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La farmacogenómica es el estudio del papel del genoma en la respuesta a los fármacos . Su nombre ( farmaco- + genómica ) refleja su combinación de farmacología y genómica . La farmacogenómica analiza cómo la composición genética de un individuo afecta su respuesta a los medicamentos. [1] Se ocupa de la influencia de la variación genética adquirida y heredada en la respuesta a los fármacos en pacientes al correlacionar la expresión génica o los polimorfismos de un solo nucleótido con la farmacocinética ( absorción , distribución ,metabolismo y eliminación ) y farmacodinámica (efectos mediados por las dianas biológicas de un fármaco ). [2] [3] [4] El término farmacogenómica a menudo se usa indistintamente con farmacogenética . Aunque ambos términos se relacionan con la respuesta a un fármaco basada en influencias genéticas, la farmacogenética se centra en las interacciones genéticas con un único fármaco, mientras que la farmacogenómica abarca un enfoque de asociación más amplio del genoma, que incorpora la genómica y la epigenética mientras se ocupa de los efectos de múltiples genes en la respuesta al fármaco. [5] [6] [7]

La farmacogenómica tiene como objetivo desarrollar medios racionales para optimizar la terapia farmacológica , con respecto al genotipo de los pacientes , para garantizar la máxima eficiencia con efectos adversos mínimos . [8] Mediante la utilización de la farmacogenómica, se espera que los tratamientos con fármacos farmacéuticos puedan desviarse de lo que se denomina el enfoque de "una dosis para todos". La farmacogenómica también intenta eliminar el método de prescripción de prueba y error, lo que permite a los médicos tener en cuenta los genes de sus pacientes, la funcionalidad de estos genes y cómo esto puede afectar la eficacia de los tratamientos actuales o futuros del paciente (y, cuando corresponda, proporcionar una explicación del fracaso de tratamientos anteriores). [5][9] Estos enfoques prometen el advenimiento de la medicina de precisión e incluso la medicina personalizada , en la que los fármacos y las combinaciones de fármacos se optimizan para subconjuntos reducidos de pacientes o incluso para la estructura genética única de cada individuo. [10] [11]Ya sea que se utilice para explicar la respuesta de un paciente o la falta de ella a un tratamiento, o que actúe como una herramienta predictiva, espera lograr mejores resultados del tratamiento, mayor eficacia, minimización de la aparición de toxicidades farmacológicas y reacciones adversas farmacológicas (RAM). Para los pacientes que carecen de respuesta terapéutica a un tratamiento, se pueden prescribir terapias alternativas que se adapten mejor a sus necesidades. Con el fin de proporcionar recomendaciones farmacogenómicas para un fármaco determinado, se pueden utilizar dos tipos posibles de entrada: genotipificación o exoma o secuenciación del genoma completo . [12] La secuenciación proporciona muchos más puntos de datos, incluida la detección de mutaciones que terminan prematuramente la proteína sintetizada ( codón de parada temprana). [12]

Historia [ editar ]

La farmacogenómica fue reconocida por primera vez por Pitágoras alrededor del 510 a. C. cuando hizo una conexión entre los peligros de la ingestión de habas con la anemia hemolítica y el estrés oxidativo. Esta identificación fue posteriormente validada y atribuida a la deficiencia de G6PD en la década de 1950 y se la llamó favismo . [13] [14] Aunque la primera publicación oficial se remonta a 1961, [15] alrededor de la década de 1950 marcó los inicios no oficiales de esta ciencia. Los informes de parálisis prolongada y reacciones fatales vinculadas a variantes genéticas en pacientes que carecían de butirilcolinesterasa ('pseudocolinesterasa') después de la administración de la inyección de succinilcolina durante la anestesia se notificaron por primera vez en 1956. [2] [16]El término farmacogenética fue acuñado por primera vez en 1959 por Friedrich Vogel de Heidelberg, Alemania (aunque algunos artículos sugieren que fue 1957 o 1958). [17] A finales de la década de 1960, los estudios de gemelos respaldaron la inferencia de la participación genética en el metabolismo de los fármacos, y los gemelos idénticos compartían notables similitudes con la respuesta a los fármacos en comparación con los gemelos fraternos. [18] El término farmacogenómica comenzó a aparecer alrededor de la década de 1990. [13]

La primera aprobación por la FDA de una prueba farmacogenética fue en 2005 [19] (para los alelos en CYP2D6 y CYP2C19).

