vertebrados. El análisis filogenético demuestra que la familia de receptores opioides ya estaba presente en el origen de los vertebrados con mandíbula hace más de 450 millones de años. En los seres humanos, este paralogon resultante de un evento de doble tetraploidización dio como resultado que los genes receptores se ubicaran en los cromosomas 1, 6, 8 y 20. Los eventos de tetraploidización a menudo resultan en la pérdida de uno o más de los genes duplicados , pero en este caso, casi todas las especies retienen los cuatro receptores opioides, lo que indica la importancia biológica de estos sistemas. Stefano rastreó la evolución conjunta del quirófano y el sistema inmunológico subyacente al hecho de que estos receptores ayudaron a los animales anteriores a sobrevivir al dolor y al choque inflamatorio en entornos agresivos. [dieciséis]
Las familias de receptores delta, kappa y mu demuestran una identidad de 55 a 58% entre sí y una homología de 48 a 49% con el receptor de nociceptina . Tomados en conjunto, esto indica que el gen del receptor NOP, OPRL1, tiene el mismo origen evolutivo, pero una tasa de mutación más alta, que los otros genes del receptor. [17]
Aunque las familias de receptores de opioides son similares entre sí en muchos aspectos, sus diferencias estructurales conducen a diferencias en la funcionalidad. Así, los receptores mu-opioides inducen relajación, confianza, satisfacción y tienen un fuerte efecto analgésico. [18] [19] También se cree que este sistema es importante para mediar comportamientos sociales complejos involucrados en la formación de relaciones estables y emocionalmente comprometidas. Se demostró que el apego social está mediado por el sistema opioide a través de experimentos que administran morfina y naltrexona , un agonista y antagonista opioide , a cobayas juveniles. El agonista disminuyó la preferencia del juvenil por estar cerca de la madre y redujo la vocalización de la angustia, mientras que el antagonista tuvo los efectos opuestos. Los experimentos se corroboraron en perros, pollos y ratas, lo que confirma la importancia evolutiva de la señalización de opioides en estos comportamientos. [18] Los investigadores también han descubierto que el tratamiento sistémico con naltrexona de las hembras de ratones de campo de la pradera durante la exposición inicial a un macho redujo los episodios de apareamiento posteriores y la socialización no sexual con esta pareja familiar, cuando se realizó una prueba de elección que incluía un nuevo macho. Esto apunta a un papel de los receptores de opioides en los comportamientos de apareamiento. [20] Sin embargo, los receptores mu-opioides no tienen especificidad para regular el comportamiento social, ya que inducen un efecto relajante en un amplio espectro de contextos no sociales.
La funcionalidad de los receptores opioides kappa y delta puede estar menos asociada con los efectos analgésicos y de relajación, ya que kappa-OR a menudo suprime la activación de los receptores opioides mu, y delta-OR difiere de mu-OR en su interacción con agonistas y antagonistas. Los receptores opioides kappa estuvieron implicados en la movilización perceptiva observada en la ansiedad crónica, mientras que se encontró que los receptores opioides delta inducen el inicio de acciones, impulsividad y movilización conductual. [19] [21] Estas diferencias llevaron a algunas investigaciones a sugerir que las regulaciones ascendentes o descendentes dentro de tres familias de receptores de opioides son la base de la diferente emocionalidad disposicional observada en los trastornos psiquiátricos. [22] [23] [24]
Existe evidencia de que los rasgos cognitivos modulados por opioides específicos para humanos no se basan en diferencias de codificación para los receptores o ligandos, que muestran una homología del 99% con los primates, sino que se deben a cambios regulatorios en los niveles de expresión para los que se seleccionan específicamente. [25] [26]
Nombrar
Los receptores se nombraron usando la primera letra del primer ligando que se encontró que se unía a ellos. La morfina fue la primera sustancia química que se demostró que se unía a los receptores "mu". La primera letra de la droga morfina es m , traducida como la letra griega correspondiente μ. En forma similar, un fármaco conocido como k etocyclazocine se demostró primero de adherirse a "κ" (kappa) receptores, [27] mientras que el receptor (delta) "δ" fue nombrado después el ratón VAS d eferens tejido en el que el receptor fue caracterizado por primera vez. [28] Posteriormente se identificó y clonó un receptor opioide adicional basándose en la homología con el ADNc . Este receptor se conoce como receptor de nociceptina o ORL1 (receptor de opiáceos similar a 1).
