La deficiencia de ornitina transcarbamilasa es el trastorno del ciclo de la urea más común en los seres humanos. Es un trastorno hereditario que hace que se acumulen niveles tóxicos de amoníaco en la sangre. [2]
Deficiencia de ornitina transcarbamilasa | |
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Otros nombres | Deficiencia de OTC |
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El ciclo de la urea . La enzima OTC, etiquetada de manera prominente en el centro de las mitocondrias, es deficiente en pacientes con este trastorno. | |
Especialidad | Genética médica , síndrome metabólico , pediatría ![]() |
Diagnóstico diferencial | Aciduria orótica ; otros trastornos del ciclo de la urea |
Tratamiento | Dieta baja en proteínas; diálisis; trasplante de hígado |
Medicamento | Benzonato de sodio |
Pronóstico | En casos graves, la muerte puede ocurrir dentro de la semana posterior al nacimiento. En casos leves, es posible que el diagnóstico no se realice hasta la mediana edad. [1] |
Frecuencia | 1: 60.000 a 1: 72.000 |
La ornitina transcarbamilasa , la enzima defectuosa en este trastorno, es la enzima final en la porción proximal del ciclo de la urea . Es responsable de convertir carbamoil fosfato y ornitina en citrulina . La deficiencia de OTC se hereda de manera recesiva ligada al cromosoma X , lo que significa que los hombres se ven afectados con más frecuencia que las mujeres.
En las personas gravemente afectadas, las concentraciones de amoníaco aumentan rápidamente, provocando ataxia , letargo y muerte sin una intervención rápida. La deficiencia de OTC se diagnostica mediante una combinación de hallazgos clínicos y pruebas bioquímicas, mientras que la confirmación a menudo se realiza mediante técnicas de genética molecular.
Una vez que se ha diagnosticado a una persona, el objetivo del tratamiento es evitar la precipitación de episodios que pueden causar un aumento de la concentración de amoníaco. El tratamiento más común combina una dieta baja en proteínas con agentes captadores de nitrógeno. El trasplante de hígado se considera curativo para esta enfermedad. Los ensayos experimentales de terapia génica con vectores adenovirales provocaron la muerte de un participante, Jesse Gelsinger , y se interrumpieron inicialmente.
Signos y síntomas
La deficiencia de OTC puede manifestarse a cualquier edad. La deficiencia de OTC de inicio temprano se encuentra con mayor frecuencia en los hombres. Más adelante en la vida, la enfermedad puede presentarse tanto en hombres como en mujeres. [ cita requerida ]
En la presentación clásica, un bebé varón parece estar bien al principio, pero al segundo día de vida se vuelve irritable, letárgico y deja de alimentarse. Los bebés pueden tener una temperatura corporal y una frecuencia respiratoria mal controladas y pueden experimentar convulsiones . [2] Sin una intervención urgente, se desarrolla una encefalopatía metabólica ; esto puede progresar al coma y la muerte dentro de la primera semana de vida. [1] Los altos niveles de amoníaco causan un daño preferencial al cerebro, lo que lleva a consecuencias devastadoras. [3]
Las formas tardías de deficiencia de OTC pueden tener presentaciones variables. Aunque las formas de aparición tardía de la enfermedad a menudo se consideran más leves que la presentación infantil clásica, cualquier individuo afectado corre el riesgo de sufrir un episodio de hiperamonemia que aún podría ser potencialmente mortal si se presenta con los factores estresantes adecuados. [4] Estos pacientes a menudo presentarán dolores de cabeza, náuseas, vómitos, delirio, comportamiento errático o convulsiones. [2] Un historial dietético detallado de un individuo afectado con deficiencia de OTC no diagnosticada a menudo revelará un historial de evitación de proteínas. [4]
El pronóstico de un paciente con deficiencia grave de OTC está bien correlacionado con la duración del período hiperamonémico más que con el grado de hiperamonemia o la presencia de otros síntomas, como convulsiones. [4] Incluso para los pacientes con formas de aparición tardía de la enfermedad, su cuadro clínico general depende de la extensión de la hiperamonemia que hayan experimentado, incluso si no ha sido reconocida. [3]
Genética
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/c/c7/X-linked_recessive.svg/220px-X-linked_recessive.svg.png)
La deficiencia de OTC es causada por mutaciones en el OTC gen, que se encuentra en el cromosoma X . [5] Códigos de venta libre para la enzima mitocondrial ornitina transcarbamilasa , que se expresa solo en el hígado. La enzima funcional consta de tres subunidades idénticas. [6] OTC es la última enzima en la porción proximal del ciclo de la urea, que consiste en las reacciones que tienen lugar en las mitocondrias. Los sustratos de la reacción catalizada por ornitina transcarbamilasa son ornitina y carbamoil fosfato, mientras que el producto es citrulina . [3]
