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Los peptoides , o glicinas poli- N- sustituidas , son una clase de peptidomiméticos cuyas cadenas laterales están unidas al átomo de nitrógeno de la estructura del péptido , en lugar de a los carbonos α (como están en los aminoácidos ).

Estructura química y síntesis [ editar ]

Estructura (arriba) y síntesis (abajo) de peptoides destacando el enfoque de submonómeros.

En los peptoides, la cadena lateral está conectada al nitrógeno de la estructura del péptido, en lugar del carbono α como en los péptidos. En particular, los peptoides carecen del hidrógeno de amida que es responsable de muchos de los elementos de la estructura secundaria en péptidos y proteínas. Los peptoides fueron inventados por primera vez por Reyna J. Simon, Paul Bartlett y Daniel V. Santi para imitar productos de proteínas / péptidos para ayudar en el descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas estables a proteasas. [1] [2]

Siguiendo el protocolo de submonómeros creado originalmente por Ron Zuckermann, [3] cada residuo se instala en dos pasos: acilación y desplazamiento. En la etapa de acilación, un ácido haloacético, típicamente ácido bromoacético activado por diisopropilcarbodiimida, reacciona con la amina del residuo anterior. En el paso de desplazamiento (una reacción clásica S N 2 ), una amina desplaza el haluro para formar el residuo de glicina N- sustituido. El enfoque de submonómeros permite el uso de cualquier amina disponible comercialmente o sintéticamente accesible con gran potencial para la química combinatoria .

Características únicas [ editar ]

Al igual que los péptidos D y los péptidos β , los peptoides son completamente resistentes a la proteólisis , [4] y, por lo tanto, son ventajosos para aplicaciones terapéuticas en las que la proteólisis es un problema importante. Dado que la estructura secundaria en los peptoides no implica enlaces de hidrógeno, normalmente no se desnaturaliza con disolventes, temperatura o desnaturalizantes químicos como la urea (consulte los detalles a continuación).

En particular, dado que la porción amino del aminoácido resulta del uso de cualquier amina, se pueden usar miles de aminas disponibles comercialmente para generar una diversidad química sin precedentes en cada posición a costos mucho más bajos que los necesarios para péptidos o peptidomiméticos similares. Hasta la fecha, se han utilizado al menos 230 aminas diferentes como cadenas laterales en peptoides. [5]

Estructura [ editar ]

Se sabe que los oligómeros peptoides son conformacionalmente inestables, debido a la flexibilidad de los grupos metileno de la cadena principal y la ausencia de interacciones estabilizadoras de puentes de hidrógeno a lo largo de la cadena principal. Sin embargo, mediante la elección de cadenas laterales apropiadas es posible formar interacciones estéricas o electrónicas específicas que favorezcan la formación de estructuras secundarias estables como hélices, [6] especialmente se sabe que los peptoides con cadenas laterales ramificadas en C-α adoptan una estructura análoga a poliprolina I hélice. [7] Se han empleado diferentes estrategias para predecir y caracterizar la estructura secundaria peptoide, con el objetivo final de desarrollar estructuras proteicas peptoides completamente plegadas. [8] El cis / transLa isomerización del enlace amida todavía conduce a una heterogeneidad conformacional que no permite la formación de foldameros peptoides homogéneos . [9] No obstante, los científicos pudieron encontrar cadenas laterales de N- Arilo transinductores que promueven la hélice de poliprolina tipo II, [10] y un inductor cis fuerte como las cadenas laterales de naftiletilo [11] y terc-butilo [12] voluminosas . También se encontró que n → π * interacciones pueden modular la proporción de confórmeros de enlace amida cis / trans, [13] hasta alcanzar un control completo del confórmero cis en la columna vertebral peptoide utilizando una cadena lateral de triazolio funcionalizable. [14]

Aplicaciones [ editar ]

La primera demostración del uso de peptoides fue el cribado de una biblioteca combinatoria de diversos peptoides que produjo nuevos ligandos de alta afinidad para receptores de pares de proteínas G 7-transmembrana. [15]

Los peptoides se han desarrollado como candidatos para una variedad de diferentes aplicaciones biomédicas, [16] [17] que incluyen agentes antimicrobianos y tensioactivos pulmonares sintéticos, [18] así como ligandos para varias proteínas, incluida Src Homology 3 ( dominio SH3 ), [19] Receptor 2, [20] del factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF ) y biomarcadores de anticuerpos inmunoglobulina G para la identificación de la enfermedad de Alzheimer . [21]

