La osteopetrosis , literalmente "hueso de piedra", también conocida como enfermedad de los huesos del mármol o enfermedad de Albers-Schönberg, es un trastorno hereditario extremadamente raro en el que los huesos se endurecen y se vuelven más densos , en contraste con afecciones más frecuentes como la osteoporosis , en las que los huesos se vuelven menos densos. y más frágil, u osteomalacia , en la que los huesos se ablandan. La osteopetrosis puede hacer que los huesos se disuelvan y se rompan. [1]
Osteopetrosis de inicio en la edad adulta (enfermedad de Albers-Schönberg) | |
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Radiografía de pelvis de un paciente con osteopetrosis, forma adulta (enfermedad de Albers-Schönberg). Tenga en cuenta la apariencia densa | |
Especialidad | Genética Médica |
Es una de las causas hereditarias de osteosclerosis . [2] Se considera el prototipo de displasias osteosclerosantes. Se entiende que la causa de la enfermedad es el mal funcionamiento de los osteoclastos y su incapacidad para reabsorber el hueso. Aunque la osteopetrosis humana es un trastorno heterogéneo que abarca diferentes lesiones moleculares y una variedad de características clínicas, todas las formas comparten un único nexo patogénico en el osteoclasto. Se desconocen los defectos moleculares exactos o la ubicación de las mutaciones. [3] La osteopetrosis fue descrita por primera vez en 1903 por el radiólogo alemán Albers-Schönberg .
Signos y síntomas
A pesar de este exceso de formación de hueso, las personas con osteopetrosis tienden a tener huesos más frágiles de lo normal. La osteopetrosis leve puede no causar síntomas y no presentar problemas. [4]
Sin embargo, las formas graves pueden resultar en ... [4]
- Crecimiento atrofiado , deformidad y mayor probabilidad de fracturas
- Los pacientes sufren anemia, infecciones recurrentes y hepatoesplenomegalia debido a la expansión ósea que conduce al estrechamiento de la médula ósea y a la hematopoyesis extramedular.
- También puede resultar en ceguera , parálisis facial y sordera , debido al aumento de presión ejercida sobre los nervios por el hueso extra.
- Morfología anormal del hueso cortical
- Forma anormal de los cuerpos vertebrales.
- Anormalidad de la regulación de la temperatura.
- Anormalidad de las costillas.
- Anormalidad de la morfología de la epífisis vertebral.
- Dolor de huesos
- Parálisis de pares craneales
- Craneosinostosis
- La discapacidad auditiva
- Hipocalcemia
Condición | Calcio | Fosfato | Fosfatasa alcalina | Hormona paratiroidea | Comentarios |
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Osteopenia | inafectado | inafectado | normal | inafectado | disminución de la masa ósea |
Osteopetrosis | inafectado | inafectado | elevado | no afectado [ cita requerida ] | huesos densos y gruesos también conocidos como hueso de mármol |
Osteomalacia y raquitismo | disminuido | disminuido | elevado | elevado | huesos blandos |
Osteítis fibrosa quística | elevado | disminuido | elevado | elevado | tumores marrones |
Enfermedad ósea de Paget | inafectado | inafectado | variable (según el estadio de la enfermedad) | inafectado | arquitectura ósea anormal |
Osteopetrosis infantil maligna
La osteopetrosis autosómica recesiva (ARO), también conocida como osteopetrosis infantil maligna u osteopetrosis maligna infantil (OMI), es un tipo poco común de displasia esquelética caracterizada por un patrón radiográfico distintivo de densidad general aumentada de los huesos con afectación fundamental de la porción medular. La osteopetrosis infantil se manifiesta típicamente en la infancia. El diagnóstico se basa principalmente en la evaluación clínica y radiográfica, confirmada mediante análisis genético cuando corresponda. [5] Como resultado de la obliteración del canal medular y la expansión ósea, pueden sobrevenir pancitopenia grave , compresión de pares craneales y fracturas patológicas. El pronóstico es malo si no se trata. Las características radiográficas clásicas incluyen endodoncia o apariencia de "hueso dentro de hueso" en la columna, la pelvis y los fémures proximales, las extremidades superiores y los huesos tubulares cortos de la mano. Además, existe la deformidad en matraz de Erlenmeyer tipo 2 que se caracteriza por la ausencia de modelado metafísico diafisial normal del fémur distal con apariencia radiográfica anormal del hueso trabecular y bandas metafisarias radiolúcidas alternas. [5]
El diagnóstico precoz y preciso de la osteopetrosis infantil es importante para el manejo de las complicaciones, el asesoramiento genético y la institución oportuna del tratamiento apropiado, a saber, el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), que ofrece una modalidad de tratamiento satisfactoria para un porcentaje considerable de osteopetrosis infantil. [6] Se ha propuesto la mejora de las lesiones óseas radiográficas después del TCMH en la osteopetrosis infantil como un indicador importante del éxito de la terapia. Algunas publicaciones con participantes limitados en el estudio han demostrado la resolución de la patología radiográfica esquelética después de un TCMH. [7] [8]
Osteopetrosis del adulto
La osteopetrosis autosómica dominante (ADO) también se conoce como enfermedad de Albers-Schonberg . La mayoría no sabe que tiene este trastorno porque la mayoría de las personas no muestran ningún síntoma. Sin embargo, los que sí muestran síntomas suelen tener una curvatura de la columna ( escoliosis ) y múltiples fracturas óseas. Hay dos tipos de osteopetrosis en adultos según las características radiográficas, bioquímicas y clínicas.