No existen mutaciones comunes que causen enfermedad; sin embargo, entre el 10 y el 15% de las mutaciones que causan enfermedad son deleciones. [5] Se hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X , lo que significa que los hombres se ven afectados con más frecuencia que las mujeres. Las mujeres que portan una copia defectuosa del gen pueden verse severamente afectados o asintomática, en gran medida dependiendo de la naturaleza aleatoria de X-inactivación . [5] Existe cierto grado de correlación genotipo-fenotipo con la deficiencia de OTC, pero esto depende de varias situaciones. Los individuos con mutaciones más leves, a menudo asociadas con la enfermedad de inicio tardío, aún pueden presentar una enfermedad grave cuando se exponen a un estrés metabólico suficiente. Las correlaciones son más difíciles de determinar en las mujeres, ya que la actividad residual de OTC en el hígado se ve afectada no solo por la naturaleza de la mutación, sino también por el patrón aleatorio de inactivación de X. [4] Se estima que la deficiencia de OTC es el trastorno del ciclo de la urea más común . [4] Es difícil calcular una incidencia exacta debido a las diferentes presentaciones clínicas de las formas de aparición tardía de la enfermedad. Las primeras estimaciones de la incidencia fueron tan altas como 1: 14,000 nacidos vivos, sin embargo, estudios posteriores han reducido estas estimaciones a aproximadamente 1: 60,000 - 1: 72,000. [4]
Diagnóstico
En las personas con hiperamonemia marcada, un trastorno del ciclo de la urea suele ocupar un lugar destacado en la lista de posibles causas. Si bien el enfoque inmediato es reducir las concentraciones de amoníaco del paciente, también es clave identificar la causa específica del aumento de los niveles de amoníaco. [ cita requerida ]
Las pruebas de diagnóstico para la deficiencia de OTC, o cualquier individuo con hiperamonemia, incluyen análisis de aminoácidos en plasma y orina, análisis de ácidos orgánicos en orina (para identificar la presencia o ausencia de ácido orótico , así como para descartar una acidemia orgánica ) y acilcarnitinas plasmáticas (serán normales en la deficiencia de OTC, pero puede identificar algunas otras causas de hiperamonemia). Un individuo con deficiencia de OTC no tratada mostrará concentraciones disminuidas de citrulina y arginina (porque el bloqueo enzimático está próximo a estos intermediarios) y aumento de ácido orótico. El aumento de las concentraciones de ácido orótico se debe a la acumulación de carbamoil fosfato . Este fenotipo bioquímico (aumento de amoníaco, citrulina bajo y ácido orótico elevado) es clásico para la deficiencia de OTC, pero también se puede observar en presentaciones neonatales de deficiencia de ornitina aminotransferasa . [1] Solo los machos gravemente afectados demuestran de manera consistente este fenotipo bioquímico clásico.
Las hembras heterocigotas pueden ser difíciles de diagnosticar. Con el auge de las técnicas de secuenciación, las pruebas moleculares se han vuelto preferidas, particularmente cuando se conocen las mutaciones que causan la enfermedad en la familia. [5] Históricamente, las mujeres heterocigotas a menudo se diagnosticaban mediante una prueba de alopurinol . En una mujer con actividad enzimática reducida, una dosis oral de alopurinol se metabolizaría a ribonucleótido de oxipurinol, que bloquea la vía biosintética de pirimidina . Cuando este bloqueo enzimático inducido se combina con una actividad enzimática fisiológica reducida como se observa en heterocigotos, la elevación del ácido orótico podría usarse para diferenciar heterocigotos de individuos no afectados. Esta prueba no fue universalmente eficaz, ya que arrojó resultados falsos negativos y falsos positivos . [3]
La ornitina transcarbamilasa solo se expresa en el hígado, por lo que realizar un ensayo enzimático para confirmar el diagnóstico requiere una biopsia de hígado. Antes de que las pruebas genéticas moleculares estuvieran comúnmente disponibles, este era uno de los únicos métodos para confirmar un diagnóstico sospechoso. En los casos en que se solicitaba un diagnóstico prenatal , solía ser necesaria una biopsia de hígado fetal para confirmar si el feto estaba afectado. [1] Las técnicas moleculares modernas han eliminado esta necesidad, y la secuenciación de genes es ahora el método preferido de diagnóstico en familiares asintomáticos después de que el diagnóstico ha sido confirmado en un probando . [4] [5]
Tratamiento
