Receptor de adenosina
| Parte de una serie sobre |
| Señalización purinérgica |
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| Conceptos |
| Transportadores de membrana |
Los receptores de adenosina (o receptores P1 [1] ) son una clase de receptores purinérgicos acoplados a proteína G con adenosina como ligando endógeno . [2] Hay cuatro tipos conocidos de receptores de adenosina en humanos: A 1 , A 2A , A 2B y A 3 ; cada uno está codificado por un gen diferente .
Los receptores de adenosina son comúnmente conocidos por sus antagonistas cafeína y teofilina , cuya acción sobre los receptores produce los efectos estimulantes del café , té y chocolate .
Farmacología
Cada tipo de receptor de adenosina tiene funciones diferentes, aunque con cierta superposición. [3] Por ejemplo, tanto los receptores A 1 como los A 2A desempeñan funciones en el corazón, regulando el consumo de oxígeno del miocardio y el flujo sanguíneo coronario , mientras que el receptor A 2A también tiene efectos antiinflamatorios más amplios en todo el cuerpo. [4] Estos dos receptores también tienen funciones importantes en el cerebro, [5] regulando la liberación de otros neurotransmisores como la dopamina y el glutamato , [6] [7] [8] mientras que A 2B y ALos 3 receptores se localizan principalmente en la periferia y participan en procesos como la inflamación y las respuestas inmunes.
La mayoría de los compuestos más antiguos que actúan sobre los receptores de adenosina no son selectivos, y el agonista endógeno adenosina se usa en hospitales como tratamiento para la taquicardia grave (latido cardíaco rápido), [9] y actúa directamente para enlentecer el corazón mediante la acción sobre los cuatro receptores de adenosina en el tejido cardíaco. , [10] además de producir un efecto sedante a través de la acción sobre los receptores A 1 y A 2A en el cerebro. Los derivados de xantina como la cafeína y la teofilina actúan como antagonistas no selectivos en A 1 y A 2Areceptores tanto en el corazón como en el cerebro y, por lo tanto, tienen el efecto opuesto al de la adenosina, produciendo un efecto estimulante y una frecuencia cardíaca rápida. [11] Estos compuestos también actúan como inhibidores de la fosfodiesterasa , lo que produce efectos antiinflamatorios adicionales y los hace médicamente útiles para el tratamiento de afecciones como el asma , pero menos adecuados para su uso en la investigación científica. [12]
Los nuevos agonistas y antagonistas de los receptores de adenosina son mucho más potentes y selectivos para los subtipos, y han permitido una investigación exhaustiva sobre los efectos del bloqueo o la estimulación de los subtipos de receptores de adenosina individuales, lo que ahora está dando como resultado una nueva generación de fármacos más selectivos con muchos usos médicos potenciales. . Algunos de estos compuestos todavía se derivan de la adenosina o de la familia de las xantinas, pero los investigadores en esta área también han descubierto muchos ligandos selectivos del receptor de adenosina que son completamente distintos estructuralmente, lo que brinda una amplia gama de posibles direcciones para futuras investigaciones. [13] [14]
Subtipos
Comparación
| Receptor | Gene | Mecanismo [15] | Efectos | Agonistas | Antagonistas |
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| A 1 | ADORA1 | G i / o → cAMP ↑ / ↓
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| A 2A | ADORA2A | G s → cAMP ↑ |
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| A 2B | ADORA2B | G s → cAMP ↑ También recientemente descubierto A 2B tiene Gq → DAG e IP3 → Libera calcio → activa calmodulina → activa la cadena ligera de miosina cinasa → fosforila la cadena ligera de miosina → cadena ligera de miosina más actina → broncoconstricción [ cita requerida ] |
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| A 3 | ADORA3 | G i / o → ↓ cAMP |
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Receptor de adenosina A 1
Se ha descubierto que el receptor de adenosina A 1 es omnipresente en todo el cuerpo.
Mecanismo
Este receptor tiene una función inhibidora en la mayoría de los tejidos en los que se expresa. En el cerebro, ralentiza la actividad metabólica mediante una combinación de acciones. Presinápticamente, reduce la liberación de vesículas sinápticas, mientras que post-sinápticamente estabiliza el magnesio en el receptor NMDA .
Antagonismo y agonismo
A Specific 1 antagonistas incluyen 8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina (DPCPX), y Cyclopentyltheophylline (CPT) o 8-ciclopentil-1,3- dipropilxantina (CPX), mientras que los agonistas específicos incluyen 2-cloro-N (6) - ciclopentiladenosina ( CCPA ).
Tecadenoson es un eficaz A 1 agonista de adenosina, como es selodenoson .
