Panobinostat (nombre comercial Farydak / f ɛər ə d æ k / FAIR -ə-dak ) es un fármaco por Novartis para el tratamiento de diversos cánceres. Es un ácido hidroxámico [2] y actúa como inhibidor de histona desacetilasa no selectivo ( inhibidor de pan-HDAC). [3]
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Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Farydak |
Otros nombres | LBH-589 |
AHFS / Drugs.com | Farydak |
Datos de licencia | |
Vías de administración | Vía oral ( cápsulas ) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 21% [1] |
Enlace proteico | 90% [1] |
Metabolismo | CYP3A (40%), CYP2D6 , CYP2C19 [1] |
Vida media de eliminación | 37 horas [1] |
Excreción | Fecal (44 a 77%), renal (29 a 51%) [1] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.230.582 ![]() |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 21 H 23 N 3 O 2 |
Masa molar | 349,434 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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El 23 de febrero de 2015 recibió la aprobación acelerada de la FDA para su uso en pacientes con mieloma múltiple , [4] [5] y el 28 de agosto de 2015 fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos para el mismo uso. [6]
Usos médicos
Panobinostat se usa en combinación con el medicamento contra el cáncer bortezomib y el corticoide dexametasona para el tratamiento del mieloma múltiple en adultos que habían recibido al menos dos tratamientos previos, incluido bortezomib y un agente inmunomodulador . [4] [7] : 660
Contraindicaciones
El fármaco está contraindicado en madres lactantes. A juzgar por los experimentos en animales, existe un riesgo para el feto si se usa durante el embarazo; aún así, el beneficio del panobinostat puede superar este riesgo. [8]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios comunes (en más del 10% de los pacientes) incluyen recuentos bajos de células sanguíneas ( pancitopenia , trombocitopenia , anemia , leucopenia , neutropenia , linfopenia ), infecciones de las vías respiratorias, así como reacciones inespecíficas como fatiga , diarrea , náuseas , dolor de cabeza y problemas para dormir. [8]
Farmacología
Mecanismo de acción
Panobinostat inhibe múltiples enzimas histonas desacetilasas , un mecanismo que conduce a la apoptosis de células malignas a través de múltiples vías. [2]
Farmacocinética
Panobinostat se absorbe rápida y casi completamente en el intestino, pero tiene un efecto de primer paso significativo , lo que resulta en una biodisponibilidad total del 21%. Los niveles más altos en plasma sanguíneo en pacientes con cáncer avanzado se alcanzan después de dos horas. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 90%. La sustancia se metaboliza principalmente por oxidación por la enzima hepática CYP3A4 y, en pequeña medida, por CYP2D6 y CYP2C19 . También es reducido, hidrolizado y glucuronidizado por enzimas no especificadas. Todos los metabolitos parecen estar inactivos. [8]
Se estima que la vida media biológica es de 37 horas. El 29-51% se excreta por la orina y el 44-77% por las heces . [8]
Estudios
Ensayos clínicos
A agosto de 2012[actualizar], se está probando contra linfoma de Hodgkin , linfoma cutáneo de células T (CTCL) [9] y otros tipos de enfermedades malignas en ensayos clínicos de fase III , contra síndromes mielodisplásicos , cáncer de mama y cáncer de próstata en ensayos de fase II, y contra leucemia mielomonocítica crónica (CMML) en un ensayo de fase I. [10] [11]
A partir de 2014[actualizar]panobinostat se está utilizando en un ensayo clínico de fase I / II que tiene como objetivo curar el SIDA en pacientes que reciben terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). En esta técnica, el panobinostat se usa para eliminar el ADN del VIH del ADN del paciente, con la expectativa de que el sistema inmunológico del paciente en combinación con HAART lo destruya. [12] [13] [14]
A partir de 2016[actualizar]panobinostat se está estudiando en un ensayo de fase II para el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) recidivante y refractario . [15]
Estudios preclínicos
Se ha descubierto que el panobinostat actúa de forma sinérgica con el sirolimus para destruir las células del cáncer de páncreas en el laboratorio en un estudio de Mayo Clinic . En el estudio, los investigadores encontraron que esta combinación destruyó hasta el 65 por ciento de las células tumorales pancreáticas cultivadas. El hallazgo es significativo porque las tres líneas celulares estudiadas eran todas resistentes a los efectos de la quimioterapia, al igual que muchos tumores pancreáticos. [dieciséis]
También se ha descubierto que el panobinostat aumenta significativamente in vitro la supervivencia de los niveles de proteína de la neurona motora (SMN) en las células de pacientes que padecen atrofia muscular espinal . [17]
Panobinostat fue capaz de apuntar selectivamente a las células de cáncer de mama triple negativo (TNBC) al inducir la hiperacetilación y la detención del ciclo celular en el punto de control de daño del ADN G2-M ; revertir parcialmente los cambios morfológicos característicos de las células del cáncer de mama. [18]
Panobinostat, junto con otros inhibidores de HDAC, también se está estudiando por su potencial para inducir la expresión del virus VIH-1 en células latentemente infectadas y alterar la latencia. El sistema inmunológico no reconoce que estas células en reposo alberguen el virus y no responden a los medicamentos antirretrovirales. [19]
Un estudio de 2015 sugirió que Panobinostat era eficaz para prevenir el crecimiento de células de glioma pontino intrínseco difuso in vitro e in vivo, identificándolo como un posible candidato a fármaco. [20]
Referencias
- ^ a b c d e Prospecto de Panobinostat
- ↑ a b Revill P, Mealy N, Serradell N, Bolos J, Rosa E (2007). "Panobinostat". Drogas del futuro . 32 (4): 315. doi : 10.1358 / dof.2007.032.04.1094476 .