Enzimas metabolizadoras de fármacos [ editar ]

Hay varios genes conocidos que son en gran parte responsables de las variaciones en el metabolismo y la respuesta de los fármacos. El enfoque de este artículo permanecerá en los genes que son más ampliamente aceptados y utilizados clínicamente por brevedad.

  • Citocromo P450s
  • VKORC1
  • TPMT

Citocromo P450 [ editar ]

Las enzimas metabolizadoras de fármacos (DME) más frecuentes son las enzimas del citocromo P450 (CYP). Estas enzimas introducen grupos reactivos o polares en xenobióticos como los fármacos. El término citocromo P450 fue acuñado por Omura y Sato en 1962 para describir la proteína que contiene hemo, unida a la membrana, caracterizada por un pico espectral de 450 nm cuando forma un complejo con monóxido de carbono . [20] La familia CYP humana consta de 57 genes, con 18 familias y 44 subfamilias. Las proteínas CYP se organizan convenientemente en estas familias y subfamilias sobre la base de las similitudes identificadas entre las secuencias de aminoácidos. Las enzimas que comparten un 35-40% de identidad se asignan a la misma familia mediante un número arábigo, y aquellos que comparten el 55-70% forman una subfamilia particular con una letra designada. [21] Por ejemplo, CYP2D6 se refiere a la familia 2, subfamilia D y al gen número 6.

Desde una perspectiva clínica, los CYP probados con más frecuencia incluyen: CYP2D6 , CYP2C19 , CYP2C9 , CYP3A4 y CYP3A5 . Estos genes explican el metabolismo de aproximadamente el 70-90% de los medicamentos recetados actualmente disponibles. [22] [23] La siguiente tabla proporciona un resumen de algunos de los medicamentos que toman estas vías.

Metabolismo farmacológico de los principales CYP [24] [25]
EnzimaFracción del metabolismo de fármacos (%)Medicamentos de ejemplo
CYP2C910Tolbutamida, ibuprofeno, ácido mefenámico, tetrahidrocannabinol, losartán, diclofenaco
CYP2C195S-mefenitoína, amitriptilina, diazepam, omeprazol, proguanil, hexobarbital, propranolol, imipramina
CYP2D620-30Debrisoquina, metoprolol, esparteína, propranolol, encainida, codeína, dextrometorfano, clozapina, desipramina, haloperidol, amitriptilina, imipramina
CYP3A440-45Eritromicina, etinilestradiol, nifedipina, triazolam, ciclosporina, amitriptilina, imipramina
CYP3A5<1Eritromicina, etinilestradiol, nifedipina, triazolam, ciclosporina, amitriptilina, aldosterona

CYP2B6 [ editar ]

El CYP2B6 juega un papel importante en el metabolismo de fármacos, incluido el fármaco anti-VIH efavirenz , la artemisinina antipalúdica , los antidepresivos bupropión y ketamina , el fármaco anticáncer ciclofosfamida y el opioide metadona . [26] Se trata de una enzima altamente polimórfica con la variante CYP2B6 * 6 de especial importancia, ya que conduce a errores en el procesamiento del ARN y niveles reducidos de enzima. Una segunda variante importante CYP2B6 * 18 tampoco produce proteína funcional. La variante CYP2B6 * 6 ocurre con prevalencias del 15% al ​​60% en varias poblaciones en todo el mundo, mientras que CYP2B68 * 18 se encuentra predominantemente en africanos. La mayor prevalencia de efectos secundarios del sistema nervioso central en pacientes africanos en comparación con los pacientes estadounidenses y europeos tratados con efavirenz se ha atribuido a la mayor frecuencia del fenotipo de metabolizador lento CYP2B6 en poblaciones de África subsahariana. [27]

CYP2D6 [ editar ]