Los tipos de receptores opioides son casi un 70% idénticos, con las diferencias ubicadas en los extremos N y C. El receptor μ es quizás el más importante. Se cree que la proteína G se une al tercer bucle intracelular de todos los receptores opioides. Tanto en ratones como en humanos , los genes de los distintos subtipos de receptores se encuentran en cromosomas separados.
Se han identificado subtipos separados de receptores de opioides en tejido humano. Hasta ahora, la investigación no ha logrado identificar la evidencia genética de los subtipos, y se cree que surgen de la modificación postraduccional de los tipos de receptores clonados. [29]
Un subcomité de la IUPHAR [30] [31] recomendó que la terminología adecuada para los 3 receptores clásicos (μ, δ, κ) y el receptor no clásico (nociceptina) sea MOP (" receptor M u OP iate"), DOP, KOP y NOP respectivamente.
Receptores adicionales
Alguna vez se consideró que los receptores sigma (σ) eran receptores opioides debido a que las acciones antitusivas de muchos fármacos opioides están mediadas a través de receptores σ, y los primeros agonistas σ selectivos son derivados de fármacos opioides (p. Ej . , Alilnormetazocina ). Sin embargo, se descubrió que los receptores σ no se activan con péptidos opioides endógenos y son bastante diferentes de los otros receptores opioides tanto en función como en secuencia genética, por lo que ahora no suelen clasificarse con los receptores opioides.
También se ha sugerido la existencia de otros receptores opioides (o subtipos de receptores) debido a la evidencia farmacológica de las acciones producidas por péptidos opioides endógenos, pero se ha demostrado que no están mediadas por ninguno de los cuatro subtipos de receptores opioides conocidos. La existencia de subtipos de receptores o receptores adicionales distintos de los receptores opioides clásicos (μ, δ, κ) se ha basado en pruebas limitadas, ya que solo se han identificado tres genes para los tres receptores principales. [32] [33] [34] [35] El único de estos receptores adicionales que se ha identificado definitivamente es el receptor opioide zeta (ζ), que ha demostrado ser un modulador del factor de crecimiento celular, siendo la met-encefalina el ligando endógeno. Este receptor ahora se conoce más comúnmente como el receptor del factor de crecimiento opioide (OGFr) . [36] [37]
ε receptor de opioides
Otro receptor opioide postulado es el receptor opioide ε. Se sospechó la existencia de este receptor después de que se demostrara que el péptido opioide endógeno beta-endorfina producía acciones adicionales que no parecían estar mediadas por ninguno de los receptores opioides conocidos. [38] [39] La activación de este receptor produce una fuerte analgesia y liberación de met-encefalina ; Se ha demostrado que varios agonistas opioides ampliamente utilizados, como el agonista μ etorfina y el agonista κ bremazocina , actúan como agonistas de este efecto (incluso en presencia de antagonistas de sus objetivos más conocidos), [40] mientras que la buprenorfina se ha demostrado que actúa como un antagonista épsilon. Actualmente se encuentran disponibles varios agonistas y antagonistas selectivos para el receptor épsilon putativo; [41] [42] sin embargo, los esfuerzos para localizar un gen para este receptor no han tenido éxito, y los efectos mediados por épsilon estuvieron ausentes en ratones μ / δ / κ "triple knockout" , [43] lo que sugiere que es probable que el receptor épsilon sea bien una variante de corte y empalme derivada de una modificación postraduccional alternativa, o un heterómero derivado de la hibridación de dos o más de los receptores opioides conocidos.
