Piruvato deshidrogenasa lipoamida quinasa isoenzima 1, mitocondrial es una enzima que en humanos está codificada por el gen PDK1 . [5] [6] Codifica una isoenzima de piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK).
La piruvato deshidrogenasa (PDH) es parte de un complejo multienzimático mitocondrial que cataliza la descarboxilación oxidativa del piruvato y es una de las principales enzimas responsables de la regulación de la homeostasis de los combustibles de carbohidratos en los mamíferos. La actividad enzimática está regulada por un ciclo de fosforilación / desfosforilación. La fosforilación de PDH por una piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK) específica da como resultado la inactivación. [6]
La proteína madura codificada por el gen PDK4 contiene 407 aminoácidos en su secuencia. Para formar la proteína activa, dos de las cadenas polipeptídicas se unen para formar una conformación abierta. [6] El dominio catalítico de PDK1 podría existir por separado en las células y sería importante para la regulación del sustrato de PDK1. Los estudios de estructura cristalina sugieren que el bolsillo de PIF también se encuentra en el dominio catalítico. [7]
El complejo de piruvato deshidrogenasa (PDH) debe estar estrictamente regulado debido a su papel central en el metabolismo general. Dentro del complejo, hay tres residuos de serina en el componente E1 que son sitios para la fosforilación; esta fosforilación inactiva el complejo. En humanos, ha habido cuatro isoenzimas de piruvato deshidrogenasa quinasa que se ha demostrado que fosforilan estos tres sitios: PDK1, PDK2 , PDK3 y PDK4 . PDK1 es la única enzima capaz de fosforilar el tercer sitio de la serina. Cuando la tiamina pirofosfatasa(TPP) la coenzima está unida, las tasas de fosforilación de las cuatro isoenzimas se ven drásticamente afectadas; específicamente, la incorporación de grupos fosfato por PDK1 en los sitios 2 y 3 se reduce significativamente. [8]
Como reguladores primarios de un paso crucial en la vía metabólica central, la familia de la piruvato deshidrogenasa está estrictamente regulada por una miríada de factores. Se ha demostrado que la actividad de PDK disminuye en individuos que consumen una dieta rica en ácidos grasos n-3 ; sin embargo, la actividad de la PDH no se vio afectada. [9] Además, la PDK1 es inhibida por AZD7545 y ácido dicloroacético (DCA); Se descubrió que el mecanismo era el extremo trifluorometilpropanamida de AZD7545 que se proyectaba en el bolsillo de unión a lipoílo de PDK1. Se encontró ácido dicloroacético cerca del haz de hélice en el N-terminaldominio de PDK1. El DCA unido promueve cambios conformacionales locales que se comunican tanto a las bolsas de unión a nucleótidos como a las de unión a lipoílo de PDK1, lo que lleva a la inactivación de la actividad quinasa. [10]
PDK1 es relevante en una variedad de condiciones clínicas en todo el cuerpo. Como PDK1 regula el complejo PDH, se ha demostrado que es un regulador importante en ciertas células, incluidas las células beta dentro de los islotes del páncreas. Para optimizar la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS), una función principal del páncreas, se debe mantener una baja actividad de PDK1 para mantener la PDH en un estado activo y desfosforilado. [11] Mantener niveles bajos de PDK1 también ha demostrado ser beneficioso en ciertas regiones del cerebro, ya que confiere una alta tolerancia a la beta amiloide , un metabolito que está directamente relacionado con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer . [12]