También conocido como debrisoquina hidroxilasa (llamado así por el fármaco que condujo a su descubrimiento), el CYP2D6 es el gen CYP más conocido y más estudiado. [28] Es un gen de gran interés también debido a su naturaleza altamente polimórfica y su participación en un gran número de metabolismos de medicamentos (tanto como vía principal como secundaria). Se han identificado más de 100 variantes genéticas de CYP2D6. [25]Se conocen tanto los polimorfismos en el gen CYP2D6 (que conducen a versiones de la enzima que tienen diferentes niveles de actividad metabólica) como las variantes del número de copias. Para ciertos fármacos metabolizados predominantemente por CYP2D6, estas variaciones pueden conducir a concentraciones de fármaco inusualmente altas o bajas en suero (denominadas fenotipos de metabolizador lento y ultrametabolizador, respectivamente), lo que conduce a un aumento de los efectos secundarios o una eficacia reducida. Los fármacos comúnmente afectados incluyen tramadol, venlafaxina, morfina, mirtazapina y metoprolol. [29] La frecuencia de CYP2D6 varía geográficamente; la prevalencia más alta de metabolizadores lentos se encuentra en el este de Asia y la prevalencia más baja en las Américas. [30]

CYP2C19 [ editar ]

El CYP2C19 , descubierto a principios de la década de 1980, es el segundo gen más estudiado y mejor comprendido en farmacogenómica. [24] Se han identificado más de 28 variantes genéticas para CYP2C19, [31] de las cuales afectan el metabolismo de varias clases de fármacos, como los antidepresivos y los inhibidores de la bomba de protones . [32]

CYP2C9 [ editar ]

CYP2C9 constituye la mayor parte de la subfamilia CYP2C y representa aproximadamente el 20% del contenido hepático. Participa en el metabolismo de aproximadamente el 10% de todos los medicamentos, que incluyen medicamentos con ventanas terapéuticas estrechas como la warfarina y la tolbutamida . [32] [33] Hay aproximadamente 57 variantes genéticas asociadas con CYP2C9. [31]

CYP3A4 y CYP3A5 [ editar ]

La familia CYP3A es la que se encuentra más abundantemente en el hígado, y CYP3A4 representa el 29% del contenido hepático. [24] Estas enzimas también cubren entre el 40 y el 50% de los medicamentos recetados actuales, y el CYP3A4 representa entre el 40 y el 45% de estos medicamentos. [14] CYP3A5 tiene más de 11 variantes genéticas identificadas en el momento de esta publicación. [31]

VKORC1 [ editar ]

La subunidad 1 del complejo de vitamina K epóxido reductasa ( VKORC1 ) es responsable de la farmacodinámica de la warfarina. [34] VKORC1 junto con CYP2C9 son útiles para identificar el riesgo de hemorragia durante la administración de warfarina. La warfarina actúa inhibiendo VKOR, que está codificado por el gen VKORC1. Los individuos con polimorfismo en esto tienen una respuesta afectada al tratamiento con warfarina. [35]

TPMT [ editar ]

La tiopurina metiltransferasa (TPMT) cataliza la S-metilación de las tiopurinas, regulando así el equilibrio entre el nucleótido de tioguanina citotóxico y los metabolitos inactivos en las células hematopoyéticas. [36] TPMT está muy involucrado en el metabolismo de 6-MP y la actividad de TMPT y se sabe que el genotipo de TPMT afecta el riesgo de toxicidad. Los niveles excesivos de 6-MP pueden causar mielosupresión y mielotoxicidad. [37] Un litigio de patentes relacionado surgió en Mayo Collaborative Services v. Prometheus Laboratories, Inc. , en el que la Corte Suprema de los Estados Unidos determinó que la patente sobre la medición de dosis del medicamento era elegible para patente.

Codeína , clopidogrel , tamoxifeno y warfarina son algunos ejemplos de medicamentos que siguen las vías metabólicas anteriores.

Receta predictiva [ editar ]

Los genotipos de pacientes generalmente se clasifican en los siguientes fenotipos predichos:

  • Metabolizador ultrarrápido: pacientes con actividad metabólica sustancialmente aumentada;
  • Metabolizador extensivo: actividad metabólica normal;
  • Metabolizador intermedio: pacientes con actividad metabólica reducida; y
  • Metabolizador deficiente: pacientes con poca o ninguna actividad metabólica funcional.