El objetivo del tratamiento para las personas afectadas con deficiencia de OTC es evitar la hiperamonemia. Esto se puede lograr mediante una dieta baja en proteínas estrictamente controlada, así como un tratamiento preventivo con agentes captadores de nitrógeno como el benzoato de sodio . El objetivo es minimizar la ingesta de nitrógeno y, al mismo tiempo, permitir que el nitrógeno residual se excrete por vías alternas. [5] Por lo general, la arginina también se complementa, en un esfuerzo por mejorar la función general del ciclo de la urea. [5] Si ocurre un episodio hiperamonémico, el objetivo del tratamiento es reducir los niveles de amoníaco del individuo lo antes posible. En casos extremos, esto puede implicar hemodiálisis . [1]
La terapia génica se había considerado una posibilidad para el tratamiento curativo de la deficiencia de OTC, y se estaban llevando a cabo ensayos clínicos en la Universidad de Pensilvania a fines de la década de 1990. Estos se detuvieron después de la muerte de Jesse Gelsinger , un joven que participa en un ensayo de fase I utilizando un vector de adenovirus . [7] Los ensayos experimentales se reanudaron en 2016 utilizando un vector diferente y están en curso. [8]
Actualmente, la única opción para curar la deficiencia de OTC es un trasplante de hígado , que restaura la actividad enzimática normal. [9] Una revisión de 2005 de 51 pacientes con deficiencia de OTC que se sometieron a un trasplante de hígado estimó tasas de supervivencia a 5 años de más de 90%. [9] Los casos graves de deficiencia de OTC generalmente se evalúan para un trasplante de hígado a los 6 meses de edad. [4]
Pronóstico
Un estudio retrospectivo de 74 casos de aparición neonatal de 1999 encontró que 32 (43%) pacientes murieron durante su primer episodio hiperamonémico. De los que sobrevivieron, menos del 20% sobrevivieron hasta los 14 años. Pocos de estos pacientes recibieron trasplantes de hígado. [10]
Incluso con la identificación y el tratamiento adecuados, la mayoría de los pacientes que se presentan en el período neonatal tienen graves deficiencias neurológicas e intelectuales. El trasplante de hígado no puede curar el daño cerebral que ya ha ocurrido, pero evitará futuros episodios hiperamonémicos y evitará daños mayores. [1]
En la cultura popular
- Reglas de la mafia (Casa)
Referencias
- ↑ a b c d e f Wraith, JE (2001). "Deficiencia de ornitina carbamoiltransferasa" . Archivos de enfermedades en la infancia . 84 (1): 84–88. doi : 10.1136 / adc.84.1.84 . PMC 1718609 . PMID 11124797 .
- ^ a b c "Deficiencia de transcarbamilasa de Ornithing" . Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos . 22 de mayo de 2018 . Consultado el 25 de mayo de 2018 .
- ^ a b c d Walker, V. (2009). "Toxicidad del amoniaco y su prevención en defectos hereditarios del ciclo de la urea". Diabetes, obesidad y metabolismo . 11 (9): 823–835. doi : 10.1111 / j.1463-1326.2009.01054.x . PMID 19531057 .
- ^ a b c d e f g h Lichter-Konecki, U .; Caldovic, L .; Morizono, H .; Simpson, K .; Pagon, RA; Adam, diputado; Bird, TD; Dolan, CR; Fong, CT; Stephens, K. (1993). "Deficiencia de ornitina transcarbamilasa". PMID 24006547 . Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ a b c d e f g "# 311250 - Deficiencia de ornitina transcarbamilasa, hiperamonemia debida a" . Universidad Johns Hopkins . Consultado el 1 de enero de 2014 .
- ^ "ARNm de ornitina transcarbamilasa humana (OTC), secuencia codificante completa" . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- ^ Deakin, CT; Alexander, IE; Kerridge, I. (2009). "Aceptar el riesgo en la investigación clínica: ¿El campo de la terapia génica se está volviendo demasiado reacio al riesgo?" . Terapia molecular . 17 (11): 1842–1848. doi : 10.1038 / mt.2009.223 . PMC 2835028 . PMID 19773741 .
- ^ "Estudio de seguridad y búsqueda de dosis de DTX301 (scAAV8OTC) en adultos con deficiencia de OTC de inicio tardío - Vista de texto completo - ClinicalTrials.gov" . Clinicaltrials.gov . Consultado el 7 de agosto de 2020 .
- ^ a b Morioka, D .; Kasahara, M .; Takada, Y .; Shirouzu, Y .; Taira, K .; Sakamoto, S .; Uryuhara, K .; Egawa, H .; Shimada, H .; Tanaka, K. (2005). "Papel actual del trasplante de hígado para el tratamiento de los trastornos del ciclo de la urea: una revisión de la literatura inglesa en todo el mundo y 13 casos en la Universidad de Kyoto" . Trasplante de hígado . 11 (11): 1332-1342. doi : 10.1002 / lt.20587 . PMID 16237708 .
- ^ Maestri, NE; Clissold, D .; Brusilow, SW (1 de marzo de 1999). "Deficiencia de ornitina transcarbamilasa de inicio neonatal: un análisis retrospectivo". La Revista de Pediatría . 134 (3): 268–272. doi : 10.1016 / s0022-3476 (99) 70448-8 . ISSN 0022-3476 . PMID 10064660 .
enlaces externos
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