Característica | Tipo i | Tipo II |
---|---|---|
Esclerosis del cráneo | Esclerosis marcada principalmente de la bóveda. | Esclerosis principalmente de la base |
Columna vertebral | No muestra signos de esclerosis. | Muestra la apariencia de sándwich [9] |
Pelvis | Sin endobones | Muestra endobones en la pelvis. |
Riesgo de fractura | Bajo | Elevado |
Fosfato ácido sérico | Normal | Muy alto |
Muchos pacientes tendrán dolores de huesos. Los defectos son muy comunes e incluyen neuropatías por atrapamiento de pares craneales , osteoartritis y síndrome del túnel carpiano. Aproximadamente el 40% de los pacientes experimentarán fracturas recurrentes de sus huesos. El 10% de los pacientes tendrá osteomielitis de la mandíbula .
Causas
Los diversos tipos de osteopetrosis son causados por cambios genéticos (mutaciones) en uno de al menos diez genes. No hay nada que un padre pueda hacer antes, durante o después de un embarazo para causar osteopetrosis en un niño. [4]
Los genes asociados con la osteopetrosis están involucrados en el desarrollo y / o función de los osteoclastos, células que descomponen el tejido óseo cuando el hueso viejo está siendo reemplazado por hueso nuevo (remodelación ósea). Este proceso es necesario para mantener los huesos fuertes y saludables. Las mutaciones en estos genes pueden provocar osteoclastos anormales o tener muy pocos osteoclastos . Si esto sucede, el hueso viejo no se puede descomponer a medida que se forma hueso nuevo, por lo que los huesos se vuelven demasiado densos y propensos a romperse. [4]
- Las mutaciones en el gen CLCN7 causan la mayoría de los casos de osteopetrosis autosómica dominante, 10 a 15% de los casos de osteopetrosis autosómica recesiva (la forma más grave) y todos los casos conocidos de osteopetrosis autosómica intermedia.
- Las mutaciones en el gen TCIRG1 causan aproximadamente el 50% de los casos de osteopetrosis autosómica recesiva .
- Las mutaciones en el gen IKBKG causan osteopetrosis ligada al cromosoma X.
- Las mutaciones en otros genes son causas menos comunes de osteopetrosis.
- En aproximadamente el 30% de las personas afectadas, se desconoce la causa.
Normalmente, el crecimiento óseo es un equilibrio entre los osteoblastos (células que crean tejido óseo) y los osteoclastos (células que destruyen el tejido óseo). Las personas que padecen osteopetrosis tienen una deficiencia de osteoclastos, lo que significa que se reabsorbe muy poco hueso, lo que da como resultado que se cree demasiado hueso.
