La piruvato deshidrogenasa lipoamida quinasa isoenzima 4, mitocondrial, es una enzima que en humanos está codificada por el gen PDK4 . [5] [6] Codifica una isoenzima de piruvato deshidrogenasa quinasa .
Este gen es miembro de la familia de proteínas quinasas PDK / BCKDK y codifica una proteína mitocondrial con un dominio histidina quinasa . Esta proteína se encuentra en la matriz de las mitocondrias e inhibe el complejo piruvato deshidrogenasa al fosforilar una de sus subunidades, reduciendo la conversión del piruvato , que se produce a partir de la oxidación de glucosa y aminoácidos , a acetil-CoA y contribuyendo a la regulación. del metabolismo de la glucosa . La expresión de este gen está regulada por glucocorticoides , ácido retinoicoe insulina . [6] La PDK4 aumenta en hibernación y ayuda a disminuir el metabolismo y conservar la glucosa al disminuir su conversión en acetil-CoA, que ingresa al ciclo del ácido cítrico y se convierte en ATP . [7]
La proteína madura codificada por el gen PDK4 contiene 294 aminoácidos en su secuencia. Para formar la proteína activa, dos de las cadenas polipeptídicas se unen para formar una conformación abierta. [6] Específicamente, las dos subunidades se unen para formar un bolsillo de unión a nucleótidos; esta bolsa es atacada con mayor frecuencia por inhibidores. [8]
El complejo de piruvato deshidrogenasa (PDH) debe estar estrictamente regulado debido a su papel central en el metabolismo general. Dentro del complejo, hay tres residuos de serina en el componente E1 que son sitios para la fosforilación; esta fosforilación inactiva el complejo. En humanos, ha habido cuatro isoenzimas de piruvato deshidrogenasa quinasa que se ha demostrado que fosforilan estos tres sitios: PDK1 , PDK2 , PDK3 y PDK4. PDK4 no incorpora la mayoría de los grupos fosfato por evento catalítico, porque solo puede fosforilar el sitio 1 y el sitio 2; su tasa de fosforilación es menor que PDK1, igual a PDK3 y mayor que PDK2. Cuando la coenzima pirofosfato de tiamina (TPP)está unido, las tasas de fosforilación de las cuatro isoenzimas se ven drásticamente afectadas. El sitio 1 es el más afectado, con una tasa significativamente menor. Sin embargo, la actividad general de PDK4 no se ve afectada. [9]
Como reguladores primarios de un paso crucial en la vía metabólica central, la familia de la piruvato deshidrogenasa está estrictamente regulada por una gran cantidad de factores, incluidos los factores de transcripción Sp1 y el factor de unión a caja CCAAT (CBF). El ácido retinoico mejora la transcripción de PDK4 al permitir que los miembros de la familia del receptor de ácido retinoico recluten coactivadores transcripcionales para los elementos de respuesta al ácido retinoico (RARE) en el promotor de PDK4. La transcripción también aumenta al inhibir las histonas desacetilasas inhibidoras (HDAC) usando tricostatina A (TSA). [10] Rosiglitazona , una tiazolidindiona conocida por activar laLa vía de biogénesis del glicerol aumenta la transcripción del ARNm de PDK4 en el tejido adiposo blanco , pero no en el hígado ni en el tejido muscular. [11] El receptor farnesoide X , o FXR, suprime la glucólisis y mejora la oxidación de los ácidos grasos aumentando la expresión de PDK4 e inactivando el complejo de PDH. [12] Otros factores, como la insulina , regulan directamente a la baja la transcripción del ARNm de PDK2 y PDK4. Esto se hace a través de una vía dependiente de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) propuesta. De hecho, incluso cuando las células se exponen a la dexametasona para aumentar la expresión del ARNm, la insulina bloquea este efecto. [13] Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas también regulan la expresión; Se encontró que PPAR alfa y delta regulaban positivamente el ARNm de PDK4, pero la activación de PPAR gamma regulaba negativamente la expresión. [14]