- ^ Tabla 3: Seleccione inhibidores epigenéticos en varias etapas de desarrollo de Mack GS (diciembre de 2010). "A la selectividad y más allá". Biotecnología de la naturaleza . 28 (12): 1259–66. doi : 10.1038 / nbt.1724 . PMID 21139608 . S2CID 11480326 .
- ^ a b Anuncio de FDA.gov sobre la aprobación acelerada de panobinostat (Farydak)
- ^ "Régimen de quimioterapia con panobinostat para el mieloma múltiple" . HemOnc.org LLC.
- ^ "Detalles del producto Farydak" . Agencia Europea de Medicamentos .
- ^ Rajkumar, S. Vincent (2018). "Mieloma múltiple". En Hensley, Martee L .; Milowsky, Matthew I .; Rajkumar, S. Vincent; Schuetze, Scott M. (eds.). ASCO-SEP: Programa de Autoevaluación de Oncología Médica (7ª ed.). Alexandria, VA: Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica. ISBN 978-0-9983747-4-1. OCLC 1080368315 .
- ^ a b c d Haberfeld, H, ed. (2016). Austria-Codex (en alemán). Viena: Österreichischer Apothekerverlag.
- ^ Número de ensayo clínico NCT00425555 para el "Estudio de LBH589 oral en pacientes adultos con linfoma cutáneo de células T refractario" en ClinicalTrials.gov
- ^ "Estudios encontrados para LBH-589" . ClinicalTrials.gov .
- ^ Príncipe HM, Príncipe M (2009). "Panobinostat (LBH589): un nuevo inhibidor de la pan-desacetilasa con actividad en el linfoma de células T" . Informes de reuniones de hematología . Parkville, Australia: Centro Oncológico Peter MacCallum y Universidad de Melbourne. 3 (1): 33–38.
- ^ Simons J (27 de abril de 2013). "Científicos al borde de la cura del VIH" . El Telégrafo.
- ^ Ensayo clínico número NCT01680094 para "Seguridad y efecto del inhibidor de HDAC Panobinostat sobre la expresión del VIH-1 en pacientes con HAART supresor (CLEAR)" en ClinicalTrials.gov
- ^ Rasmussen TA, Tolstrup M, Brinkmann CR, Olesen R, Erikstrup C, Solomon A, et al. (Octubre de 2014). "Panobinostat, un inhibidor de la histona desacetilasa, para la reactivación del virus latente en pacientes infectados por el VIH en terapia antirretroviral supresora: una fase 1/2, un solo grupo, ensayo clínico". La lanceta. VIH . 1 (1): e13-21. doi : 10.1016 / S2352-3018 (14) 70014-1 . PMID 26423811 .
- ^ Hoffman J (mayo de 2016). "Panobinostat puede ser activo en pacientes seleccionados con LDCBG refractario" . CancerTherapyAdvisor.com .
- ^ "Investigadores de Mayo Clinic formulan una combinación de tratamiento letal para las células de cáncer de páncreas" . La Clínica Mayo. Archivado desde el original el 20 de febrero de 2012.
- ^ Garbes L, Riessland M, Hölker I, Heller R, Hauke J, Tränkle C, et al. (Octubre de 2009). "LBH589 induce niveles de proteína SMN de hasta 10 veces mediante varios mecanismos independientes y es eficaz incluso en células de pacientes con AME que no responden al valproato" . Genética molecular humana . 18 (19): 3645–58. doi : 10.1093 / hmg / ddp313 . PMID 19584083 .
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