Variación genética
Nombre | OMIM | Gene |
---|---|---|
OPTA1 | 607634 | Receptor LRP5 |
OPTA2 | 166600 | Canal de cloruro CLCN7 |
OPTB1 | 259700 | ATPasa TCIRG1 |
OPTB2 | 259710 | RANKL |
OPTB3 | 259730 | CA2 ( acidosis tubular renal ) |
OPTB4 | 611490 | Canal de cloruro CLCN7 |
OPTB5 | 259720 | Ubiquitina ligasa OSTM1 |
OPTB6 | 611497 | Proteína adaptadora PLEKHM1 |
OPTB7 | 612301 | TNFRSF11A (receptor RANK) |
Mecanismos
El crecimiento óseo normal se logra mediante un equilibrio entre la formación ósea por los osteoblastos y la resorción ósea (degradación de la matriz ósea) por los osteoclastos . [10] En la osteopetrosis, la cantidad de osteoclastos puede estar reducida, normal o aumentada. Más importante aún, la disfunción de los osteoclastos media la patogénesis de esta enfermedad. [11]
La osteopetrosis es causada por mutaciones subyacentes que interfieren con la acidificación del pozo de resorción de los osteoclastos , por ejemplo debido a una deficiencia de la enzima anhidrasa carbónica codificada por el gen CA2 . [12] Los osteoclastos requieren anhidrasa carbónica para la producción de protones. Sin esta enzima, el bombeo de iones de hidrógeno se inhibe y la resorción ósea por los osteoclastos es defectuosa, ya que se necesita un entorno ácido para disociar la hidroxiapatita cálcica de la matriz ósea. A medida que falla la resorción ósea mientras continúa la formación de hueso, se forma un exceso de hueso. [13]
Las mutaciones en al menos nueve genes causan los diversos tipos de osteopetrosis. Las mutaciones en el gen CLCN7 son responsables de alrededor del 75 por ciento de los casos de osteopetrosis autosómica dominante , del 10 al 15 por ciento de los casos de osteopetrosis autosómica recesiva y de todos los casos conocidos de osteopetrosis autosómica intermedia. Las mutaciones del gen TCIRG1 causan aproximadamente el 50 por ciento de los casos de osteopetrosis autosómica recesiva. Las mutaciones en otros genes son causas menos frecuentes de las formas autosómica dominante y autosómica recesiva del trastorno. El tipo de osteopetrosis ligada al cromosoma X , OL-EDA-ID, es el resultado de mutaciones en el gen IKBKG . En aproximadamente el 30 por ciento de todos los casos de osteopetrosis, se desconoce la causa de la afección. [14]
Los genes asociados con la osteopetrosis están involucrados en la formación, desarrollo y función de células especializadas llamadas osteoclastos . Estas células descomponen el tejido óseo durante la remodelación ósea, un proceso normal en el que se extrae el hueso viejo y se crea hueso nuevo para reemplazarlo. Los huesos se remodelan constantemente y el proceso se controla cuidadosamente para garantizar que los huesos se mantengan fuertes y saludables. [14]
Las mutaciones en cualquiera de los genes asociados con la osteopetrosis conducen a osteoclastos anormales o faltantes . Sin osteoclastos funcionales, el hueso viejo no se descompone a medida que se forma hueso nuevo. Como resultado, los huesos de todo el esqueleto se vuelven inusualmente densos. Los huesos también son estructuralmente anormales, lo que los hace propensos a fracturarse. Estos problemas con la remodelación ósea son la base de todas las características principales de la osteopetrosis. [14]
Diagnóstico
El diagnóstico diferencial de la osteopetrosis incluye otros trastornos que producen osteosclerosis . Constituyen una amplia gama de trastornos con manifestaciones clínica y radiológicamente diversas. Entre los diagnósticos diferenciales se encuentran displasias ostoesclerosantes hereditarias como; osteopetrosis neuropático infantil, osteopetrosis infantil con acidosis tubular renal, osteopetrosis infantil con inmunodeficiencia, osteopetrosis infantil con síndrome de deficiencia de adhesión leucocitaria (LAD-III), picnodisostosis (osteopetrosis acro-osteolytica), osteopoikilosis ( síndrome de Buschke-Ollendorff ), striata osteopathia con esclerosis craneal , displasias esqueléticas esclerosantes mixtas, displasia diafisaria progresiva ( enfermedad de Camurati-Engelmann ), displasias esqueléticas esclerosantes relacionadas con SOST . [5] Además, el diagnóstico diferencial incluye afecciones adquiridas que inducen osteosclerosis como metástasis osteosclerótica, en particular carcinomas de próstata y mama, enfermedad ósea de Paget , mielofibrosis (trastorno primario o secundario a intoxicación o malignidad), enfermedad de Erdheim-Chester, osteoscleros tipos de osteomielitis , drepanocitosis , hipervitaminosis D e hipoparatiroidismo . [15]
Tratamiento
Fue la primera enfermedad genética tratada con trasplante de células madre hematopoyéticas (los osteoclastos se derivan de precursores hematopoyéticos). No existe cura, aunque la terapia curativa con trasplante de médula ósea se está investigando en ensayos clínicos. Se cree que la médula ósea sana proporcionará al paciente células a partir de las cuales se desarrollarán los osteoclastos. [4] Si se producen complicaciones en los niños, los pacientes pueden ser tratados con vitamina D . También se ha demostrado que el interferón gamma es eficaz y se puede asociar a la vitamina D. La eritropoyetina se ha utilizado para tratar cualquier anemia asociada . Los corticosteroides pueden aliviar tanto la anemia como estimular la resorción ósea. Las fracturas y la osteomielitis se pueden tratar como de costumbre. [4] El tratamiento de la osteopetrosis depende de los síntomas específicos presentes y la gravedad de cada persona. Por lo tanto, las opciones de tratamiento deben evaluarse de forma individual. El apoyo nutricional es importante para mejorar el crecimiento y también mejora la capacidad de respuesta a otras opciones de tratamiento. Una dieta deficiente en calcio ha sido beneficiosa para algunas personas afectadas. [4]
El tratamiento es necesario para la forma infantil: [4]
- La vitamina D ( calcitriol ) parece estimular los osteoclastos inactivos, lo que estimula la resorción ósea.