Los dos extremos de este espectro son los metabolizadores lentos y los metabolizadores ultrarrápidos. La eficacia de un medicamento no solo se basa en los estados metabólicos anteriores, sino también en el tipo de medicamento consumido. Los fármacos se pueden clasificar en dos grupos principales: fármacos activos y profármacos. Los fármacos activos se refieren a fármacos que se inactivan durante el metabolismo y los profármacos permanecen inactivos hasta que se metabolizan.

Un proceso general de cómo funciona la farmacogenómica en una práctica clínica. A partir de los resultados del genotipo en bruto, esto se traduce luego al rasgo físico, el fenotipo. Sobre la base de estas observaciones, se evalúa la dosificación óptima. [36]

Por ejemplo, tenemos dos pacientes que toman codeína para aliviar el dolor. La codeína es un profármaco, por lo que requiere la conversión de su forma inactiva a su forma activa. La forma activa de codeína es la morfina, que proporciona el efecto terapéutico de alivio del dolor. Si la persona A recibe un alelo * 1 de la madre y el padre para codificar el gen CYP2D6, entonces se considera que esa persona tiene un fenotipo de metabolizador extenso (EM), ya que se considera que el alelo * 1 tiene una función normal (esto sería representarse como CYP2D6 * 1 / * 1). Si la persona B, por otro lado, hubiera recibido un alelo * 1 de la madre y un alelo * 4 del padre, ese individuo sería un Metabolizador Intermedio (IM) (el genotipo sería CYP2D6 * 1 / * 4). Aunque ambos individuos están tomando la misma dosis de codeína,la persona B podría carecer potencialmente de los beneficios terapéuticos de la codeína debido a la disminución de la tasa de conversión de la codeína a su contraparte activa morfina.

Cada fenotipo se basa en la variación alélica dentro del genotipo individual. Sin embargo, varios eventos genéticos pueden influir en un mismo rasgo fenotípico y, por lo tanto, el establecimiento de relaciones genotipo a fenotipo puede estar lejos de ser consensuado con muchos patrones enzimáticos. Por ejemplo, la influencia de la variante alélica CYP2D6 * 1 / * 4 sobre el resultado clínico en pacientes tratados con tamoxifeno sigue siendo objeto de debate en la actualidad. En oncología, genes que codifican DPD , UGT1A1 , TPMT , CDA implicados en la farmacocinética de 5-FU / capecitabina , irinotecán , 6-mercaptopurina y gemcitabina / citarabina, respectivamente, todos han sido descritos como altamente polimórficos. Un fuerte cuerpo de evidencia sugiere que los pacientes afectados por estos polimorfismos genéticos experimentarán toxicidades graves / letales con la ingesta de fármacos, y que la detección preterapéutica ayuda a reducir el riesgo de toxicidades relacionadas con el tratamiento mediante estrategias de dosificación adaptativas. [38]

Aplicaciones [ editar ]

La siguiente lista proporciona algunas aplicaciones más comúnmente conocidas de la farmacogenómica: [39]

  • Mejorar la seguridad de los medicamentos y reducir las RAM;
  • Adaptar los tratamientos para satisfacer la predisposición genética única de los pacientes, identificando la dosificación óptima;
  • Mejorar el descubrimiento de fármacos dirigidos a enfermedades humanas; y
  • Mejorar la prueba de principio para los ensayos de eficacia.

La farmacogenómica se puede aplicar a varias áreas de la medicina, incluido el manejo del dolor , cardiología , oncología y psiquiatría . También puede existir un lugar en la patología forense , en el que la farmacogenómica se puede utilizar para determinar la causa de muerte en muertes relacionadas con drogas donde no surgen hallazgos mediante autopsia . [ cita requerida ]