Mecanismo de activación
Los receptores de opioides son un tipo de receptor acoplado a proteína G (GPCR). Estos receptores se distribuyen por todo el sistema nervioso central y dentro del tejido periférico de origen neural y no neural. También se encuentran en altas concentraciones en el gris periacueductal , Locus coeruleus y la médula ventromedial rostral . [44] Los receptores son responsables de la analgesia y consisten en un extremo N de aminoácido extracelular, siete asas helicoidales transmembrana, tres asas extracelulares, tres asas intracelulares y un extremo C carboxilo intracelular. Los tres bucles extracelulares del GPCR forman partes del bolsillo en el que se pueden unir las moléculas de señalización para iniciar una respuesta. Las proteínas G son proteínas especializadas a las que se unen los nucleótidos difosfato de guanosina (GDP) y trifosfato de guanosina (GTP). Se clasifican como heterotriméricos , lo que significa que contienen tres subunidades diferentes, que incluyen una subunidad alfa (α), una subunidad beta (β) y una subunidad gamma (γ). [45] Las subunidades gamma y beta están unidas permanentemente, produciendo una única subunidad Gβγ. Las proteínas G heterotriméricas actúan como "interruptores moleculares", que desempeñan un papel clave en la transducción de señales, porque transmiten información de los receptores activados a las proteínas efectoras apropiadas. Todas las subunidades α de la proteína G contienen palmitato, que es un ácido graso saturado de 16 carbonos, que se une cerca del extremo N-terminal a través de un enlace tioéster reversible y lábil a un aminoácido cisteína. Es esta palmitoilación la que permite que la proteína G interactúe con los fosfolípidos de la membrana debido a la naturaleza hidrófoba de las subunidades alfa. La subunidad gamma también está modificada con lípidos y también puede adherirse a la membrana plasmática. Estas propiedades de las dos subunidades permiten que la proteína G del receptor opioide interactúe permanentemente con la membrana a través de anclajes lipídicos. [46]
Cuando un ligando agonista se une al receptor opioide, se produce un cambio conformacional y la molécula de GDP se libera de la subunidad Gα. Este mecanismo es complejo y constituye una etapa importante de la vía de transducción de señales. Cuando se une la molécula de GDP, la subunidad Gα está en su estado inactivo y el bolsillo de unión a nucleótidos se cierra dentro del complejo proteico. Sin embargo, tras la unión del ligando, el receptor cambia a una conformación activa, y esto es impulsado por el reordenamiento intermolecular entre las hélices transmembrana. La activación del receptor libera un "bloqueo iónico" que mantiene unidos los lados citoplásmicos de las hélices transmembrana tres y seis, lo que hace que giren. Este cambio conformacional expone los dominios del receptor intracelular en el lado citosólico, lo que conduce además a la activación de la proteína G. Cuando la molécula de GDP se disocia de la subunidad Gα, una molécula de GTP se une al bolsillo de unión de nucleótidos libre y la proteína G se activa. Se forma un complejo Gα (GTP), que tiene una afinidad más débil por la subunidad Gβγ que el complejo Gα (GDP), lo que hace que la subunidad Gα se separe de la subunidad Gβγ, formando dos secciones de la proteína G . Las subunidades ahora son libres de interactuar con las proteínas efectoras; sin embargo, todavía están adheridos a la membrana plasmática mediante anclajes lipídicos. [47] Después de la unión, las subunidades de proteína G activa se difunden dentro de la membrana y actúan sobre varias vías efectoras intracelulares. Esto incluye inhibir la actividad de la adenilato ciclasa neuronal, así como aumentar la hiperpolarización de la membrana. Cuando se estimula el complejo enzimático de adenilil ciclasa , se produce la formación de adenosina 3 ', 5'-monofosfato cíclico (cAMP), a partir de 5' trifosfato de adenosina (ATP). El AMPc actúa como un mensajero secundario, ya que se mueve desde la membrana plasmática hacia la célula y transmite la señal. [48]