Debido a las características ventajosas descritas anteriormente, los peptoides también se están desarrollando activamente para su uso en nanotecnología, [22] un área en la que pueden desempeñar un papel importante. [23]

Ver también [ editar ]

  • Peptidomimético
  • Péptido beta
  • Nanosheet peptoide

Referencias [ editar ]

  1. ^ Reyna J Simon, Robert S Kania, Ronald N Zuckermann, Verena D Huebner, David A Jewell, Steven Banville, Simon Ng, Liang Wang, Steven Rosenberg, Charles K Marlowe, David C Spellmeyer, Ryoying Tan, Alan D Frankel, Daniel V Santi, Fred E Cohen y Paul A Bartlett, "Peptoides: un enfoque modular para el descubrimiento de fármacos" Actas de la Academia Nacional de Ciencias de EE . UU. , (1992), 89 (20), 9367-9371
  2. ^ Reyna J Simon, Paul A Bartlett, Daniel V Santi, "Mezclas de peptoides", Patente de Estados Unidos 5.811.387, 22 de septiembre de 1998
  3. ^ Ronald N. Zuckermann, Janice M. Kerr, Stephen BH Kent, Walter H. Moos, Método eficiente para la preparación de peptoides [oligo (glicinas N-sustituidas)] mediante síntesis de submonómero en fase sólida Revista de la Sociedad Química Estadounidense , ( 1992), 114 (26), 10646-10647 doi : 10.1021 / ja00052a076
  4. ^ Susan M. Miller, Reyna J. Simon, Simon Ng, Ronald N. Zuckermann, Janice M. Kerr, Walter H. Moos, Comparación de las susceptibilidades proteolíticas de L-Aminoácido homólogo, D-Aminoácido y N-sustituido Fármaco de péptidos y oligómeros de glicina . Dev. Res. (1995), 35, 20-32
  5. ^ Adrian S. Culf y Rodney J. Ouellette, Síntesis en fase sólida de oligómeros de glicina N-sustituidos (α-peptoides) y moléculas derivadas (2010), 15, 5282-5335 doi : 10,3390 / moléculas15085282
  6. ^ Kirshenbaum K, Barron AE, Goldsmith RA, Armand P, Bradley EK, Truong KTV, Dill KA, Cohen FE, Zuckermann RN: Polipeptoides específicos de secuencia: una familia diversa de heteropolímeros con estructura secundaria estable., Proc Natl Acad Sci USA, 1998 , 95: 4303-4308
  7. ^ Philippe Armand, Kent Kirshenbaum, Richard A. Goldsmith, Shauna Farr-Jones, Annelise E. Barron, Kiet TV Truong, Ken A. Dill, Dale F. Mierke, Fred E. Cohen, Ronald N. Zuckermann y Erin K. Bradley, "Determinación por RMN de la conformación principal en solución de un peptoide pentámero con cadenas laterales quirales", Actas de la Academia Nacional de Ciencias (95 (8)): 4309–4314
  8. ^ Modi Wetzler y Annelise E. Barron Progreso en el diseño de novo de imitación de proteína peptoide estructurada, Biopolym. Pept. Sci. (2011) doi : 10.1002 / bip.21621
  9. ^ Barney Yoo y Kent Kirshenbaum, Arquitecturas peptoides: elaboración, actuación y aplicación, Opinión actual en biología química, 2008, 12: 714–721
  10. ^ Shah, NH; Butterfoss, GL; Nguyen, K .; Yoo, B .; Bonneau, R .; Rabenstein, DL; Kirshenbaum, K., Oligo (N-aril glicinas): un nuevo giro en los peptoides estructurados, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16622-16632 artículo doi : 10.1021 / ja804580n
  11. ^ Fotógrafo autónomo, JR; Crapster, JA; Guzei, IA; Blackwell, HE, Helices peptoides de poliprolina tipo I extraordinariamente robustas generadas mediante la incorporación de cadenas laterales de N-1-naftiletilo aromático α-quiral J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 15559-15567 artículo doi : 10.1021 / ja204755p