En el tratamiento del cáncer , las pruebas de farmacogenómica se utilizan para identificar qué pacientes tienen más probabilidades de responder a ciertos medicamentos contra el cáncer . En la salud del comportamiento, las pruebas farmacogenómicas proporcionan herramientas para que los médicos y los cuidadores gestionen mejor la selección de medicamentos y la mejora de los efectos secundarios. La farmacogenómica también se conoce como diagnóstico complementario, lo que significa que las pruebas se combinan con los medicamentos. Los ejemplos incluyen la prueba KRAS con cetuximab y la prueba EGFR con gefitinib . Además de la eficacia, la farmacogenética de la línea germinal puede ayudar a identificar a los pacientes que pueden sufrir toxicidades graves cuando se les administran citotóxicos que muestran una desintoxicación alterada en relación con el polimorfismo genético, como el 5-FU canónico.[40] En particular, las desregulaciones genéticas que afectan a los genes que codifican DPD , UGT1A1 , TPMT , CDA y CYP2D6 ahora se consideran cuestiones críticas para los pacientes tratados con 5-FU / capecitabina, irinotecán, mercaptopurina / azatioprina, gemcitabina / capecitabina / AraC y tamoxifeno. , respectivamente. [41]

En los trastornos cardiovasculares , la principal preocupación es la respuesta a fármacos que incluyen warfarina , clopidogrel , betabloqueantes y estatinas . [12] En los pacientes con CYP2C19, que toman clopidogrel, el riesgo cardiovascular es elevado, lo que lleva a que los reguladores actualicen el prospecto de la medicación . [42] En pacientes con diabetes tipo 2 , el genotipado de haptoglobina (Hp) muestra un efecto sobre la enfermedad cardiovascular, con Hp2-2 en mayor riesgo y vitamina E suplementaria que reduce el riesgo al afectar el HDL . [43]

En psiquiatría, a partir de 2010, la investigación se ha centrado particularmente en 5-HTTLPR y DRD2 . [44]

Implementación clínica [ editar ]

Más información: Educación en medicina personalizada

Las iniciativas para estimular la adopción por parte de los médicos incluyen el programa de farmacogenómica ubicua en Europa y el consorcio de implementación de farmacogenética clínica (CPIC) en los Estados Unidos. [45] En una encuesta de 2017 a médicos europeos, en el año anterior dos tercios no habían solicitado una prueba farmacogenética. [46]

En 2010, el Centro Médico de la Universidad de Valderbilt lanzó el Recurso farmacogenómico para decisiones mejoradas en la atención y el tratamiento (PREDICT); [47] En la encuesta de 2015, dos tercios de los médicos habían pedido una prueba farmacogenética. [48]

En los Estados Unidos, la FDA ha actualizado los prospectos de los medicamentos con base en evidencia genómica. [49]

En 2019, la aseguradora de salud privada más grande, UnitedHealthcare, anunció que pagaría las pruebas genéticas para predecir la respuesta a los medicamentos psiquiátricos; a 2019, es la única aseguradora privada que ofrece dicha cobertura. [50]

En 2020, la cuarta aseguradora de salud y dental más grande de Canadá, Green Shield Canada, anunció que pagaría por las pruebas farmacogenéticas y su software de soporte de decisiones clínicas asociado para optimizar y personalizar las recetas de salud mental. [51]

Ejemplos de estudios de caso [ editar ]

Caso A: reacción adversa antipsicótica [52]

El paciente A padece esquizofrenia. Su tratamiento incluyó una combinación de ziprasidona, olanzapina, trazodona y benztropina. El paciente experimentó mareos y sedación, por lo que se redujo gradualmente la ziprasidona y la olanzapina y se pasó a la quetiapina. Se suspendió la trazodona. Luego, el paciente experimentó sudoración excesiva, taquicardia y dolor de cuello, ganó mucho peso y tuvo alucinaciones. Cinco meses más tarde, la quetiapina se redujo gradualmente y se suspendió, con la reintroducción de ziprasidona en su tratamiento debido al aumento excesivo de peso. Aunque el paciente perdió el peso excesivo ganaron, que luego desarrollaron rigidez muscular, de rueda dentada, temblores y sudores nocturnos. Cuando se agregó benztropina, experimentaron visión borrosa. Después de cinco meses más, se cambió al paciente de ziprasidona a aripiprazol. En el transcurso de 8 meses, el paciente A experimentó gradualmente más aumento de peso, sedación, desarrolló dificultad con la marcha, rigidez, marcha en rueda dentada y movimientos oculares discinéticos. Una prueba de farmacogenómica demostró más tarde que el paciente tenía un CYP2D6 * 1 / * 41, que tiene un fenotipo predicho de IM y CYP2C19 * 1 / * 2 con un fenotipo predicho de IM también.

