Una fosfodiesterasa ( PDE ) es una enzima que rompe un enlace fosfodiéster . Por lo general, la fosfodiesterasa se refiere a las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos , que tienen una gran importancia clínica y se describen a continuación. Sin embargo, existen muchas otras familias de fosfodiesterasas, incluidas las fosfolipasas C y D , autotaxina , esfingomielina fosfodiesterasa , DNasas , RNasas y endonucleasas de restricción (todas las cuales rompen la estructura fosfodiéster del ADN o ARN).), así como numerosas fosfodiesterasas de molécula pequeña menos bien caracterizadas.
Las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos comprenden un grupo de enzimas que degradan el enlace fosfodiéster en las moléculas de segundo mensajero cAMP y cGMP . Regulan la localización, duración y amplitud de la señalización de nucleótidos cíclicos dentro de los dominios subcelulares. Por tanto, las PDE son reguladores importantes de la transducción de señales mediada por estas moléculas de segundo mensajero.
Historia
Estas múltiples formas (isoformas o subtipos) de fosfodiesterasa se aislaron de cerebro de rata mediante electroforesis en gel de poliacrilamida a principios de la década de 1970, [1] [2] y poco después se demostró que eran inhibidas selectivamente por una variedad de fármacos en el cerebro y otros tejidos. [3] [4]
En la década de 1970 se predijo la posibilidad de que los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa se utilizaran como agentes terapéuticos. [5] Esta predicción ahora se ha cumplido en una variedad de campos (por ejemplo, sildenafil como inhibidor de PDE5 y Rolipram como inhibidor de PDE4 ).
Nomenclatura y clasificación
La nomenclatura PDE significa la familia PDE con un número arábigo, luego una letra mayúscula indica el gen de esa familia , y un segundo y último número arábigo indica la variante de empalme derivada de un solo gen (p. Ej., PDE1C3: familia 1, gen C , variante de empalme 3). [6]
La superfamilia de enzimas PDE se clasifica en 11 familias, a saber, PDE1 -PDE11, [7] en mamíferos . La clasificación se basa en:
- secuencias de aminoácidos
- especificidades del sustrato
- propiedades reguladoras
- propiedades farmacológicas
- distribución de tejidos
Diferentes PDE de la misma familia están relacionadas funcionalmente a pesar de que sus secuencias de aminoácidos pueden mostrar una divergencia considerable. [8] Las PDE tienen diferentes especificidades de sustrato. Algunas son hidrolasas selectivas de cAMP (PDE4, 7 y 8); otros son selectivos de GMPc (PDE5, 6 y 9). Otros pueden hidrolizar tanto cAMP como cGMP (PDE1, 2, 3, 10 y 11). La PDE3 a veces se denomina fosfodiesterasa inhibida por cGMP. Aunque la PDE2 puede hidrolizar ambos nucleótidos cíclicos, la unión de cGMP al dominio GAF-B regulador aumentará la afinidad y la hidrólisis de cAMP en detrimento de cGMP. Este mecanismo, al igual que otros, permite la regulación cruzada de las vías cAMP y cGMP. La PDE12 escinde el enlace 2 ', 5'-fosfodiéster que une las adenosinas de los oligoadenilatos 5'-trifosforilados. [9] [10] PDE12 no es un miembro de la superfamilia de fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos que contiene PDE1 a PDE11.