  12. ^ O. Roy, C. Caumes, Y. Esvan, C. Didierjean, S. Faure, C. Taillefumier, La cadena lateral de terc-butilo: un medio poderoso para bloquear los enlaces de amida peptoide en la conformación Cis, Org. Lett., 2013, 2246-2249 artículo Archivado 2013-07-11 en Wayback Machine doi : 10.1021 / ol400820y
  13. ^ Benjamin C. Gorske, Joseph R. Stringer, Brent L. Bastian, Sarah A. Fowler, Helen E. Blackwell, Nuevas estrategias para el diseño de peptoides plegados reveladas por una encuesta de interacciones no covalentes en sistemas modelo, J. Am. Chem. Soc., 2009, 16555–16567 artículo doi : 10.1021 / ja907184g
  14. ^ Cécile Caumes, Olivier Roy, Sophie Faure y Claude Taillefumier, The Click Triazolium Peptoid Side Chain: Un fuerte inductor de cis-amida que permite la diversidad química, J. Am. Chem. Soc., 2012, 9553−9556 artículo doi : 10.1021 / ja302342h
  15. ^ Ronald N Zuckermann, Eric J Martin, David C Spellmeyer, Gregory B Stauber, Kevin R Shoemaker, Janice M Kerr, Gianine M Figliozzi, Dane A Goff, Michael A Siani, Reyna J Simon, et al. "Descubrimiento de ligandos nanomolares para receptores acoplados a proteína G 7-transmembrana de una biblioteca diversa de peptoides de glicina N- (sustituida)", J Med Chem (1994) 37 (17): 2678-85.
  16. ^ Sarah A. Fowler, Helen E. Blackwell, Relaciones estructura-función en peptoides: avances recientes para descifrar los requisitos estructurales para la función biológica , Org. Biomol. Chem. (2009), 7 (8), 1508-1524 doi : 10.1039 / B817980H
  17. ↑ Ronald N. Zuckermann, Thomas Kodadek Peptoids as Potential Therapeutics , Curr. Opin. Mol. El r. (2009), 11 (3), 299-307
  18. ^ Nathan J. Brown, Jan Johansson, Annelise E. Barron, Biomimetismo de las cuentas de la proteína C surfactante de la investigación química , 41 (10), 1409-1417 doi : 10.1021 / ar800058t
  19. ^ Jack T. Nguyen, Christoph W. Turck, Fred E. Cohen, Ronald N. Zuckermann, Wendell A. Lim, Explotación de la base del reconocimiento de prolina por dominios SH3 y WW: diseño de inhibidores N-sustituidos , Science (1998), 282 (5396), 2088-2092 doi : 10.1126 / science.282.5396.2088
  20. ^ D. Gomika Udugamasooriya, Sean P. Dineen, Rolf A. Brekken y Thomas Kodadek, Un "sustituto de anticuerpo" peptoide que antagoniza la actividad del receptor 2 de VEGF y la partícula reguladora del proteosoma , Revista de la Sociedad Química Estadounidense , (2008), 130 ( 17), 5744-5752, doi : 10.1021 / ja711193x
  21. ^ M. Muralidhar Reddy, Rosemary Wilson, Johnie Wilson, Steven Connell, Anne Gocke, Linda Hynan, Dwight German, Thomas Kodadek, Identificación de biomarcadores de IgG candidatos para la enfermedad de Alzheimer mediante el cribado de la biblioteca combinatoria , Cell (2011), 144 (1), 132-142 doi : 10.1016 / j.cell.2010.11.054 PMID  21215375
  22. ^ Ki Tae Nam, Sarah A. Shelby, Philip H. Choi, Amanda B. Marciel, Ritchie Chen, Li Tan, Tammy K. Chu, Ryan A. Mesch, Byoung-Chul Lee, Michael D. Connolly, Christian Kisielowski, Ronald N. Zuckermann Cristales bidimensionales ultrafinos que flotan libremente a partir de polímeros peptoides específicos de secuencia , Nat. Mater. (2010), 9 (5), 464-460 doi : 10.1038 / nmat2742
  23. ^ K. Eric Drexler , Peptoides en la séptima cumbre: hacia la ingeniería de sistemas macromoleculares Biopolym. Pept. Sci. (2011) doi : 10.1002 / bip.21623