Caso B: Manejo del dolor [53]

La paciente B es una mujer que dio a luz por cesárea. Su médico le recetó codeína para el dolor poscesáreo. Ella tomó la dosis estándar prescrita, sin embargo experimentó náuseas y mareos mientras tomaba codeína. También notó que su bebé amamantado estaba letárgico y se alimentaba mal. Cuando la paciente mencionó estos síntomas a su médico, le recomendaron que suspendiera el uso de codeína. A los pocos días, tanto la paciente como los síntomas de su bebé ya no estaban presentes. Se asume que si la paciente se sometiera a una prueba farmacogenómica, habría revelado que pudo haber tenido una duplicación del gen CYP2D6 colocándola en la categoría de metabolizadores ultrarrápidos (UM), lo que explica sus reacciones adversas al uso de codeína.

Caso C: Advertencia de la FDA sobre la sobredosis de codeína para bebés [54]

El 20 de febrero de 2013, la FDA emitió una declaración que abordaba una seria preocupación con respecto a la conexión entre los niños conocidos como CYP2D6 UM y las reacciones fatales a la codeína después de una amigdalectomía y / o adenoidectomía (cirugía para extirpar las amígdalas y / o adenoides). Lanzaron su advertencia en caja más fuerte para dilucidar los peligros de que las UM CYP2D6 consuman codeína. La codeína es convertida en morfina por CYP2D6, y aquellos que tienen fenotipos UM corren el riesgo de producir grandes cantidades de morfina debido al aumento de la función del gen. La morfina puede elevarse a cantidades potencialmente mortales o fatales, como se hizo evidente con la muerte de tres niños en agosto de 2012.

Polifarmacia [ editar ]

Un papel potencial que podría desempeñar la farmacogenómica sería reducir la aparición de polifarmacia . Se teoriza que con tratamientos farmacológicos personalizados, los pacientes no tendrán la necesidad de tomar varios medicamentos destinados a tratar la misma afección. Al hacerlo, podrían minimizar potencialmente la aparición de RAM, mejorar los resultados del tratamiento y ahorrar costos al evitar la compra de medicamentos extraños. Un ejemplo de esto se puede encontrar en la psiquiatría , donde los pacientes tienden a recibir más medicamentos que incluso los pacientes no psiquiátricos de la misma edad. Esto se ha asociado con un mayor riesgo de prescripción inadecuada. [55]

La necesidad de terapias farmacológicas adaptadas a la farmacogenómica puede ser más evidente en una encuesta realizada por el Centro de Epidemiología Slone de la Universidad de Boston entre febrero de 1998 y abril de 2007. El estudio aclaró que un promedio del 82% de los adultos en los Estados Unidos están tomando al menos una medicamentos (con o sin receta, vitaminas / minerales, suplementos herbales / naturales), y el 29% está tomando cinco o más. El estudio sugirió que las personas de 65 años o más siguen siendo los mayores consumidores de medicamentos, con un 17-19% en este grupo de edad que toma al menos diez medicamentos en una semana determinada. También se ha demostrado que la polifarmacia ha aumentado desde 2000 del 23% al 29%. [56]

Etiquetado de medicamentos [ editar ]