En el corazón
Los receptores A 1 , junto con los A 2A de la adenosina endógena, juegan un papel en la regulación del consumo de oxígeno del miocardio y del flujo sanguíneo coronario. La estimulación del receptor A 1 tiene un efecto depresor del miocardio al disminuir la conducción de impulsos eléctricos y suprimir la función de las células marcapasos , lo que resulta en una disminución de la frecuencia cardíaca . Esto hace que la adenosina sea un medicamento útil para tratar y diagnosticar taquiarritmias o frecuencias cardíacas excesivamente rápidas. Este efecto sobre el receptor A 1 también explica por qué hay un breve momento de parada cardíaca cuando se administra adenosina como una inyección intravenosa rápida durantereanimación cardíaca . La infusión rápida provoca un efecto de aturdimiento miocárdico momentáneo.
En estados fisiológicos normales, esto sirve como mecanismo protector. Sin embargo, en la función cardíaca alterada, como la hipoperfusión causada por hipotensión , ataque cardíaco o parada cardíaca causada por bradicardias no perfundidas , la adenosina tiene un efecto negativo sobre el funcionamiento fisiológico al prevenir los aumentos compensatorios necesarios en la frecuencia cardíaca y la presión arterial que intentan mantener la perfusión cerebral.
En medicina neonatal
Los antagonistas de la adenosina se utilizan ampliamente en la medicina neonatal ;
Una reducción en la expresión de A 1 parece prevenir la ventriculomegalia inducida por hipoxia y la pérdida de sustancia blanca, lo que plantea la posibilidad de que el bloqueo farmacológico de A 1 pueda tener utilidad clínica.
La teofilina y la cafeína son antagonistas de la adenosina no selectivos que se utilizan para estimular la respiración en los bebés prematuros.
Homeostasis ósea
Los receptores de adenosina juegan un papel clave en la homeostasis del hueso. Se ha demostrado que el receptor A 1 estimula la diferenciación y función de los osteoclastos . [16] Los estudios han encontrado que el bloqueo del receptor A 1 suprime la función de los osteoclastos, lo que conduce a un aumento de la densidad ósea. [17]
Un receptor de adenosina 2A
Al igual que con el A 1 , se cree que los receptores A 2A desempeñan un papel en la regulación del consumo de oxígeno del miocardio y el flujo sanguíneo coronario.
Mecanismo
La actividad del receptor de adenosina A 2A , un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G, está mediada por proteínas G que activan la adenilil ciclasa . Es abundante en los ganglios basales, la vasculatura y las plaquetas y es un objetivo importante de la cafeína. [18]
Función
El receptor A 2A es responsable de regular el flujo sanguíneo del miocardio mediante la vasodilatación de las arterias coronarias , lo que aumenta el flujo sanguíneo al miocardio , pero puede provocar hipotensión. Al igual que en los receptores A1, esto normalmente sirve como mecanismo protector, pero puede ser destructivo en la función cardíaca alterada.
Agonistas y antagonistas
Los antagonistas específicos incluyen istradefylline (KW-6002) y SCH-58261 , mientras que los agonistas específicos incluyen CGS-21680 y ATL-146e. [19]
Homeostasis ósea
El papel del receptor A2A se opone al del A1 en el sentido de que inhibe la diferenciación de los osteoclastos y activa los osteoblastos . [20] Los estudios han demostrado que es eficaz para disminuir la osteólisis inflamatoria en el hueso inflamado. [21] Esta función podría potenciar un nuevo tratamiento terapéutico que ayude a la regeneración ósea y al aumento del volumen óseo.
Un receptor de adenosina 2B
Esta proteína de membrana integral estimula la actividad de la adenilato ciclasa en presencia de adenosina. Esta proteína también interactúa con la netrina-1 , que participa en el alargamiento del axón.
Homeostasis ósea
De manera similar al receptor A2A, el receptor A2B promueve la diferenciación de osteoblastos. [22] La célula osteoblástica se deriva de la Célula Madre Mesenquimatosa (MSC) que también puede diferenciarse en un condrocito. [23] La señalización celular involucrada en la estimulación del receptor A2B dirige la ruta de diferenciación a los osteoblastos, en lugar de a los condrocitos a través de la expresión del gen Runx2. [24] Posible aplicación terapéutica para ayudar a las enfermedades degenerativas óseas, los cambios relacionados con la edad y la reparación de lesiones.
A 3 receptor de adenosina
Se ha demostrado en estudios que inhibe algunas vías de señalización específicas de la adenosina. Permite la inhibición del crecimiento en células de melanoma humano. Los antagonistas específicos incluyen MRS1191 , MRS1523 y MRE3008F20 , mientras que los agonistas específicos incluyen Cl-IB-MECA y MRS3558. [19]
Homeostasis ósea
El papel del receptor A3 está menos definido en este campo. Los estudios han demostrado que desempeña un papel en la regulación a la baja de los osteoclastos. [25] Su función con respecto a los osteoblastos sigue siendo ambigua.
Referencias
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enlaces externos
- "Receptores de adenosina" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
- Receptores de adenosina + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Receptores acoplados a proteína G
- Receptores de adenosina