El cAMP se une a la proteína quinasa A (PKA) dependiente de cAMP y la activa , que se localiza intracelularmente en la neurona. La PKA consiste en una holoenzima , es un compuesto que se activa debido a la combinación de una enzima con una coenzima. La enzima PKA también contiene dos subunidades catalíticas de PKS-Cα y un dímero de la subunidad reguladora PKA-R. La holoenzima PKA está inactiva en condiciones normales; sin embargo, cuando las moléculas de AMPc que se producen antes en el mecanismo de transducción de señales se combinan con la enzima, la PKA sufre un cambio conformacional. Esto lo activa, dándole la capacidad de catalizar la fosforilación del sustrato. [49] CREB (proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc) pertenece a una familia de factores de transcripción y se ubica en el núcleo de la neurona. Cuando se activa la PKA, fosforila la proteína CREB (agrega un grupo fosfato de alta energía) y la activa. La proteína CREB se une a los elementos CRE de respuesta al cAMP y puede aumentar o disminuir la transcripción de ciertos genes. La vía de señalización de cAMP / PKA / CREB descrita anteriormente es crucial en la formación de la memoria y la modulación del dolor. [50] También es importante en la inducción y el mantenimiento de la potenciación a largo plazo , que es un fenómeno que subyace a la plasticidad sináptica , la capacidad de las sinapsis para fortalecerse o debilitarse con el tiempo.
Los canales de calcio dependientes activados por voltaje (VDCC) son clave en la despolarización de las neuronas y desempeñan un papel importante en la promoción de la liberación de neurotransmisores. Cuando los agonistas se unen a los receptores opioides, las proteínas G se activan y se disocian en sus subunidades constituyentes Gα y Gβγ. La subunidad Gβγ se une al bucle intracelular entre las dos hélices transmembrana del VDCC. Cuando la subunidad se une al canal de calcio dependiente del voltaje, produce un bloqueo dependiente del voltaje, que inhibe el canal, evitando el flujo de iones de calcio hacia la neurona. Incrustado en la membrana celular es también el acoplado a la proteína G hacia el interior de rectificación del canal de potasio . Cuando una molécula de Gβγ o Gα (GTP) se une al extremo C-terminal del canal de potasio, se activa y los iones de potasio se bombean fuera de la neurona. [51] La activación del canal de potasio y la posterior desactivación del canal de calcio causa hiperpolarización de la membrana . Aquí es cuando hay un cambio en el potencial de la membrana, por lo que se vuelve más negativo. La reducción de iones de calcio provoca una reducción de la liberación de neurotransmisores porque el calcio es esencial para que ocurra este evento. [52] Esto significa que los neurotransmisores como el glutamato y la sustancia P no pueden liberarse de la terminal presináptica de las neuronas. Estos neurotransmisores son vitales en la transmisión del dolor, por lo que la activación de los receptores opioides reduce la liberación de estas sustancias, creando así un fuerte efecto analgésico.
Patología
Algunas formas de mutaciones en los receptores opioides δ han dado lugar a una activación constante del receptor. [53]
Interacciones proteína-proteína
Heterómeros receptores
- δ-κ [54]
- δ-μ
- κ-μ
- μ-ORL1
- δ- CB1
- μ-CB1
- κ-CB1
- δ- α2A
- δ- β2
- κ- β2
- μ-α2A
- δ- CXCR4
- δ- SNSR4
- κ- APJ
- μ- CCR5
- μ1D- GRPR
- μ- mGlu5
- μ- 5-HT1A
- μ- NK1
- μ- sst2A
Ver también
- Lista de opioides
- Antagonista opioide
- Opioidérgico
Referencias
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enlaces externos
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