La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) parece estar muy comprometida con la ciencia de la farmacogenómica [57], como se demuestra a través de los 120 y más medicamentos aprobados por la FDA que incluyen biomarcadores farmacogenómicos en sus etiquetas. [58] Este aumento varía a lo largo de los años. [59] Un estudio de las etiquetas de los medicamentos aprobados por la FDA al 20 de junio de 2014 encontró que había 140 medicamentos diferentes con un biomarcador farmacogenómico en su etiqueta. [60] Debido a que un fármaco puede tener diferentes biomarcadores, esto corresponde a 158 pares fármaco-biomarcadores. [60]Solo el 29% declaró un requisito o recomendación para la prueba de biomarcadores genéticos, pero esto fue mayor para los medicamentos oncológicos (62%). [60] El 22 de mayo de 2005, la FDA emitió su primera Guía para la industria: presentación de datos farmacogenómicos , que aclara el tipo de datos farmacogenómicos que deben enviarse a la FDA y cuándo. [61] Los expertos reconocieron la importancia del reconocimiento de la FDA de que los experimentos de farmacogenómica no traerán consecuencias regulatorias negativas. [62] La FDA ha publicado su última guía Clinical Pharmacogenomics (PGx): Evaluación previa a la comercialización en estudios clínicos de fase inicial y recomendaciones para el etiquetado en enero de 2013. La guía tiene como objetivo abordar el uso de información genómica durante el desarrollo de fármacos y los procesos de revisión regulatoria.

Desafíos [ editar ]

Fases consecutivas y desafíos asociados en farmacogenómica. [63]

Aunque parece haber una aceptación general del principio básico de la farmacogenómica entre los médicos y los profesionales sanitarios, [64] existen varios desafíos que ralentizan la adopción, implementación y estandarización de la farmacogenómica. Algunas de las preocupaciones planteadas por los médicos incluyen: [7] [64] [65]

  • Limitación sobre cómo aplicar la prueba en las prácticas clínicas y el tratamiento;
  • Una sensación general de falta de disponibilidad de la prueba;
  • La comprensión e interpretación de la investigación basada en evidencia;
  • Combinar los resultados de las pruebas con otros datos del paciente para optimizar la prescripción; y
  • Cuestiones éticas, legales y sociales.

Las cuestiones relacionadas con la disponibilidad de la prueba incluyen: [63]

  • La falta de disponibilidad de datos científicos : aunque hay un número considerable de EMD implicados en las vías metabólicas de los fármacos, solo una fracción tiene datos científicos suficientes para validar su uso en un entorno clínico; y
  • Demostrar la rentabilidad de la farmacogenómica : las publicaciones sobre la farmacoeconomía de la farmacogenómica son escasas, por lo que no existen pruebas suficientes en este momento para validar la rentabilidad y las consecuencias de la prueba.

Aunque otros factores contribuyen a la lenta progresión de la farmacogenómica (como el desarrollo de pautas para el uso clínico), los factores anteriores parecen ser los más prevalentes. La evidencia cada vez más sustancial y las directrices de los organismos de la industria para el uso clínico de la farmacogenética la han convertido en un enfoque de la medicina de precisión para toda la población. El costo, el reembolso, la educación y la facilidad de uso en el punto de atención siguen siendo obstáculos importantes para la adopción a gran escala.

Controversias [ editar ]

Se ha demostrado que algunos alelos que varían en frecuencia entre poblaciones específicas se asocian con respuestas diferenciales a fármacos específicos . El betabloqueante atenolol es un medicamento antihipertensivo que se ha demostrado que reduce más significativamente la presión arterial de los pacientes caucásicos que de los pacientes afroamericanos en los Estados Unidos. [ cita requerida ] Esta observación sugiere que las poblaciones caucásicas y afroamericanas tienen diferentes alelos que gobiernan la bioquímica del ácido oleico , que reaccionan de manera diferente con el atenolol. [66] Del mismo modo,la hipersensibilidad al fármaco antirretroviral abacavir está fuertemente asociada con un polimorfismo de un solo nucleótido que varía en frecuencia entre las poblaciones. [67]

La aprobación de la FDA del fármaco BiDil (dinitrato de isosorbida / hidralazina) con una etiqueta que especificaba a los afroamericanos con insuficiencia cardíaca congestiva, produjo una tormenta de controversia sobre la medicina basada en la raza y el temor a los estereotipos genéticos, [68] a pesar de que la etiqueta de BiDil no especificó ninguna variante genética, pero se basó en la autoidentificación racial. [69] [70]

Futuro [ editar ]

Los avances computacionales han permitido una secuenciación más barata y rápida. [71] La investigación se ha centrado en la química combinatoria , [72] la minería genómica, las tecnologías ómicas y el cribado de alto rendimiento .