Significación clínica
Se ha demostrado que las enzimas fosfodiesterasas son diferentes en diferentes tipos de células, incluidos los linfocitos normales y leucémicos [11] y, a menudo, son objetivos de inhibición farmacológica debido a su distribución tisular única, propiedades estructurales y propiedades funcionales. [12]
Los inhibidores de PDE pueden prolongar o potenciar los efectos de los procesos fisiológicos mediados por cAMP o cGMP mediante la inhibición de su degradación por PDE. [13]
Sildenafil (Viagra) es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 específica de cGMP , que mejora los efectos vasodilatadores de cGMP en el cuerpo cavernoso y se utiliza para tratar la disfunción eréctil . El sildenafil también se está investigando actualmente por sus efectos mio- y cardioprotectores, con especial interés en el valor terapéutico del compuesto en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne [14] y la hiperplasia prostática benigna . [15]
La paraxantina , el principal metabolito de la cafeína , es otro inhibidor de la fosfodiesterasa específico de cGMP que inhibe la PDE9, una cGMP que prefiere la fosfodiesterasa. [16] PDE9 se expresa tan alto como PDE5 en el cuerpo cavernoso. [17]
Efecto farmacológico de los inhibidores de la PDE
Los inhibidores de PDE se han identificado como nuevas terapias potenciales en áreas tales como hipertensión arterial pulmonar , enfermedad coronaria , demencia , depresión , asma , EPOC , infecciones por protozoos (incluida la malaria ) y esquizofrenia . [ cita requerida ]
Los PDE también son importantes en la incidencia de convulsiones. Por ejemplo, la PDE comprometió la actividad antiepiléptica de la adenosina. Además, el uso de un inhibidor de la PDE (pentoxifilina) en las convulsiones inducidas por pentilentetrazol indicó el efecto antiepiléptico al aumentar el tiempo de latencia hasta la incidencia de las convulsiones y disminuir la duración de las convulsiones in vivo. [18]
El cilostazol (Pletal) inhibe la PDE3 . Esta inhibición permite que los glóbulos rojos sean más capaces de doblarse. Esto es útil en condiciones como la claudicación intermitente , ya que las células pueden maniobrar a través de arterias y venas constreñidas más fácilmente. [ cita requerida ]
El dipiridamol inhibe la PDE-3 y la PDE-5. Esto conduce a la acumulación intraplaquetaria de cAMP y / o cGMP, inhibiendo la agregación plaquetaria. [19]
Zaprinast inhibe el crecimiento de asexuales de etapa de sangre de malaria parásitos ( P. falciparum ) in vitro con un ED 50 valor de 35? M, e inhibe PfPDE1, una P. falciparum de la fosfodiesterasa específica de GMPc, con una CI 50 valor de 3,8? M. [20]
Las xantinas como la cafeína y la teobromina son inhibidores de cAMP- fosfodiesterasa. Sin embargo, el efecto inhibidor de las xantinas sobre las fosfodiesterasas solo se observa en dosis superiores a las que las personas consumen normalmente. [ cita requerida ]
Sildenafil, Tadalafil y Vardenafil son inhibidores de la PDE-5 y se utilizan ampliamente en el tratamiento de la disfunción eréctil.
Referencias
- ^ Uzunov P, Weiss B (septiembre de 1972). "Separación de múltiples formas moleculares de adenosina-3 ', 5'-monofosfato fosfodiesterasa cíclica en cerebelo de rata mediante electroforesis en gel de poliacrilamida". Biochimica et Biophysica Acta . 284 (1): 220–6. doi : 10.1016 / 0005-2744 (72) 90060-5 . PMID 4342220 .
- ^ Strada SJ, Uzunov P, Weiss B (diciembre de 1974). "Desarrollo ontogénico de un activador de fosfodiesterasa y las múltiples formas de fosfodiesterasa de AMP cíclico del cerebro de rata". Revista de neuroquímica . 23 (6): 1097-103. doi : 10.1111 / j.1471-4159.1974.tb12204.x . PMID 4375704 . S2CID 46018589 .
- ^ Weiss B (1975). "Activación diferencial e inhibición de las múltiples formas de fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos". Avances en la investigación de nucleótidos cíclicos . 5 : 195-211. PMID 165666 .
- ^ Fertel R, Weiss B (julio de 1976). "Propiedades y capacidad de respuesta al fármaco de las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos de pulmón de rata" . Farmacología molecular . 12 (4): 678–87. PMID 183099 .
- ^ Weiss B, Hait WN (1977). "Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos como potenciales agentes terapéuticos". Revista anual de farmacología y toxicología . 17 : 441–77. doi : 10.1146 / annurev.pa.17.040177.002301 . PMID 17360 .
- ^ Conti M (septiembre de 2000). "Fosfodiesterasas y señalización de nucleótidos cíclicos en células endocrinas" . Endocrinología molecular . 14 (9): 1317–27. doi : 10.1210 / mend.14.9.0534 . PMID 10976911 .
- ^ Conti, M .; Beavo, J. (2007). "Bioquímica y fisiología de las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos: componentes esenciales en la señalización de nucleótidos cíclicos". Revisión anual de bioquímica . 76 : 481–511. doi : 10.1146 / annurev.biochem.76.060305.150444 . PMID 17376027 .
- ^ Iffland A, Kohls D, Low S, Luan J, Zhang Y, Kothe M, Cao Q, Kamath AV, Ding YH, Ellenberger T (junio de 2005). "Determinantes estructurales para la especificidad y selectividad del inhibidor en PDE2A usando el sistema de traducción in vitro de germen de trigo". Bioquímica . 44 (23): 8312-25. doi : 10.1021 / bi047313h . PMID 15938621 .
- ^ Wood ER, Bledsoe R, Chai J, Daka P, Deng H, Ding Y, Harris-Gurley S, Kryn LH, Nartey E, Nichols J, Nolte RT, Prabhu N, Rise C, Sheahan T, Shotwell JB, Smith D, Tai V, Taylor JD, Tomberlin G, Wang L, Wisely B, You S, Xia B, Dickson H (agosto de 2015). "El papel de la fosfodiesterasa 12 (PDE12) como regulador negativo de la respuesta inmune innata y el descubrimiento de inhibidores antivirales" . La revista de química biológica . 290 (32): 19681–96. doi : 10.1074 / jbc.M115.653113 . PMC 4528132 . PMID 26055709 .