- El interferón gamma puede tener beneficios a largo plazo. Mejora la función de los glóbulos blancos (lo que conduce a menos infecciones), disminuye el volumen óseo y aumenta el volumen de la médula ósea.
- La eritropoyetina se puede usar para la anemia y los corticosteroides se pueden usar para la anemia y para estimular la resorción ósea.
El trasplante de médula ósea (BMT) mejora algunos casos de osteopetrosis infantil grave asociada con insuficiencia de la médula ósea y ofrece la mejor posibilidad de supervivencia a más largo plazo para las personas con este tipo. [4]
En la osteopetrosis pediátrica (infantil), a veces se necesita cirugía debido a las fracturas. Por lo general, la osteopetrosis en adultos no requiere tratamiento, pero las complicaciones de la afección pueden requerir intervención. La cirugía puede ser necesaria por razones estéticas o funcionales (como múltiples fracturas, deformidad y pérdida de función) o por enfermedad articular degenerativa grave. [4]
Pronóstico
El pronóstico a largo plazo para las personas con osteopetrosis depende del subtipo y la gravedad de la afección en cada persona. Las formas infantiles graves de osteopetrosis se asocian con una esperanza de vida más corta, y la mayoría de los niños no tratados no sobreviven más allá de la primera década. El trasplante de médula ósea parece haber curado a algunos bebés con enfermedad de inicio temprano. Sin embargo, se desconoce el pronóstico a largo plazo después del trasplante. Para aquellos que comienzan en la infancia o la adolescencia, el efecto de la afección depende de los síntomas específicos (incluido qué tan frágiles son los huesos y cuánto dolor hay). La esperanza de vida en las formas adultas es normal. [dieciséis]
Predominio
Aproximadamente de ocho a 40 niños nacen en los Estados Unidos cada año con el tipo infantil maligno de osteopetrosis. Uno de cada 100.000 a 500.000 personas nace con esta forma de osteopetrosis. Se han encontrado tasas más altas en Dinamarca y Costa Rica . Los hombres y las mujeres se ven afectados en igual número. [17]
El tipo de osteopetrosis adulta afecta a unas 1250 personas en los Estados Unidos. Uno de cada 200.000 individuos se ve afectado por el tipo de osteopetrosis del adulto. Se han encontrado tasas más altas en Brasil . Los hombres y las mujeres se ven afectados en igual número. [17]
La osteopetrosis afecta a 1 recién nacido de cada 20 000 a 250 000 [18] en todo el mundo, pero las probabilidades son mucho más altas en la región rusa de Chuvashia (1 de cada 3500 a 4 000 recién nacidos) debido a los rasgos genéticos de la gente de Chuvashia . [19] [20]
Investigación reciente
- Terapia de reemplazo génico: rescate de osteopetrosis con administración de RANKL a ratones RANKL (- / -): una nueva terapia para ARO humano dependiente de RANKL.
- Hallazgos: demostraron que la administración sistemática de RANKL durante 1 mes a ratones Rankl (- / -), que se parecen mucho a la enfermedad humana, mejoró significativamente el fenotipo óseo y tiene efectos beneficiosos sobre la médula ósea, el bazo y el timo; los efectos adversos importantes surgen sólo cuando los ratones son claramente sobretratados. En general, proporciona evidencia de que la administración farmacológica de RANKL representa la opción de tratamiento adecuada para los pacientes con ARO deficiente en RANKL, que se validará en un ensayo clínico piloto. [21]
Los medicamentos que se enumeran a continuación han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) como productos huérfanos para el tratamiento de esta afección. Conozca más productos huérfanos.
- Interferón gamma-1b: fabricado por InterMune, Inc. Indicación aprobada por la FDA: Retraso del tiempo hasta la progresión de la enfermedad en pacientes con osteopetrosis maligna grave.
Casos notables
- Laurel Burch [22]
- Lil Bub
Referencias
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Bibliografía
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