A medida que disminuya el costo por prueba genética, aumentará el desarrollo de terapias farmacológicas personalizadas. [73] La tecnología ahora permite el análisis genético de cientos de genes diana involucrados en el metabolismo y la respuesta de la medicación en menos de 24 horas por menos de $ 1,000. Este es un gran paso hacia la incorporación de la tecnología farmacogenética en las decisiones médicas diarias. Asimismo, empresas como deCODE genetics , MD Labs Pharmacogenetics , Navigenics y 23andMe ofrecen exploraciones genómicas. Las empresas utilizan el mismo genotipado.chips que se utilizan en los estudios de GWAS y proporcionan a los clientes un informe del riesgo individual de varios rasgos y enfermedades y pruebas para 500.000 SNP conocidos. Los costos oscilan entre $ 995 y $ 2500 e incluyen actualizaciones con nuevos datos de estudios a medida que están disponibles. Los paquetes más costosos incluso incluían una sesión telefónica con un asesor genético para discutir los resultados. [74]

Ética [ editar ]

La farmacogenética se ha convertido en un tema controvertido en el área de la bioética . La privacidad y la confidencialidad son preocupaciones importantes. [75] La evidencia de beneficio o riesgo de una prueba genética puede ser solo sugerente, lo que podría causar dilemas a los proveedores. [75] : 145 El desarrollo de fármacos puede verse afectado, y es posible que las variantes genéticas raras reciban menos investigación. [75] El acceso y la autonomía del paciente también están abiertos a discusión. [76] : 680

Recursos basados ​​en la web [ editar ]

Recursos web sobre farmacogenómica [77] [78]
Fuente de datosUso principalURL
PharmVarUn depósito central para la variación del farmacogén que se centra en la estructura del haplotipo y la variación alélicahttps://www.pharmvar.org
Herramienta de bioinformática SuperCYPContiene 1170 medicamentos con más de 3800 interacciones y aproximadamente 2000 SNP conocidos. Estos SNP se enumeran y ordenan según su efecto sobre la expresión y / o actividad.http://bioinformatics.charite.de/supercyp/
PharmGKBLa base de conocimientos de farmacogenómica (PharmGKB) es una herramienta interactiva para investigadores que investigan cómo la variación genética afecta la respuesta a los fármacos.https://www.pharmgkb.org/
base de datos dbSNPUn repositorio de SNP y otras variantes que se han informado después del descubrimiento, compilado y nombrado oficialmente. Estos son SNP en todos los ámbitoshttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/
FINDbaseRepositorio de frecuencias alélicas de marcadores farmacogenéticos en diferentes poblacioneshttp://www.findbase.org/
Biomarcadores de farmacogenómica en el etiquetado de medicamentosUna tabla que identifica qué medicamentos aprobados por la FDA tienen etiquetas de advertencia relacionadas con la farmacogenómica.https://www.fda.gov/drugs/scienceresearch/researchareas/pharmacogenetics/ucm083378.htm
SNPediaUna base de datos bioinformática basada en wiki de SNPhttp://www.snpedia.com/index.php/SNPedia
Red de Investigación en Farmacogenómica (PGRN)La PGRN alberga recursos e información para estimular la investigación colaborativa en farmacogenómica y medicina de precisión.http://www.pgrn.org/

Ver también [ editar ]

  • Genómica
    • Quimiogenómica
    • Clínicas
    • Ingeniería genética
    • Toxicogenómica
    • Farmacogenómica del cáncer
  • Metabolómica
  • Farmacovigilancia
  • Grupos de población en biomedicina
  • Toxgnostics
  • Terminología medica
    • LOINC
    • SNOMED CT
    • HPO
    • HGVS
  • HL7
    • FHIR

Referencias [ editar ]

  1. ^ Ermak, Gennady (2015). Tecnologías médicas emergentes . World Scientific. ISBN 978-981-4675-80-2.
  2. ↑ a b Johnson JA (noviembre de 2003). "Farmacogenética: potencial para la farmacoterapia individualizada a través de la genética". Trends Genet . 19 (11): 660–6. doi : 10.1016 / j.tig.2003.09.008 . PMID 14585618 . 
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