- ^ [1] phosphosite.org [ se necesita una cita completa ]
- ^ Weiss, B. y Winchurch, RA: análisis de fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos en linfocitos de ratones leucémicos normales y de edad avanzada. Cancer Res. 38: 1274-1280, 1978 http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/38/5/1274.full.pdf
- ^ Jeon YH, Heo YS, Kim CM, Hyun YL, Lee TG, Ro S, Cho JM (junio de 2005). "Fosfodiesterasa: descripción general de las estructuras de proteínas, posibles aplicaciones terapéuticas y avances recientes en el desarrollo de fármacos". Ciencias de la vida celular y molecular . 62 (11): 1198–220. doi : 10.1007 / s00018-005-4533-5 . PMID 15798894 . S2CID 9806864 .
- ^ Rang, HP; Ritter, JM; Flor, RJ; Henderson, G (2016). Farmacología de Rang & Dale (8ª ed.). Churchill Livingstone. pag. 349. ISBN 978-0-7020-5362-7.
- ^ Khairallah M, Khairallah RJ, Young ME, Allen BG, Gillis MA, Danialou G, Deschepper CF, Petrof BJ, Des Rosiers C (mayo de 2008). "Sildenafil y la señalización de cGMP específica de cardiomiocitos previenen cambios cardiomiopáticos asociados con la deficiencia de distrofina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (19): 7028–33. Código Bibliográfico : 2008PNAS..105.7028K . doi : 10.1073 / pnas.0710595105 . PMC 2383977 . PMID 18474859 .
- ^ Wang C (enero de 2010). "Inhibidores de la fosfodiesterasa-5 e hiperplasia prostática benigna". Opinión Actual en Urología . 20 (1): 49–54. doi : 10.1097 / MOU.0b013e328333ac68 . PMID 19887943 . S2CID 205840859 .
- ^ Orrú, Marco; Guitart, Xavier; Karcz-Kubicha, Marzena; Solinas, Marcello; Justinova, Zuzana; Barodia, Sandeep Kumar; Zanoveli, Janaina; Cortés, Antoni; Lluis, Carme; Casado, Vicent; Moeller, F. Gerard (abril de 2013). "Perfil farmacológico psicoestimulante de la paraxantina, principal metabolito de la cafeína en humanos" . Neurofarmacología . 67C : 476–484. doi : 10.1016 / j.neuropharm.2012.11.029 . ISSN 0028-3908 . PMC 3562388 . PMID 23261866 .
- ^ da Silva, FH; Pereira, MN; Franco-Penteado, CF; De Nucci, G; Antunes, E; Claudino, MA (marzo de 2013). "La inhibición de la fosfodiesterasa-9 (PDE9) con BAY 73-6691 aumenta las relajaciones del cuerpo cavernoso mediadas por la vía del óxido nítrico-GMP cíclico en ratones" . Revista Internacional de Investigación sobre la Impotencia . 25 (2): 69–73. doi : 10.1038 / ijir.2012.35 . ISSN 0955-9930 . PMID 23034509 .
- ^ Hosseini-Zare MS, Salehi F, Seyedi SY, Azami K, Ghadiri T, Mobasseri M, Gholizadeh S, Beyer C, Sharifzadeh M (noviembre de 2011). "Efectos de la pentoxifilina y H-89 sobre la actividad epileptogénica de la bucladesina en ratones tratados con pentilenetetrazol". Revista europea de farmacología . 670 (2–3): 464–70. doi : 10.1016 / j.ejphar.2011.09.026 . PMID 21946102 .
- ^ Gresele P, Momi S, Falcinelli E (octubre de 2011). "Terapia antiplaquetaria: inhibidores de la fosfodiesterasa" . Revista británica de farmacología clínica . 72 (4): 634–46. doi : 10.1111 / j.1365-2125.2011.04034.x . PMC 3195739 . PMID 21649691 .
- ^ Yuasa K, Mi-Ichi F, Kobayashi T, Yamanouchi M, Kotera J, Kita K, Omori K (noviembre de 2005). "PfPDE1, una nueva fosfodiesterasa específica de cGMP del parásito de la malaria humana Plasmodium falciparum" . La revista bioquímica . 392 (Parte 1): 221–9. doi : 10.1042 / BJ20050425 . PMC 1317681 . PMID 16038615 .
enlaces externos
- Fosfórico + diéster + hidrolasas en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .